膝关节移植中应用同种异体骨软骨有效性与安全性的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2742

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (27): 4406-4413.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2742

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膝关节移植中应用同种异体骨软骨有效性与安全性的Meta分析

华堃池，冯江涛，胡永成

天津医院骨肿瘤科，天津市 300211

收稿日期:2019-12-02 修回日期:2019-12-06 接受日期:2020-01-16 出版日期:2020-09-28 发布日期:2020-09-10
通讯作者: 胡永成，博士，主任医师，教授，博士生导师，天津医院骨肿瘤科，天津市 300211
作者简介:华堃池，男，1993年生，河南省安阳市人，汉族，天津医科大学在读硕士，主要从事骨与软组织肿瘤的诊断、治疗及相关基础研究。

Effectiveness and safety of osteochondral allograft transplantation in the knee joint: a meta-analysis

Hua Kunchi, Feng Jiangtao, Hu Yongcheng

Department of Bone Tumor, Tianjin Hospital, Tianjin 300211, China

Received:2019-12-02 Revised:2019-12-06 Accepted:2020-01-16 Online:2020-09-28 Published:2020-09-10
Contact: Hu Yongcheng, MD, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Department of Bone Tumor, Tianjin Hospital, Tianjin 300211, China
About author:Hua Kunchi, Master candidate, Department of Bone Tumor, Tianjin Hospital, Tianjin 300211, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

同种异体移植：是指同种不同基因型个体之间的移植，是临床最常见的移植类型，也是移植免疫学研究的重点所在。同种异体移植的出现，有效解决了自体移植所面临的移植物数量不足、延长手术时间以及手术伤口面积增加等问题。

单组率的Meta分析：对于某一项结局指标，所纳入的全部研究只提供一组人群的总人数和事件发生人数(患病率、检出率、手术率、病死率、感染率等)的研究(常见于病例系列研究)进行定量综合，为后续研究提供更可靠证据的科研方法。

背景：同种异体骨软骨移植治疗膝关节软骨缺损是临床应用最久的方法之一。虽然该方法在临床中应用广泛且深受骨科医师信赖，但仍缺乏循证医学方面的支持。

目的：分析同种异体骨软骨在膝关节移植术中的疗效，对所有已获得的数据进行系统综述和Meta分析，评价同种异体骨软骨在膝关节移植过程中作为移植替代物的有效性及安全性。

方法：在PubMed/Medline、EMBASE、Cochrane协作网图书馆、中国知网(CNKI)以及万方数据库中进行文献检索。检索同种异体骨软骨在膝关节移植术中的应用，根据文献纳入标准进行选择，重点选择数据可以被提取以及能够进行Meta分析的文章。

结果与结论：①25项研究符合纳入标准，均为病例系列研究，患者报道的结果是同种异体骨软骨可以作为修复膝关节缺损的移植材料；共1 081例患者(1 111膝)纳入研究，发病年龄11-75岁，平均年龄约为 34.41岁，女性比例约为40.81%，随访时间4-384个月，平均76.8个月；②在这些研究中，接受的供者年龄为10-65岁，而根据供者年龄范围与研究数目进行统计发现，15-45岁的供者为主要的获取目标；③术后总体的成功率为74%，总体二次手术率17%；单极移植成功率74.44%(501/673)，双极移植成功率50.94%(27/53)，单极移植成功率明显高于双极移植(χ²=13.679，P < 0.05)；④67例(13.14%，67/510)出现治疗并发症，常见并发症为手术部位持续疼痛(15例)和移植物骨折或碎裂(12例)；⑤提示同种异体骨软骨是膝关节移植中一种有效且安全的移植替代物，整体成功率74%，二次手术率17%，是一种成功率高、再次手术风险低的治疗方式。

ORCID: 0000-0001-6786-6595(华堃池)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 同种异体骨软骨, 膝关节移植, 移植材料, 二次手术, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: Osteochondral allograft transplantation for the treatment of knee articular cartilage defects is one of the longest clinical methods. Although this method is widely used in clinical practice and is trusted by orthopedic surgeons, it still lacks evidence-based medicine support.

