关节置换后假体周围感染病原菌分布及耐药情况与治疗周期的关系

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2966

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (3): 380-385.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2966

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关节置换后假体周围感染病原菌分布及耐药情况与治疗周期的关系

马瑞1，王家麟1，吴梦军1, 2，葛莹1，王伟1，王坤正1

1西安交通大学第二附属医院骨关节外科，陕西省西安市 710004；2商南县医院骨科，陕西省商洛市 726300

收稿日期:2020-02-29 修回日期:2020-03-06 接受日期:2020-04-18 出版日期:2021-01-28 发布日期:2020-11-17
通讯作者: 王坤正，博士，博士生导师，主任医师，西安交通大学第二附属医院骨关节外科，陕西省西安市 710004
作者简介:马瑞，男，1986年生，宁夏回族自治区青铜峡市人，汉族，2012年上海交通大学医学院毕业，博士，助理研究员，主要从事关节外科及骨科生物材料研究。
基金资助:
国家自然科学基金青年科学基金项目(81702130)；陕西省自然科学基础研究计划一般项目青年(2019JQ-143)

Relationship of pathogenic bacteria distribution with drug resistance and treatment cycle for periprosthetic joint infection after total joint arthroplasty

Ma Rui1, Wang Jialin1, Wu Mengjun1, 2, Ge Ying1, Wang Wei1, Wang Kunzheng1

1Department of Bone and Joint Surgery, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, Shaanxi Province, China; 2Department of Orthopedics, Shangnan County Hospital, Shangluo 726300, Shaanxi Province, China

Received:2020-02-29 Revised:2020-03-06 Accepted:2020-04-18 Online:2021-01-28 Published:2020-11-17
Contact: Wang Kunzheng, MD, Doctoral supervisor, Chief physician, Department of Bone and Joint Surgery, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, Shaanxi Province, China
About author:Ma Rui, MD, Assistant Researcher, Department of Bone and Joint Surgery, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, Shaanxi Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China (Youth Program), No. 81702130; the Natural Science Foundation of Shaanxi Province (General Youth Program), No. 2019JQ-143

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
假体周围感染：是人工关节置换后手术部位的深部发生的感染。由于有假体的存在，细菌易于在假体表面定植形成生物膜，使感染的清除变得异常困难。假体周围感染的诊断困难、治疗复杂，常需要多次手术和长期抗感染治疗，是关节置换术后最具挑战性的常见并发症之一。
生物膜：细菌不可逆的附着于惰性或活性实体的表面，繁殖、分化，并分泌一些多糖基质，将菌体群落包裹其中而形成的细菌聚集体膜状物称为生物膜。生物膜多细胞结构的形成是一个动态过程，包括细菌起始黏附、生物膜发展和成熟扩散等阶段。

背景：了解假体周围感染的细菌学特点，针对特定的致病菌选择抗感染药物，对控制假体周围感染至关重要。细菌培养和药敏试验结果可以为诊断和治疗提供重要的参考依据。
目的：旨在探讨假体周围感染患者的致病菌分布及耐药情况，分析细菌培养结果对治疗周期的影响。
方法：回顾性分析西安交通大学第二附属医院2015年9月至2019年9月因假体周围感染行人工关节翻修的59例患者的术前资料，统计发生感染的时间、细菌培养及药敏试验结果、抗生素应用周期、旷置时间、感染发生后至翻修前的住院总时间、血沉转阴时间和C-反应蛋白转阴时间，分析病原菌分布、耐药情况和是否检出病原菌与细菌是否耐药对抗生素应用周期、旷置时间及住院总时间的影响。
结果与结论：①59例假体周围感染患者中髋关节31例，膝关节28例，其中迟发性感染比例最高(49%)；共35例培养出致病菌，细菌培养阳性率为59%；②培养出的病原菌中金黄色葡萄球菌所占比例最高(29%)；③18例患者的致病菌为耐药菌，耐药率达到51%；④细菌培养阴性组较阳性组的旷置时间、血沉转阴时间和C-反应蛋白转阴时间更长(P < 0.05)；⑤与有敏感抗生素组相比，耐药组的抗生素应用时间、血沉转阴时间和C-反应蛋白转阴时间更长(P < 0.05)；⑥提示此次研究中假体周围感染患者的细菌培养阳性率不高，培养出的病原菌耐药率较高，培养出阳性致病菌且有敏感抗生素的患者治疗周期更短。
https://orcid.org/0000-0002-3367-674X (马瑞)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 关节, 关节置换, 假体, 假体周围感染, 细菌培养, 耐药, 抗生素, C-反应蛋白

