2.1  骨修复材料的特点  目前应用于骨修复的材料有数种，各有其利弊。公认的理想的骨修复材料应具有以下特点：①良好的生物组织相容性^[5]：移植到体内后不引起排斥反应、炎症反应和毒性反应；②可塑性：材料可塑为任意的结构，植入后在体内仍可保持特定形状，具有记忆金属的特性；③可降解性：能在生物体内逐渐降解最终由自身骨组织所替代，且降解速率可根据骨组织形成中不同细胞再生速率而进行调整；④良好的力学性能^[6]：良好的骨修复材料要能模拟生物体骨组织的结构、成分和性质，与骨组织力学性能相匹配；⑤可作为载体：调节生物活性因子的释放；⑥良好的骨传导性：有利于临近骨组织爬行替代；⑦较高的孔隙率及渗透性能^[5]：适当的孔径与孔隙率利于物质交换，能够为细胞生长提供足够空间。

2.2  骨修复材料的种类

2.2.1  天然骨材料  天然骨，顾名思义就是来源于机体，非后天人工合成的骨修复材料。天然骨中成分均为机体的组成成分，所以临床使用安全性较高，天然骨主要有自体骨和(同种)异体骨两类，在骨修复中应用较为广泛，这类材料在骨修复领域中应用起步较早，研究也较为深入。

自体骨：自体骨是较为理想的骨缺损植入材料，是骨移植手术中骨修复材料的首选。自体骨来源于患者本身，临床上易于被患者接受且免疫排斥反应较低，甚至不引起排斥反应，生物相容性较好，骨诱导能力、骨传导能力和骨修复能力均较强，业内称之为“金标准”^[7]。同时为避免感染，临床通常使用带血运的自体骨。张云峰等^[8]对60例距骨骨软骨损伤患者实施自体软骨骨移植治疗，术后治疗效果显著，疼痛明显降低。高占巍等^[9]对9例颧骨颧弓截骨术后骨不连患者实施自体骨移植修复，结果显示临床效果优异，2年内未出现严重并发症，移植骨成活性良好。但另一方面，临床应用中自体骨供骨量有限，术后易发生供区不良反应和神经损伤等问题，以及供体部位发病率高，易出现出血、慢性疼痛、感染、美容效果差等不良反应^[10]。

异体骨：主要指同种异体骨，具有良好的骨传导性和骨诱导性，来源比自体骨较广，被广泛应用于填充骨空隙^[11]、诱导局部组织的修复。马中瑞等^[12]研究发现良性骨肿瘤患者采用异体骨手术12个月后愈合率达97.5%，并且初步愈合时间明显短于人工骨移植。GRACITELLI等^[13]研究认为骨软骨同种异体骨移植是治疗膝关节软骨和骨缺损的有效办法，临床症状得到显著改善。膝关节同种异体骨移植有利于膝盖的修复并提升患者生活质量^[14]。郜德龙等^[15]回顾分析得出，同种异体骨Cage在修复腰椎骨时可提供早期稳定性和较高的融合率。但相对于自体骨，同种异体骨容易出现免疫排斥反应，有疾病传播的危险。同时，异体骨材料较难获得、价格不菲及刚性较低等也是其不足之处。

2.2.2  骨移植替代材料  单一成分的人工骨研究起步较早，目前在临床中已有应用；复合人工骨的研究目前还处于基础研究阶段，虽还有很多未解的难题，但仍有一定的研究成果，目前以复合有骨生长因子或种子细胞的复合材料居多。随着对原位组织再生理解的不断深入以及研究的不断拓展，骨组织工程的研究方向逐渐向基于药物和骨修复材料结合上转变，即将骨修复材料作为一种药物控释载体。下面将分类介绍骨修复材料及其优缺点。

天然高分子材料：目前此类材料常见的主要有胶原、透明质酸、壳聚糖^[16](图2)、海藻酸盐、丝素蛋白、纤维蛋白等。总体来说，这类材料的优势在于具有较好的生物相容性，安全无毒，细胞亲和性良好。但同时由于各自天然成分的不同及来源不尽相同，也不可避免的存在着一些如质量重复性不佳等不足之处，见表1。

合成高分子材料：目前研究较多的用于骨修复的此类材料如聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥、聚氨酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚丙交酯^[16](合成途径见图3)、聚乙交酯、聚己内酯、生物相容性骨传导聚合物等。其优点在于材料来源不受限制，可以通过改变成型工艺参数使其具有不同的孔隙率、孔径等，一定程度上可以弥补天然高分子材料的不足，但其也有一定的缺点，如降解速率过快、机械性能差、酸性降解产物使pH值降低、可能影响局部细胞活性及诱导炎症反应也是其潜在的缺  点^[23-24]，见表2。

