富集自体骨髓干细胞移植与髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死患者血清成纤维细胞生长因子2、缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2002

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (1): 14-14.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2002

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富集自体骨髓干细胞移植与髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死患者血清成纤维细胞生长因子2、缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的变化

张景义，海国栋，杨昊飞，范丛亮，严磊，张春雷，窦浚峰，马海龙

郑州市骨科医院，河南省郑州市 450052

收稿日期:2019-06-19 修回日期:2019-06-21 接受日期:2019-08-01 出版日期:2020-01-08 发布日期:2019-12-10
通讯作者: 海国栋，硕士，主任医师，郑州市骨科医院，河南省郑州市 450052
作者简介:张景义，男，1985年生，河南省民权县人，回族，硕士，主治医师，主要从事骨肿瘤骨病等疾病研究。
基金资助:
河南省2018年度科技攻关项目(182102310475)

Changes in serum levels of fibroblast growth factor-2, hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor in patients with avascular necrosis of femoral head treated by enriched autologous bone marrow stem cell transplantation combined with core decompression

Zhang Jingyi, Hai Guodong, Yang Haofei, Fan Congliang, Yan Lei, Zhang Chunlei, Dou Junfeng, Ma Hailong

Zhengzhou Orthopedics Hospital, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

Received:2019-06-19 Revised:2019-06-21 Accepted:2019-08-01 Online:2020-01-08 Published:2019-12-10
Contact: Hai Guodong, Master, Chief physician, Zhengzhou Orthopedics Hospital, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
About author:Zhang Jingyi, Master, Attending physician, Zhengzhou Orthopedics Hospital, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
Supported by:
the Science and Technology Research & Development Project of Henan Province in 2018, No. 182102310475

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

成纤维细胞生长因子2：是成纤维细胞生长因子家族重要成员之一，有促进成骨细胞生成、抑制破骨细胞的功能。

缺氧诱导因子1α：是细胞对低氧环境适应性反应的重要转录因子，在正常氧体积分数下其浓度及活性均较低，在缺氧环境下活性增强。

背景：缺血性股骨头坏死以股骨头血液供应不足为主要病因。髓芯减压术属于临床常用治疗手段，有研究发现采用自体骨髓干细胞移植能较好地改善髋关节功能，二者联合应用可促使患者尽早恢复。

目的：观察自体骨髓干细胞移植联合髓芯减压治疗早期缺血性股骨头坏死的疗效以及血清成纤维细胞生长因子2、缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子水平。

方法：选取2016年1月至2018年1月收治的62例早期缺血性股骨头坏死患者进行研究，参照随机数字表法分为研究组(n=31)和对照组(n=31)，对照组给予细针多孔道髓芯减压术治疗，研究组在对照组基础上联合自体骨髓干细胞移植治疗，观察两组患者治疗前后Harris评分、目测类比评分、血清成纤维细胞生长因子2、缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子水平及不良反应发生情况。

结果与结论：①两组患者治疗后3，6，12个月Harris评分均高于治疗前(P < 0.05)，研究组高于对照组(P < 0.05)；②两组患者治疗后3，6，12个月目测类比评分均低于治疗前(P < 0.05)，研究组治疗后3，6个月目测类比评分低于对照组(P < 0.05)；③两组患者治疗后3，6，12个月血清成纤维细胞生长因子2水平高于治疗前(P < 0.05)，研究组高于对照组(P < 0.05)；缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子水平明显低于治疗前(P < 0.05)，研究组低于对照组(P < 0.05)；④两组患者治疗后不良反应发生率比较差异无显著性意义(P > 0.05)；⑤结果表明自体骨髓干细胞移植联合髓芯减压治疗早期缺血性股骨头坏死，可有效改善髋关节功能，促进股骨头坏死区修复，减轻患者疼痛，提高成纤维细胞生长因子2水平，降低缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子水平。

ORCID: 0000-0001-9884-7530(张景义)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 缺血性股骨头坏死, 干细胞移植, 髓芯减压, 成纤维细胞生长因子2, 缺氧诱导因子1α, 血管内皮生长因子

Abstract:

BACKGROUND: Avascular necrosis of the femoral head is mainly caused by insufficient blood supply of the femoral head. Core decompression is a common clinical treatment, enriched autologous bone marrow stem cell transplantation can improve hip function, and combined application can promote early recovery of patients.

OBJECTIVE: To investigate the therapeutic effects of enriched autologous bone marrow stem cell transplantation combined with core decompression on serum levels of fibroblast growth factor-2, hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor in patients with early avascular necrosis of femoral head.