Abstract: BACKGROUND: Understanding the characteristics of bacteriology in periprosthetic joint infection and choosing specific anti-infective drugs are very important to control the periprosthetic joint infection. The results of bacterial culture and antimicrobial susceptibility test can provide important reference for diagnosis and treatment.
OBJECTIVE: To investigate the distribution and drug resistance of pathogenic bacteria in periprosthetic joint infection patients, and analyze the effect of bacterial culture results on the treatment period.
METHODS: A retrospective analysis was conducted on 59 patients who underwent artificial joint revision between September 2015 and September 2019. The infection time, results of bacterial culture and antimicrobial susceptibility test, antibiotics application duration, prosthesis-free interval, total length of hospital stay from infection to renovation, recovery time of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein were collected. The pathogenic bacteria distribution, drug resistance situation and the effect of the pathogenic bacteria and bacterial resistance on antibiotics application duration, prosthesis-free interval, and days in hospital were analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Among the 59 patients with periprosthetic joint infection, there were 31 cases of hip joint and 28 cases of knee joint. The highest proportion of periprosthetic joint infection phase was delayed infection (49%). The pathogenic bacteria were cultured from 35 cases, and the positive rate of bacterial culture was 59%. (2) Among the cultured pathogens, staphylococcus aureus accounted for the highest proportion (29%). (3) The pathogenic bacteria of 18 patients were antibiotic resistant, and the drug resistance rate reached 51%. (4) The bacterial cultured negative group had longer prosthesis-free interval and longer recovery times of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein than those of the positive group (P < 0.05). (5) Compared with the group with sensitive antibiotics, the duration of antibiotic application and recovery times of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein were longer in the group with resistant antibiotics (P < 0.05). (6) In this study, the positive rate of bacterial culture in periprosthetic joint infection patients was not high, but the resistance rate of pathogenic bacteria was relatively high; the treatment period with positive pathogenic bacteria and sensitive antibiotics was shorter.

Key words: joint, joint arthroplasty, prosthesis, periprosthetic infection, bacterial culture, drug resistance, antibiotics, C-reactive protein

中图分类号:

马瑞, 王家麟, 吴梦军, 葛莹, 王伟, 王坤正. 关节置换后假体周围感染病原菌分布及耐药情况与治疗周期的关系[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(3): 380-385.

Ma Rui, Wang Jialin, Wu Mengjun, Ge Ying, Wang Wei, Wang Kunzheng. Relationship of pathogenic bacteria distribution with drug resistance and treatment cycle for periprosthetic joint infection after total joint arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(3): 380-385.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析观察周期内共有68例假体周围感染患者，7例双侧置换者、1例因骨巨细胞瘤置换者、1例因髋关节化脓性关节炎置换者予以排除，共纳入59例符合入选标准的假体周围感染患者。
2.2 试验流程图见图1。

2.3 一般资料 59例假体周围感染患者中，髋关节31例，膝关节28例；男30例，女29例；平均年龄(65.2±10.9)岁。入选患者假体周围感染的诊断情况总结见表2。所有假体周围感染患者中窦道发生率为75%，其中确定与假体相通的窦道发生率为42%。满足主要诊断标准第2条(至少2个独立的组织或关节液样本培养出同一病原体)的占所有患者的42%。次要标准中，红细胞沉降率和 C-反应蛋白升高满足率(83%)最高，而滑膜白细胞计数升高和病例分析5个高倍镜视野下> 5个中性粒细胞满足率(25%)较低。

2.4 假体周围感染分期情况假体周围感染患者分期结果见表3。初次置换后感染发生的平均时间为(23.4±32.3)个月。早期感染、延迟感染和晚期感染的发生率分别为24%，49%和27%，延迟感染的发生率最高。

2.5 假体周围感染病原菌的分布情况 59例入选患者中共35例培养出病原菌，细菌培养阳性率为59%。细菌培养阳性患者的病原菌分布情况见表4。培养出的病原菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌等，其中金黄色葡萄球菌所占比例最高，达到29%，其次为表皮葡萄球菌(20%)、大肠埃希菌(14%)、铜绿假单胞菌(9%)。