OBJECTIVE: To investigate the efficacy of osteochondral allograft transplantation in the knee joint, systematic review and meta-analysis of all available data, and evaluate the efficacy and safety of osteochondral allograft as a transplant substitute in knee joint surgery.

METHODS: Literature search was conducted in PubMed/Medline, EMBASE, Cochrane Collaboration Library, China National Knowledge Infrastructure and Wanfang Database. The application of osteochondral allograft in knee joint transplantation was searched and selected according to the literature inclusion criteria. Articles whose data can be extracted and meta-analyzable were mainly selected.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Twenty-five studies met the inclusion criteria and were all case series studies. The patient reported that osteochondral allograft can be used as a graft material to repair knee joint defects. A total of 1 081 patients (1 111 knees) were included in the study. The age of onset was 11-75 years old, with an average age of 34.41 years. The proportion of women was about 40.81%. The follow-up period was 4-384 months, with an average of 76.8 months. (2) In these studies, donors received a minimum age of 10 years and a maximum of 65 years. According to the donor age range and number of studies, donors aged 15-45 were the primary targets. (3) The overall success rate after surgery was 74%, and the overall secondary operation rate was 17%. The success rate of unipolar surgery was 74.44% (501/673); the success rate of bipolar surgery was 50.94% (27/53). The success rate of unipolar surgery was significantly higher than that of bipolar surgery (χ²=13.679, P < 0.05). (4) Treatment complications occurred in 67 patients (13.14%, 67/510). Common complications were persistent pain at the surgical site (15 cases), graft fracture or fragmentation (12 cases). (5) These results indicate that osteochondral allograft is an effective and safe substitute for knee joint transplantation. The overall success rate is 74% and the secondary operation rate is 17%. It is a treatment with high success rate and low risk of reoperation.

Key words: osteochondral allograft, knee transplantation, transplantation material, secondary operation, meta-analysis

中图分类号:

华堃池, 冯江涛, 胡永成. 膝关节移植中应用同种异体骨软骨有效性与安全性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(27): 4406-4413.

Hua Kunchi, Feng Jiangtao, Hu Yongcheng. Effectiveness and safety of osteochondral allograft transplantation in the knee joint: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(27): 4406-4413.

图/表（结果） 8

2.1 文献筛选流程与结果所有数据共检索出1 784篇，其中PubMed 1 058篇，Embase 516篇，The Cochrane Library 4篇，中国知网(CNKI)以及万方数据库共206篇。EndNote软件查重剔除425篇文献，阅读标题和摘要后剔除1 317篇文献，阅读全文后剔除17篇文献，最终纳入25篇^[7-31]，包括英文24篇，中文1篇。文献检索与筛选流程见图1。

2.2.1 纳入研究质量评价所有研究均采用NICE病例系列评分标准完成质量评价，结果见图2。NICE量表从病例来源、数据收集及临床结局的描述与分析对病例系列研究进行评分，所有病例系列研究均为单中心病例收集，所有病例系列研究均明确表明其研究目标，15篇研究将患者的筛选标准进行了详细展示^{[8-9，14-16，18-22，24-27，30]}，23篇研究收集的病例为一段时间内的连续病例^{[7-8，11-31]}，所有研究都对结果进行了明确的描述，9篇研究收集的数据为前瞻性的^{[10，18-21，24-25，27，30]}，所有研究均对结果进行了分类，25个研究总体评分为5.9分，整体为中等质量研究。

2.3.1 基本情况此次研究中共含有1 081例患者(1 111膝)，发病年龄11-75岁，平均年龄约为34.41岁，女性比例约为40.81%，随访时间4-384个月，平均76.8个月，纳入研究的基本特征见表1。

共有20项研究(1 037膝)记录了供者的年龄^{[7-8，10，12-15，17-26，28-30]}，其中11项研究(640膝)明确记录供者的年龄范围^{[7-8，12-14，17，19-20，23，26，29]}，在这些研究中，接受的供者年龄最小为10岁，最大不超过65岁，而根据供者年龄范围与研究数目进行统计发现，15-45岁的供者为主要的获取目标，见图3。