METHODS: Sixty-two cases of early avascular necrosis of femoral head treated from January 2016 to January 2018 were selected, and were divided into study group (n=31) and control group (n=31) according to the random number table method. The control group was treated with fine-needle porous-channel core pulp decompression, while the study group was treated with enriched autologous bone marrow stem cell transplantation on the basis of the control group. Harris score, Visual Analogue Scale score, serum fibroblast growth factor-2, hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor levels and adverse reactions were observed before and after treatment.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) The Harris scores at 3, 6 and 12 months after treatment in the two groups were higher than those before treatment (P < 0.05), and those in the study group were higher than those in the control group (P < 0.05). (2) The Visual Analogue Scale scores at 3, 6 and 12 months after treatment in the two groups were lower than those before treatment (P < 0.05), and the scores at 3 and 6 months after treatment in the study group were lower than those in the control group (P < 0.05). (3) The levels of serum fibroblast growth factor-2 at 3, 6 and 12 months in the two groups were higher than those before treatment, and the scores in the study group were higher than those in the control group (P < 0.05). The levels of hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor in the two groups were significantly lower than those before treatment (P < 0.05), and those in the study group were lower than those in the control group (P < 0.05). (4) There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups after treatment (P > 0.05). (5) These results suggest that enriched autologous bone marrow stem cell transplantation combined with core decompression in the treatment of early avascular necrosis of femoral head can effectively improve hip joint function, promote the repair of femoral head necrosis area, alleviate pain, increase the level of fibroblast growth factor-2, and reduce the levels of hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor.

Key words: avascular necrosis of femoral head, stem cell transplantation, core decompression, fibroblast growth factor-2, hypoxia-inducible factor-1α, vascular endothelial growth factor

中图分类号:

张景义, 海国栋, 杨昊飞, 范丛亮, 严磊, 张春雷, 窦浚峰, 马海龙. 富集自体骨髓干细胞移植与髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死患者血清成纤维细胞生长因子2、缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的变化[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(1): 14-14.

Zhang Jingyi, Hai Guodong, Yang Haofei, Fan Congliang, Yan Lei, Zhang Chunlei, Dou Junfeng, Ma Hailong. Changes in serum levels of fibroblast growth factor-2, hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor in patients with avascular necrosis of femoral head treated by enriched autologous bone marrow stem cell transplantation combined with core decompression[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(1): 14-14.

图/表（结果） 12

2.1 参与者数量分析纳入62例早期缺血性股骨头坏死患者作为研究对象，按随机数字表法分为研究组和对照组，按意向性处理全部进入结果分析，无脱落。 2.2 两组基线资料比较两组患者性别、年龄、病因、ARCO分期及单双侧病变等一般资料比较，差异无显著性意义(P > 0.05)。见表1。

2.3 患者入组流程图见图1。

2.4 两组治疗前后Harris评分比较两组患者治疗前Harris评分比较差异无显著性意义(P > 0.05)；治疗后3，6，12个月Harris评分均高于治疗前(P < 0.05)，且研究组高于对照组(P < 0.05)，见表2。

2.5 两组治疗前后目测类比评分比较两组患者治疗前目测类比评分比较差异无显著性意义(P > 0.05)；治疗后3，6，12个月目测类比评分均低于治疗前(P < 0.05)；研究组治疗后3，6个月目测类比评分低于对照组(P < 0.05)，12个月时差异无显著性意义(P > 0.05)，见表3。

2.6 两组治疗前后血清FGF-2水平比较两组患者治疗前血清FGF-2水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)；治疗后3，6，12个月血清FGF-2水平高于治疗前(P < 0.05)，且研究组高于对照组(P < 0.05)，见表4。

2.7 两组治疗前后血清HIF-1α水平比较两组患者治疗前血清HIF-1α水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)；治疗后3，6，12个月血清HIF-1α水平明显低于治疗前(P < 0.05)，且研究组低于对照组(P < 0.05)，见表5。

2.8 两组治疗前后血清VEGF水平比较两组患者治疗前血清VEGF水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)；治疗后3，6，12个月血清VEGF水平显著低于治疗前(P < 0.05)，且研究组低于对照组(P < 0.05)，见表6。

2.9 两组治疗后不良反应发生情况比较治疗后随访1年，研究组出现切口感染1例，股骨头周围感染1例，不良反应发生率为6%(2/31)；对照组出现股骨头塌陷1例，股骨头周围感染3例，不良反应发生率为13%(4/31)。股骨头塌陷患者给予关节置换，股骨头周围感染患者进行局部及全身消炎处理，感染得以控制，未影响髋关节功能。两组不良反应发生率比较差异无显著性意义(χ²=0.185，P=0.668)。