2.6 检出致病菌与否对治疗周期的影响根据细菌培养结果，细菌培养阳性组共35例，而细菌培养阴性组共24例，见表5。细菌培养阳性组的旷置时间、血沉转阴时间和C-反应蛋白转阴时间明显短于细菌培养阴性组，差异有显著性意义(P < 0.05)；而细菌培养阳性组的抗生素应用时间和住院总时间虽短于细菌培养阴性组，但差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.7 细菌耐药情况 35例细菌培养阳性的患者中20例培养出耐药菌，耐药率达到57%。从细菌耐药情况看，葡萄球菌属17例患者共39株细菌中，对青霉素耐药率高达80%；19株头孢西丁筛选试验阳性，说明其耐药机制为耐甲氧西林葡萄球菌(比例为49%)；对喹诺酮类耐药率为40%；26株为诱导性克林霉素耐药试验阳性，说明对克林霉素耐药，比例为67%。
2.8 细菌耐药与否对治疗周期的影响 35例细菌培养阳性患者中，17例为敏感组，18例为耐药组，见表6。耐药组的抗生素应用时间、血沉转阴时间和C-反应蛋白转阴时间均明显长于敏感组(P < 0.05)；而敏感组和耐药组的旷置时间和住院总时间相比差异并无显著性意义(P > 0.05)。

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引言

人工关节置换经过近百年的发展，目前已广泛开展，其能有效消除关节疼痛、恢复关节功能并提高患者生活质量。假体周围感染是髋膝关节置换术后的灾难性并发症，也是导致关节置换术后翻修的主要原因之一，治疗较为棘手，常需多次手术及长疗程的抗生素治疗，并发症多、住院时间长且治疗费用高。尽管已采取多项措施预防感染的发生，假体周围感染的发病率在初次髋关节置换术后约为1%，在膝关节置换术后为2%-3%[1]。随着接受关节置换的患者人数逐年增长，发生假体周围感染的人数也将不断增加，给患者及医疗系统带来沉重的负担。
细菌培养和药敏试验结果不仅可以为医生提供基本的诊断信息，而且在选择合适抗生素时可作为重要的参考依据[3]。由于假体周围感染的病原菌分布复杂化，混合感染和耐药菌感染比例不断增加，给临床在感染的诊断、预防及治疗上带来严峻挑战[4]。缺乏新型有效的抗生素、抗生素的滥用及延长使用、细菌耐药性增加等原因常导致细菌培养阴性及培养出耐药菌的概率增加[5-6]，了解细菌学特点，针对特定的致病菌选择抗感染药物，对控制人工关节置换术后假体周围感染至关重要[7]。有研究报道，采用二期翻修术可有效控制全髋关节置换术后的慢性假体周围感染，但细菌培养阴性患者的翻修疗效明显较细菌培养阳性的患者差，提高细菌培养的阳性检出率并针对性应用敏感抗生素对提高假体周围感染翻修术后疗效有重要意义[8]。
重视病原菌的检出与分析，选用针对病原菌的敏感抗生素进行规范化治疗至关重要。此次研究旨在通过回顾性研究分析西安交通大学第二附属医院人工关节置换术后假体周围感染患者的致病菌分布特点及耐药情况、检出致病菌与否及细菌耐药与否对治疗周期的影响，强调细菌培养结果对临床治疗的重要性，为临床医师对假体周围感染的诊治提供临床依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性病例分析。
1.2 时间及地点于2015年9月至2019年9月在西安交通大学第二附属医院骨关节外科完成。