共有24项研究(995膝)记录了移植物的形状^{[7-26，28-31]}，其中14项研究(591膝)选择了圆柱形或壳形移植物^{[7，9-10，12-14，16，19-22，25-26，30]}。共21项研究(859膝)记录了疾病类型及病例数^{[7-11，13，15-18，21-31]}，其中出现最多的疾病类型是创伤(453膝)，之后依次是剥脱性骨软骨炎(190膝)、胫骨平台骨折(65膝)、骨坏死(31膝)和骨关节炎(29膝)，具体疾病类型及膝数见图4。

2.3.2 临床结果因存在异质性所以采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示总体成功率为0.74[95%CI(0.69，0.79)]，见图5，可见在已发表的有关膝关节移植中同种异体骨软骨应用的的文献中，术后总体的成功率为74%。

其中23项研究记录了二次手术的情况，因存在异质性所以采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示总体二次手术率为0.17[95%CI(0.12，0.22)]，见图6，可见在已发表的有关膝关节移植中同种异体骨软骨应用的文献中，术后总体的二次手术率为17%，主要以全膝关节置换、关节融合和移植物翻修多见。

共14项研究(510膝)记录了并发症类型及病膝数，共计67膝(13.14%，67/510)，以手术部位持续疼痛(15膝)、移植物骨折或碎裂(12膝)、关节炎症(10膝)和关节积液(8膝)常见，文献提供的并发症的样本量较少，资料信息不完全，故不进行Meta分析，具体并发症及膝数见表2。

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引言

材料方法

1.1 文献检索与筛选以“同种异体骨软骨”“软骨移植” “膝关节”“股骨远端”“胫骨平台”和”髌骨”为关键词在万方数据和中国知网数据库检索；以“Osteochondral” “cartilage” “allograft” “knee” “distal femur” “tibial platform”和“patella”为联合关键词在PubMed、Embase和Cochrane协作网图书馆等数据库中进行检索，检索时间为1980-01-01/2019-09-30。

1.2 纳入与排除标准

文献纳入标准：①同种异体骨软骨在膝关节移植手术中疗效的研究，平均随访时间应不小于1年，患者的人口学资料应该完整，若研究为对照研究，则要求实验组与对照组的患者的基线资料(人口学资料，疾病的进程及合并其他原发疾病等)要一致，且纳入的各研究间也不能有显著性差异；②临床体格检查和影像学诊断患有膝关节软骨相关疾病，且需要采取以同种异体骨软骨为移植替代物治疗的患者；③主要结局指标明确，包括手术成功率(手术成功的定义为：在随访期间不需要取出移植物、翻修、关节融合或全膝关节置换，医院特殊外科手术评分、18分量表评分为优或良，影像学证实移植物未见重度塌陷)、并发症与二次手术率。

文献排除标准：①无法获得全文或仅有摘要的文献；②与同种异体骨软骨移植不相关的研究；③内容重复的文献；④文献质量和证据等级不高的研究；⑤主要结局指标资料不完整的研究；⑥非临床论著的文章形式。

1.3 文献质量评价第一、二作者分别独立完成对文献的检索以及质量评价，存在意见分歧时请通讯作者进行评判。使用英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)病例系列评分标准进行质量评价，NICE量表从病例来源、数据收集及临床结局的描述与分析对病例系列研究进行评分，符合每一项标准的得1分，文章未提及得0分，其中总分在5分以下的研究被排除。