2.10 典型病例患者男，46岁，双侧股骨头坏死，ARCO分期右侧ⅡC，左侧ⅠC，左侧股骨头坏死行钻孔减压术，术后减少负重行走7个月，经患者同意进行自体骨髓干细胞移植联合细针多孔道髓芯减压术治疗，右侧股骨头坏死行自体骨髓干细胞移植联合细针多孔道髓芯减压术治疗，术后1年半，现恢复良好，左髋部疼痛及活动受限消失。术后X射线检查股骨头恢复良好，未见不良并发症，见图2-6。

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引言

材料方法

1.1 设计前瞻性随机对照试验。

1.2 时间及地点 2016年1月至2018年1月在郑州市骨科医院完成。

1.3 对象选取2016年1月至2018年1月郑州市骨科医院收治的62例早期缺血性股骨头坏死患者进行研究，参照随机数字表法分为研究组(n=31)和对照组(n=31)。

纳入标准：①符合缺血性股骨头坏死诊断标准^[12]；②世界骨循环研究学会(Association research circulation osseous，ARCO)分期Ⅰ、Ⅱ期患者；③患者知情同意，并签署知情同意书；④经郑州市骨科医院伦理委员会审核批准，批准号：2015121801。

排除标准：①有手术治疗史者；②创伤性缺血性股骨头坏死患者；③合并其他部位缺血性疾病者；④伴颅脑损伤者；⑤合并脊髓损伤者；⑥伴严重肝、肾损伤及糖尿病者。

研究组男18例，女13例；年龄21-49岁，平均(31.52± 3.24)岁；病因分类：激素性19例，酒精性10例，其他原因2例；ARCO分期：ⅠA期2例，ⅠB期4例，ⅠC期5例，ⅡA期7例，ⅡB期9例，ⅡC期4例；单侧27例，双侧4例。对照组男20例，女11例；年龄22-49岁，平均(32.18±3.13)岁；病因分类：激素性20例，酒精性8例，其他原因3例；ARCO分期：ⅠA期2例，ⅠB期5例，ⅠC期5例，ⅡA期6例，ⅡB期8例，ⅡC期5例；单侧26例，双侧5例。两组患者性别、年龄、病因、ARCO分期及单双侧病变等一般资料比较，差异无显著性意义(P > 0.05)。

1.4 方法

对照组：患者进行硬膜外麻醉，取仰卧位，患髋垫高，常规消毒铺巾，以大转子和股骨交界凹陷处为体表标志，以直径2 mm的克氏针为导针，沿股骨长轴向肢体远端3 cm处为进针点，C臂机X射线透视下，导针刺透皮肤进入股骨头软骨下骨约5 mm处，导针位置满意后钻入囊性病部位中心，以导针为参照，根据患者实际病情在周围钻3-5个孔减压，无菌敷料包扎。术后进行常规护理，随访1年。

研究组：术前2.0-3.0 h取患者骨髓干细胞，常规消毒，进行硬膜外麻醉，麻醉起效后，取骨髓穿刺针从髂骨上棘进入骨髓腔，用含抗凝剂的20 mL注射器抽取骨髓血，两侧共抽取100 mL，置入肝素化无菌离心管中，应用密度梯度离心法将细胞分选，3 000 r/min离心5 min，将骨髓成分分为骨髓成熟红细胞层、骨髓有核细胞层及血浆层，其中骨髓干细胞富集于骨髓有核细胞层，获取10 mL待用，其中骨髓有核细胞计数为1 ×10¹² L^-1，采用流式细胞仪检测细胞表面标志，CD90、CD166呈阳性表达，CD34、CD133、CD45呈阴性表达；髓芯减压术同对照组，钻孔完成后，沿导针方向将处理好的自体骨髓干细胞注入股骨头坏死区内，注射剂量依据患者实际情况注射，骨蜡封闭通道，无菌敷料包扎。术后进行常规护理，随访1年。

所有患者均由同一组医生进行手术，未采用盲法评估。

1.5 主要观察指标 ①采用Harris评分系统评定髋关节功能^[13]，主要从疼痛、生活功能、畸形及活动度几个方面进行评定，满分100分，优：100-90分，良：80-89分，可：70-79分，差：< 70分，治疗前及治疗后3，6，12个月进行评定；②采用目测类比评分法评估患者疼痛情况^[14]，0分为无痛，10为剧痛，治疗前及治疗后3，6，12个月进行评定；③采用酶联免疫吸附法检测血清FGF-2、HIF-1α、VEGF水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，Multiskan MK3全自动酶标仪购自美国Thermo scientific公司，实验步骤严格按照试剂盒说明书执行；④不良反应。