1.3 材料此次研究纳入的患者初次关节置换所使用的假体情况见表1。

1.4 对象选择西安交通大学第二附属医院2015年9月至2019年9月因假体周围感染行人工关节二期翻修的患者共59例，调取患者自初次人工关节置换的病历资料。
纳入标准：①临床资料完整者；②初次置换为单侧全髋关节置换(生物型假体，陶瓷对陶瓷界面或陶瓷对聚乙烯界面)或单侧全膝关节置换(骨水泥型表面型膝关节假体)者；③假体周围感染诊断符合假体周围感染诊断标准者。
排除标准：①接受多次全膝关节置换或全髋关节置换者；②因骨肿瘤置换关节者；③置换关节曾发生感染者。
诊断标准：所有入选病例，需符合2011年肌肉与骨骼感染协会关于假体周围感染的诊断标准[9-10]，满足下列条件之一即可定义为假体周围感染：①有窦道和假体相通；②取自受累假体的至少2个独立的组织或关节液样本培养出同一病原体；③满足以下6个条件中的4个：a. 红细胞沉降率和 C-反应蛋白升高；b. 滑膜白细胞计数升高；c. 滑膜中性粒细胞比例升高；d. 受累关节出现化脓表现；e. 假体周围组织或关节液标本中1次培养分离出微生物；f.假体周围组织的病理学分析在5个高倍镜视野(400倍放大率)下发现 > 5个中性粒细胞。
1.5 方法此次研究纳入的所有患者初次全髋关节置换和全膝关节置换手术均由王坤正教授团队完成。
共纳入59例确诊假体周围感染并行人工关节翻修术的患者，分析患者的感染发病经过、治疗经过、细菌培养及药敏试验结果、血沉和C-反应蛋白复查情况，统计患者的年龄、性别、发病部位、有无窦道。根据病历资料，明确患者自初次置换至感染症状出现的时间。所有假体周围感染患者发生感染住院后立即取关节液和窦道分泌物(如有窦道)标本送细菌培养及药敏试验，取假体清创术中取关节液和至少3个部位的组织标本进行细菌培养及药敏试验。细菌培养采用上海立申H-100二氧化碳培养箱进行，病原菌采用美国 BD Phoenix-100 全自动微生物鉴定/药敏系统进行鉴定采用最低抑菌浓度(MIC)法进行药敏检测。
所有假体周围感染分期标准如下[11]：①早期感染：术后3个月内；②迟发感染：术后3-24个月；③晚期感染：术后>24个月。根据分期标准统计假体周围感染患者的感染分期情况。
根据细菌培养结果，统计阳性致病菌的分布情况及所占的比例，将所有病例分为细菌培养阳性组和细菌培养阴性组，将所有细菌培养阳性病例分为敏感组与耐药组。
统计所有入选患者的治疗周期指标，包括抗生素应用时间、旷置时间、住院总时间、血沉转阴时间和C-反应蛋白转阴时间。抗生素应用时间为因假体周围感染于住院部、门诊及社区静脉及口服应用抗生素的总时间；旷置时间为假体取出术至二期翻修术之间间隔的总时间；住院总时间为发生感染后至翻修之前的总住院时间；血沉转阴时间为初次关节置换术后6周直至复查血沉连续3次正常所需时间；C-反应蛋白转阴时间为初次关节置换术后3周直至复查C-反应蛋白连续3次正常所需时间。期间短暂正常后又反复升高归为异常，连续3次正常计第一次恢复正常的时间。
通过比较细菌培养阳性组和细菌培养阴性组、敏感组和耐药组的各项治疗周期指标的差异，评估细菌培养结果对治疗周期的影响。
1.6 主要观察指标回顾性分析假体周围感染患者的感染发生时间、病原菌种类、病原菌耐药情况、抗生素使用时间、旷置时间、住院总时间、血沉转阴时间和C-反应蛋白转阴时间。观察指标未采用盲法评估。
1.7 统计学分析应用 SPSS 13.0统计软件对相关数据进行分析，计量资料用 x±s表示。计量资料比较采用独立样本的t检验，P < 0.05被视为差异有显著性意义。