1.4 结局指标手术成功率、二次手术率、影像学满意率和并发症。

1.5 统计学分析描述性分析用于无法合并或不适宜合并的指标。通过各项研究的样本量、成功率、二次手术率，计算出成功率和二次手术率的标准差，以成功率和成功率的标准差以及二次手术率和二次手术率的标准差作为效应量分别进行单组率的Meta分析。在进行Meta分析前，应首先进行异质性检验，计算I²值，当I²< 50%时，可认为纳入的所有文献并不存在异质性，应选择固定效应模型进行下一步分析；反之，则选择随机效应模型。纳入文献的异质性明显存在时，应进行敏感性分析，该过程应依次剔除1篇文献后再进行，以确定具体的异质性来源。发表偏倚由Egger’s和Begg's检验完成，当结果显示为Begg’s检验P < 0.05或Egger's检验P < 0.1则认为存在发表偏倚，这时应仔细检查存在问题的文献以确定其是否应排除在研究之外。以上所有过程均使用Stata 12.0完成。

采用SPSS 20.0软件包进行统计学分析。采用χ²检验对单极手术与双极手术的成功率、影像学满意率与总体手术成功率进行比较，检验水准α值取0.05。

讨论

既往研究认为，自体骨软骨移植术可提供较为完整的透明软骨，更有利于恢复关节软骨的结构和力学性能^[32-33]。大量动物实验以及临床试验均证实了自体骨软骨移植的有效性和安全性。但在这些研究中，也暴露了自体移植的巨大劣势，那就是移植物数量的不足。软骨缺损分类主要根据其缺损面积的大小，小于2 cm²为小缺损，2-10 cm²为中等缺损, 大于10 cm²为大缺损。而目前的研究证实，自体骨软骨移植主要适用于小于2 cm²的小缺损^[34]。而面对 2 cm²以上的中等或大缺损时，异体骨软骨移植的优势就显现出来，且在此次研究中也显示，在膝关节移植术中应用同种异体骨软骨，可达到满意的成功率，并发症的发生率处于一个较低的水平，其有效性与安全性得到保证。因此，作为一种可以替代自体骨软骨的移植材料，异体骨软骨应该受到更多的关注。

3.1 供者年龄对同种异体骨软骨移植的影响同种异体骨软骨移植决定其移植成功的主要因素为软骨细胞的增殖和分泌^[35]。有研究表明，人软骨细胞的体外增殖潜能与获得细胞个体的年龄成正比，软骨细胞内生长因子的反应能力也与捐献者年龄呈负性相关关系。随着捐献者年龄的增加软骨细胞的增殖能力和分泌能力会有明显下降，衰老的细胞对于移植而言必然是不可取的^[36]。此次研究中，11项研究提供了明确的供者年龄选择范围，11项研究纳入了15-30岁的供者，7项研究纳入了30-45岁的供者，供者年龄主要集中在15-45岁。NUELLE等^[37]回顾性分析了7例采用同种异体骨软骨移植治疗股骨髁缺损的患者，通过分析移植成功与失败患者移植物来源发现，供者年龄不会影响最终的治疗效果。但该研究有很大的局限性，其供者年龄的范围局限在15-32岁，更大的年龄范围或年龄较大的捐献者可能会对治疗效果产生更大的影响。

3.2 移植物的保存方法与形状组织培养技术是指，将移植物放置于一个模拟人体内正常生理环境的方法。此次研究中，13项研究选择了组织培养法保存移植物，其中10项研究的培养液为林格液，3项研究的采用DMEM培养基。BALL等^[38]在研究中发现，组织培养液保存的移植物其软骨细胞活性明显高于单纯林格液保存(83.4% vs. 28.9%)。培养液成分也是影响保存效果的重要因素，已有向培养液内加入血清、生长因子、细胞凋亡抑制剂、抗氧化剂等成分来提升软骨保存效果的报道^[39-42]。

同种异体骨软骨的保存温度一般选择为4，25和37 ℃。此次研究中，19项研究(855例)选择了4 ℃下保存移植物。LAPRADE等^[19]在4 ℃条件下保存软骨28 d，结果显示软骨细胞存活率可以达到70%。而MALININ等^[43]研究认为，在低温条件下，即使是组织培养法保存，也不应超过21 d，否则软骨细胞的存活率会出现明显下降。25 ℃是代表室温状态，COOK等^[44]在25 ℃下保存犬关节软骨28及60 d，软骨细胞存活率令人满意。37 ℃代表人体温度，是细胞生存的生理温度，GARRITY等^[45]在37 ℃条件下使用无血清的培养液保存犬膝关节软骨56 d，软骨细胞存活率可以达到70%，明显高于4 ℃下保存软骨细胞存活率；但是黏多糖、胶原蛋白含量和生物力学性能在2种温度下没有明显差异。PALLANTE等^[46]研究发现，37 ℃保存下的软骨细胞存活率，其表面的细胞存活率可达80%，浅层区域65%，中层70%，而在4 ℃保存下的存活率分别只有45%，20%和35%。