        医用生物陶瓷材料：医用生物陶瓷材料有惰性材料与活性材料之分。惰性材料有氧化铝、氧化锆等。肖长江等^[28]研究发现加入30 nm氧化铝粉，氧化铝陶瓷的硬度和抗弯强度有所改善。曾峰等^[29]研究表明将氧化锆复合到氧化铝粉体中可增强断裂韧性。活性材料：①羟基磷灰石：是自然骨中的无机成分之一。近年来，亦有对纳米羟基磷灰石的临床研究报道^[30]，临床显示生物相容性良好，无不良反应；②磷酸三钙：WANG等^[31]研究发现，磷酸钙陶瓷的相组成可能会调节植入物局部微环境中骨诱导因子的数量；③生物活性玻璃：是一种硅酸盐玻璃。COATHUP等^[32]研究发现与具有相同形态的非硅酸盐相比，硅酸盐取代的磷酸钙骨替代材料的骨诱导能力增加。

总体来说，这类材料来源广泛，成本相对较低，生物相容性和骨传导性较好，可与组织表现出良好的亲和性，美中不足的是生物力学性能不足、脆性大。另外，在不同的植入部位上，陶瓷制作的孔径大小及孔隙率尚未有统一标准^[33]。羟基磷灰石晶体结构见图4^[34]。医用生物陶瓷材料的优缺点见表3。

生物医用金属材料：这类材料主要是多孔钛(图5)及钛合金、钛镍合金、钽金属和不锈钢等，生物组织相容性好，抗腐蚀性强^[41]，其突出优点是机械性能较好，具有良好的韧性和抗拉强度，是承重骨科应用的选择；缺点就是缺乏组织粘连，可能会导致植入物松动^[42]。另外，现今镁及其合金的生物材料也受到极大关注，并显示出良好的生物相容性和生物降解性。镁离子可以通过TRPM7/PI3K信号通路上调Runx2和碱性磷酸酶活性，使成骨细胞活性显著增强^[43]。值得一提的是，中国研究人员已对可生物降解镁螺钉进行了数例临床试验，取得了一定的成果。各生物医用金属材料的具体优缺点见表4。

其他新型材料：如以石墨烯材料和碳纳米管为主的碳素材料及脱细胞基质材料等。碳素材料以优良的导电性和热学性能，独特的机械性能，良好的生物相容性，使其在生物医学领域备受关注^[49-50]。脱细胞基质是采用一定的方法去除组织或器官中的细胞等成分，获得的接近细胞外基质天然结构与形状、同时保留了活性成分的一种材料^[51]，具有较好的骨传导性和骨诱导能力^[52]，生物衍生骨材料在许多方面都具有显著的优势，比如孔隙结构和生物降解等方面，但是其生物力学性能不佳以及免疫原性等问题仍不能令人满意，有待于改善^[53]。

随着3D打印技术的发展及个体化治疗的需求不断增长，3D打印的骨修复材料也应运而生，目前常用的3D打印技术有电子束熔融法和选择性激光融化技术^[54]。3D打印制备的支架具有良好的生物相容性及物理性能，而且制备的支架更加符合骨修复部位所需的环境条件，但是也有其一定的局限性，比如孔隙率和孔径大小对支架性能的影响仍有一定的争议^[55-56]。随着越来越多的生物材料被应用于骨修复，各种复合材料也如雨后春笋般的被研发而出，复合材料可以扬长避短，综合各种材料的优越性能，临床试验效果更佳。几种复合骨修复材料的主要优越性见表5。

组织工程学是指结合生物学、医学和材料工程学等学科，利用某种物质通过体外培养等方法再造或者修复器官及组织的技术^[1]，简单来讲，就是一种组织和器官再生的新医学概念。20世纪80年代美国的VACANTI和LANGER^[2]教授在《科学》杂志上撰文发表了其组织工程研究的成果，首次提出组织工程探索。此概念最终由美国国家科学基金委员会在1987年确立，也有人称其为“再生医学”。有研究人员统计，每年约有230万人因创伤、肿瘤等原因导致骨缺损^[3]，组织工程技术可以形成具有复杂三维结构的组织器官，弥补修复骨缺损部位。近年来国内外研究者对此领域进行了不断研究和开拓。支架材料、种子细胞、信号是骨组织工程重要的研究内容^[4]，它们既可独立使用也可组合使用，理论上可通过排列组合获得众多的生物复合支架，但如何设计和制备出符合要求的生物复合支架是当前研究面临的巨大挑战。

中国是人口大国，每年有数万人因各种原因导致骨缺损使生活质量受到严重影响。而市场上骨修复材料种类繁多，良莠不齐，并且价格不菲，真正用于临床治疗的理想骨修复材料却少之又少，患者往往受到身体、心理、经济等多重因素的煎熬。因此，找到理想的骨组织修复材料，破解人体“骨密码”，是众多研究人员追求的目标。据资料显示，当前全球骨科器材市场发展迅速，中国骨修复材料市场日益扩大，市场规模已达160多亿美元，骨修复材料的研究前景十分广阔。