讨论

假体周围感染是骨科临床的灾难性并发症，常需要假体取出、反复清创及长时间系统性应用抗生素，有时甚至需要截肢才可能控制感染。置入的假体表面不只是组织细胞的载体，同时也是微生物定植的载体[12-13]。致病菌会在假体表面形成抗生素和机体免疫系统都难以有效清除的生物膜[14]，而生物膜又相当于一个“感染巢”，当宿主的抵抗力低下时，新的急性感染会再次发生，使感染持续发展，迁延不愈[15]。另外，假体周围感染的受累人群大部分为老年人，合并症(如糖尿病、类风湿性关节炎等)较多，因此，在临床上假体周围感染的治疗非常困难，治疗周期较长，花费也较高。
此次研究分析了西安交通大学第二附属医院近几年假体周围感染患者的病原菌培养和耐药情况，并探讨细菌培养结果是否影响治疗周期，结果显示假体周围感染患者的细菌培养阳性率并不高，只有59%。而美国的一项研究报道显示，其细菌培养的阳性率达到85%[16]。分析其原因，细菌培养阴性最主要的原因可能是获取标本之前患者已经验性应用抗生素治疗[17]，致使假体周围感染的诊断和治疗变得困难，治疗周期也可能会延长。另外，取材的部位、标本的载体、标本的送检时间、细菌的培养基等都会影响细菌培养的阳性率。细菌培养阴性的假体周围感染应当引起重视，需综合化验检查、病理学、关节液细胞学情况来综合诊断[18]。因此，需要寻求提高培养阳性率的有效手段，包括关节液取样时不使用利多卡因局部麻醉[19]、延长培养时间和取标本前不用抗生素来增加培养阳性率[20-21]。随着滑液α防御素检测、聚合酶链式反应、超声裂解、质谱分析、二代测序等技术的出现，鉴定病原菌将会变得相对容易，但是这些技术往往获得困难或价格昂贵[22-23]。
由于种种原因，细菌培养未检出特异致病菌的病例被称为细菌培养阴性假体周围感染或难治性假体周围感染[24]。细菌培养阴性的假体周围感染比较常见，治疗起来比较困难，会延长治疗的周期，较细菌培养阳性假体周围感染的旷置时间更长，甚至导致治疗失败[22，24]。此次研究中，细菌培养阴性组的旷置时间和感染指标恢复正常时间(血沉转阴时间和C-反应蛋白转阴时间)都明显高于细菌培养阳性组，与既往研究报道一致。细菌培养未找到致病菌可能导致旷置时间延长，经验性应用抗生素增加了患者的治疗周期，旷置期间患者身心均可能受到影响，生活质量较低。因此，细菌培养阴性假体周围感染的诊断和治疗应该引起足够的重视。
通过细菌培养鉴别出致病菌的种类并获得细菌的药敏情况，对假体周围感染的正确诊断和有效治疗都至关重要。此次研究中，西安交通大学第二附属医院培养出的病原菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌等，其中金黄色葡萄球菌所占比例最高。以往关于中国假体周围感染致病菌类型分布情况的各项报道结果并不完全一致，国内的一项单中心前瞻性研究报道显示，革兰阳性菌是最常见的致病菌，这其中又以表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌多见[25]；另一项国内的回顾性研究纳入了50例假体周围感染患者，结果发现致病菌中前2位的是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌[26]；还有报道指出人工关节置换术后假体周围组织感染的病原菌来源广泛，革兰阳性菌中以金黄色葡萄球菌为主，革兰阴性菌中以大肠埃希氏菌为主[27]，这些都与此次研究的报道结果基本一致。据报道，在美国最常见的假体周围感染致病菌为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，但是在欧洲占据假体周围感染致病菌前2位的是凝固酶阴性的葡萄球菌和金黄色葡萄球菌[28]。国内外研究关于常见致病菌的报道并不完全一致，分析其原因可能有：①地域差异；②缺乏多中心、大样本的研究；③各报道机构的取材习惯、培养方法以及检验医师的经验有差别。
随着抗生素的普遍应用甚至滥用，耐药细菌的发生率越来越高。在假体周围感染的细菌培养结果中，许多耐药菌都有被报道，如耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、产广谱β-内酰胺酶细菌、耐氨苄西林的肠球菌、不动杆菌、耐万古霉素的肠球菌等[29]。此次研究中，培养出的致病菌耐药率达到57.1%，对青霉素和克林霉素耐药率均较高，接近一半的葡萄球菌为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林的表皮葡萄球菌，这些结果说明致病菌耐药情况比较普遍。通过比较敏感组与耐药组的抗生素应用时间、旷置时间、住院总时间和感染指标恢复正常时间，作者发现耐药组的抗生素应用时间和感染指标恢复正常时间明显高于敏感组，但是旷置时间和住院总时间未见明显差异。德国的一项前瞻性队列研究纳入163例假体周围感染患者，其中30例耐药组和133例敏感组比较，虽然发现两组的临床结局相似(治疗成功率80%-84%)，但是耐药组较敏感组的抗生素应用时间、旷置时间和住院总时间均更长[30]。这些研究的结果表明，治疗携带耐药细菌的假体周围感染比较困难，由于未发现常用敏感抗生素，临床医师会经验性尝试多种抗生素且延长静脉及口服抗生素的应用周期，因此旷置时间和住院总时间均相对延长。从理论上来讲，有敏感抗生素组的治疗效果更好，抗生素应用时间、旷置时间、住院总时间和感染指标恢复正常时间均应低于耐药组。而此次研究只发现敏感组和耐药组的抗生素应用时间有差异，可能属于回顾性研究，样本量偏小，且获得的病历资料也可能存在偏倚；而上述德国的研究属于前瞻性队列研究，样本量较大。因此，需要开展前瞻性、多中心、大样本、长时间的研究以充分探讨假体周围感染相关临床问题。
综上所述，假体周围感染患者的细菌培养阳性率不高，培养出的病原菌耐药率较高，培养出阳性致病菌且具有敏感抗生素的患者治疗周期更短。通过多种途径提高细菌培养的阳性率并寻找针对性的敏感抗生素，对假体周围感染患者的诊断和治疗意义重大。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关节置换后假体周围感染病原菌分布及耐药情况与治疗周期的关系

Relationship of pathogenic bacteria distribution with drug resistance and treatment cycle for periprosthetic joint infection after total joint arthroplasty

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