圆柱形移植物可直接挤压填入缺损部位，并从不同的角度进行填充，以便更好地与缺损区表面相匹配。如果移植物之间空隙过大，容易形成纤维软骨，则会影响预后效果。这种情况下可以选择较大的壳形移植物，使用可吸收材料或螺钉进行固定。但有时缺损形状不一，缺损情况不尽相同，也需要通过对个体缺损差异进行移植物的“定制”。

3.3 临床结果分析此次研究中，单极移植成功率74.44%(501/673)，双极移植成功率50.94%(27/53)，单极手术成功率高于双极手术成功率，且该差异有显著性意义，这一结果也与之前文献所报道的结果相一致^[4^，^26]。双极移植往往意味着缺损严重，所以预后通常不理想，所以在诊疗过程中，医生应尽量避免病变有单极发展为双极，从而降低移植失败的风险。

此次研究发现，影像学满意率高于临床手术成功率，且差异有显著性意义。作者认为，这一结果并不足以说明影像学结果能够准确判断预后的情况。首先，影像学随访检查的病例完整性无法保证，作者发现，多数报道中，失败病例的影像学随访难以完成，这也造成了影像学满意率的偏高。其次，影像学检查的时间无法保证，通过对纳入研究的影像学随访进行统计发现，影像学随访资料普遍在1年左右，所以普遍满意率都很高。最后，影像学观察的侧重点与临床不同，影像学主要以移植部位愈合、骨折及塌陷；而临床则更加关注术后功能恢复情况。对于病例的预后观察，不推荐仅依靠影像学资料进行随访，而是应该以患者的术后疼痛减轻和功能恢复情况进行综合评定。

同种异体骨软骨移植后的并发症包括手术部位持续疼痛、关节炎症、关节积液、移植物骨折或碎裂、感染和反射性交感神经营养不良。术后疼痛、关节炎症和关节积液的出现，往往提示膝关节对位不佳，除对症治疗外，对于严重的对位不佳，则需要进一步行矫形治疗。对于轻度的移植物骨折，一般采取制动保守治疗为主，而严重的移植物骨折则是致命的打击，需要采取二次手术解决。感染是外科手术难以回避的问题，除术中抗生素的应用以外，术后的预防治疗也是重要的解决方法。同种异体骨软骨移植在不仅可以提供大量有活性的移植物，而且可以避免对受体造成新的损伤，这是一种治疗关节软骨全层缺损的重要方法^[40^，^47-48]，未来的发展重点可以聚焦于移植物获取、保存及移植技术方面^[49-50]。

3.4 研究的不足尽管此次研究组对相关文献进行了很细致的检索，但只找到了25篇符合纳入标准的研究，且文章类型均为病例系列，这也降低了整体研究的证据等级。此外，分别对每项研究进行统计时发现，纳入的研究存在一项或多项数据缺失，这也会导致研究数据产生偏移。

3.5 结论此次研究纳入25篇文献，对疾病类型、移植物类型以及并发症进行了归纳分析。同种异体骨软骨移植在膝关节移植术中的有效性与安全性得到了肯定，是一种成功率高、再次手术风险低的治疗方式，可以用于膝关节移植中。但由于纳入的研究均为病例系列，其证据等级较低，所以结果存在误差的可能性较大，因此未来需要更多的高质量研究来进行补充。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

膝关节移植中应用同种异体骨软骨有效性与安全性的Meta分析

Effectiveness and safety of osteochondral allograft transplantation in the knee joint: a meta-analysis

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