文章在大量查阅文献的基础上就近年来骨修复材料领域的各种骨修复材料进行综述，通过对这些文献的归纳、整理和总结，分析各不同材料的优缺点，展望该领域的未来发展，旨在为组织工程学领域从事骨缺损修复和重建研究的科研人员提供一定的参考。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

1.1  资料来源  以“组织工程学、骨修复材料、骨缺损、天然骨材料、骨移植替代材料、中药；Tissue engineering、Bone repair material、Bone defect、Natural bone material、Bone graft replacement material、traditional Chinese medicine”等作为关键词，在CNKI、万方数据学库、PubMed、Web of Science数据库进行检索，文献的语种限定为中文和英文，检索时间为1950至2019年。同时对文章中参考文献进行人工检索。共检索到文献900余篇，最终纳入68篇，包括中文文献31篇、英文文献37篇。

1.2  文献的入选标准

纳入标准：①和组织工程学相关的文献；②与骨修复有关的研究；③研究内容与骨缺损相关。

排除标准：①内容重复的文献；②与主题相关性不高的文献；③证据等级不高、质量较低的文献。

1.3  数据提取  计算机初检得到900余篇文献，阅读文题和摘要后进行初步筛选，按排除标准排除文献，共纳入符合标准文献68篇进行综述，包括中文文献31篇、英文文献37篇，见图1。

综上所述，现行各种骨修复材料在发挥其优势的同时都不可避免存在一定的弊端，尤其是一些新兴材料应用的安全性和有效性还需临床进一步研究。现今的研究重点将是不断研制出各种理想的骨修复材料并不断发展骨组织工程。相较而言，3D打印技术的优势较为突出，如前所述，较好的生物相容性、优良的力学性能及精确调控使其应用方兴未艾。将3D打印复合材料应用于骨修复可有效规避诸多缺点，已逐渐成为目前的研究热点。PARK等^[63]实验发现3D打印的多孔聚己内酯支架联合β-磷酸三钙可促进牙科骨缺损的愈合，β-磷酸三钙还可促进支架上新骨形成。

中医药在骨科领域的治疗已有数千年历史，现代研究表明许多中药及其提取物对骨修复都有一定的促进作用，有研究发现葛根素可以促进β-磷酸三钙成骨细胞复合物体内新骨生成作用，可作为促进成骨治疗的选择药物；牛膝提取物、青娥丸含药血清可以促进小鼠骨髓间充质干细胞成骨分化^[64-65]，表明中药在治疗骨科疾病中仍具有不可替代的作用。但由于中药成分复杂，是多途径、多靶点发挥作用，目前基础研究还相对落后，其优势还未得到充分发掘，中药与生物材料的复合及其在骨组织工程中的应用鲜有报道。作者认为是否可以将应用于骨修复的传统中药与现代骨修复材料相结合，从而有效规避上述弊端。作者所在实验室前期研究发现，中药自然铜具有续筋接骨之疗效，煅制过程中物相呈规律性变化^[66]，炮制后有效成分利于溶出^[67]，促进骨折愈合作用优于生品^[68]。将自然铜煅制品与β-磷酸三钙相结合制备β-磷酸三钙复合煅自然铜活性骨修复3D打印支架，具有以下几个优势：自然铜高温下有效成分不减少，规避其他药物不耐高温的缺点；自然铜含有骨修复所需的微量元素，可起到“药库”的作用；煅自然铜可介导成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收，相当于骨诱导物质；磷酸三钙可以提供丰富的钙离子和磷酸根离子；结合3D打印技术可实现中医药理论倡导的“个体化治疗”。因此，将传统中药与骨修复材料相结合制备3D打印支架治疗骨缺损疾病是一个值得深入研究的方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

文题释义：
组织工程学：是一门较年轻的交叉学科，是指结合生物学、医学和材料工程学等学科，利用某种物质，通过体外培养等方法，再造或者修复器官及组织的技术。
骨修复材料：指机体骨组织损伤后，应用的对骨组织损伤部位具有一定的修复和再生能力，并且具有良好的组织相容性、可降解性等优良理化特性的材料，包括天然骨和骨移植替代材料2大类。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

在大量查阅文献的基础上，就近年来骨修复材料领域的各种骨修复材料进行综述，通过对这些文献的归纳、整理和总结，分析各不同材料的优缺点，展望该领域的未来发展，旨在为组织工程学领域从事骨缺损修复和重建研究的科研人员提供一定的参考。另一方面，提出将传统中药自然铜与骨修复材料相结合作为一个深入研究的方向，可制备β-磷酸三钙复合煅自然铜活性骨修复3D打印支架治疗临床骨缺损相关疾病。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程