1.6 统计学分析采用统计软件SPSS 18.0处理研究数据。计量资料先进行正态性检验，符合正态分布，以x(_)±s表示，采用t 检验；计数资料以率(%)表示，采用卡方检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

缺血性股骨头坏死有“不死的癌症”之称，可在任何年龄段发病，但以30-50岁群体多发，并趋于年轻化[15]。缺血性股骨头坏死发病机制尚不明确，多数专家认为与糖皮质激素、酗酒、高脂血症、凝血功能障碍及免疫抑制剂使用等相关，其中酗酒和长期使用激素致患病约占患者总数的80%[16-17]。早期若未得到有效治疗，患病1-3年后约80%患者有发生股骨头塌陷可能，治疗效果差[18]。细针多孔道髓芯减压术是在传统髓芯减压术基础上发展而来，传统减压术采用大直径通道，可进一步破坏股骨头坏死区支撑力，而细针多孔道髓芯减压为多方向小通道进针，可有效避免此类现象发生[19-21]。李冀等[22]研究发现，采用小直径多孔道髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死可有效改善关节功能，减轻髋关节疼痛及延缓股骨头坏死进展。自体骨髓干细胞移植是一种新型治疗缺血性疾病的方法，能促进新血管生成，改善缺血状态[23-24]。HEO等[25]研究发现，采用自体骨髓干细胞移植治疗Buerger病所致严重肢体缺血患者，可有效促进伤口愈合，减轻患者疼痛及减少截肢发生。YUAN等[26]研究证实，自体骨髓干细胞移植治疗股骨头坏死可改善Harris髋关节评分，延迟坏死进展。作者的研究结果显示，两组患者治疗后3，6，12个月Harris评分均高于治疗前，研究组高于对照组，与赵日光等[27]研究结果相似，提示自体骨髓干细胞移植联合髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死可有效促进髋关节功能恢复。KANG等[28]研究发现，自体骨髓干细胞移植治疗早期股骨头坏死可缓解患者疼痛，降低全髋关节置换发生率，但对ARCO分期进展无影响。作者的研究结果显示，与治疗前比较，两组患者治疗后3，6，12个月目测类比评分降低，研究组治疗后3，6个月目测类比评分低于对照组，与张洋等[29]结果相似，提示富集自体骨髓干细胞移植联合髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死可明显缓解患者疼痛，有利于患者恢复。FGF-2是成纤维细胞生长因子家族重要成员之一，有促进成骨细胞生成、抑制破骨细胞的功能[30-31]。HUANG等[32]研究发现FGF-2在缺血性股骨头坏死患者中表达上调，可能与其发病机制相关。HIF-1α是一种转录因子，在正常氧体积分数下其活性较低；在缺氧环境下活性增强[33-34]。VEGF是HIF-1α下游靶基因，当组织缺氧损伤时，HIF-1α被激活，并诱导VEGF表达[35-37]。牟青杰等[38]研究发现，骨髓间充质干细胞移植治疗氧诱导视网膜病变大鼠模型，可降低大鼠HIF-1α、VEGF阳性细胞数，减少新血管形成。作者的研究结果显示，两组患者治疗后3，6，12个月血清FGF-2水平高于治疗前，研究组高于对照组，血清HIF-1α、VEGF水平明显低于治疗前，研究组低于对照组，提示富集自体骨髓干细胞移植联合髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死能提高患者血清FGF-2水平，降低HIF-1α、VEGF水平，可能是骨髓干细胞分化的细胞及分泌的多种细胞因子促进股骨头坏死区域新血管生成，增加血管数量，改善缺氧环境，降低HIF-1α、VEGF水平，促进FGF-2分泌，便于骨细胞生成，有利于髋关节功能恢复，改善临床症状[39-40]。最后研究显示，研究组患者不良反应发生率虽与对照组差异无显著性意义，但略低于对照组，提示自体骨髓干细胞移植联合髓芯减压治疗不良反应较少，安全性较高。综上所述，自体骨髓干细胞移植联合髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死，能有效提高患者血清FGF-2水平，降低HIF-1α、VEGF水平，改善髋关节功能，减轻患者疼痛，且不良反应少，安全可靠。该研究存在一定局限性，入选病例有限，未对不同病因分型患者区分研究，且随访时间较短，可能对结果产生一定误差。

富集自体骨髓干细胞移植与髓芯减压治疗缺血性股骨头坏死患者血清成纤维细胞生长因子2、缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的变化

Changes in serum levels of fibroblast growth factor-2, hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor in patients with avascular necrosis of femoral head treated by enriched autologous bone marrow stem cell transplantation combined with core decompression

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