人羊膜间充质干细胞原位移植治疗大鼠脑梗死

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.09.019

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (9): 1414-1419.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.09.019

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人羊膜间充质干细胞原位移植治疗大鼠脑梗死

王钰莹¹，粟旭²，刘波³，刘娟⁴，万雪¹

¹遵义医学院附属医院，贵州省细胞工程重点实验室，贵州省遵义市 563000；²遵义医学院药学院，贵州省遵义市 563000；³遵义医学院附属医院临床医学研究所，贵州省遵义市 563000；⁴遵义医学院教育部基础药理学重点实验室，贵州省遵义市 563000

出版日期:2017-03-28 发布日期:2017-03-31
通讯作者: 王钰莹，遵义医学院附属医院，贵州省细胞工程重点实验室，贵州省遵义市 563000
作者简介:王钰莹，女，1981年生，湖北省通城县人，汉族，2010年遵义医学院毕业，硕士，副教授，主要从事成体干细胞应用基础研究。
基金资助:
贵州省科学技术基金项目资助(黔教研合J字LKZ[2011]24号)

Orthotopic transplantation of human amniotic mesenchymal stem cells for treatment of cerebral infarction in rats

Wang Yu-ying¹, Su Xu², Liu Bo³, Liu Juan⁴, Wan Xue¹

¹Key Laboratory of Cell Engineering of Guizhou Province, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; ²Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; ³Institute of Clinical Medicine, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; ⁴Department of Pharmacology and Key Laboratory for Basic Pharmacology of Ministry of Education, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China

Online:2017-03-28 Published:2017-03-31
Contact: Wang Yu-ying, Key Laboratory of Cell Engineering of Guizhou Province, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
About author:Wang Yu-ying, Master, Associate professor, Key Laboratory of Cell Engineering of Guizhou Province, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
the Scientific Research Fund of Guizhou Province, No. LKZ[2011]24

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
人羊膜间充质干细胞：具有干细胞特性，表达胚胎干细胞和间充质干细胞的标志，在不同生长因子的调节下，可分化成3个胚层来源的不同组织细胞类型。人羊膜间充质干细胞具有向神经细胞分化的能力，其在特定条件下诱导后，能表达NSE、GFAP、NF、β-tubulin-Ⅲ、MAP-2及NeuN。
人羊膜间充质干细胞移植治疗脑梗死：已有研究发现，移植人羊膜间充质干细胞治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠，可延长其生存，改善其运动功能。Li等发现移植人羊膜间充质干细胞2周后，在缺血性区域可见存活的细胞，且移植8周后神经功能明显改善。Palmatir等发现人、猴和鼠的羊膜组织中存在可溶性的促进神经细胞生长的物质，能促进培养的脊髓后跟神经节细胞生长。

摘要
背景：前期实验研究发现，移植人羊膜间充质干细胞能有效改善脑梗死大鼠的神经损伤症状。
目的：观察移植人羊膜间充质干细胞在大鼠脑梗死区域的存活、定植和分化情况。
方法：将60只SD大鼠随机分为3组，实验组、模型组采用线栓法制作大脑中动脉闭塞模型，假手术组只结扎血管，不插入线栓；造模后1 d，实验组于受损纹状体和皮质两点原位植入10 μL第3代人羊膜间充质干细胞悬液(含细胞2×10⁶/只)，模型组与假手术组于相同部位注射等体积PBS。移植后1周连续监测体质量并进行神经缺损严重程度评分；移植后2周，TTC染色观察脑梗死面积，苏木精-伊红染色观察脑组织病理学变化，免疫荧光染色检测移植大鼠大脑神经细胞标志物神经元特异性核蛋白的表达。
结果与结论：①体质量与神经缺损严重程度评分：与假手术组比较，模型组、实验组体质量呈下降趋势，实验组降低少于模型组，但差异无显著性意义；模型组、实验组神经功能缺损评分随时间呈逐渐降低趋势，但实验组评分明显低于模型组；②脑梗死面积：模型组大脑皮质出现局灶性缺血坏死且范围较大，与模型组比较，实验组缺血灶面积明显缩小；③脑组织病理：实验组梗死病灶范围、神经细胞及炎细胞浸润均少于模型组；④免疫荧光染色：移植后1周，实验组脑组织可见较多的移植人羊膜间充质干细胞，2周后可见移植的人羊膜间充质干细胞向神经样细胞分化；⑤结果表明：人羊膜间充质干细胞移植可在大鼠脑梗死区域定植、存活，且在原位能分化为神经样细胞。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

ORCID: 0000-0002-2399-9094(王钰莹)

关键词: 干细胞, 移植, 人羊膜间充质干细胞, 脑梗死

Abstract:

BACKGROUND: Preliminary experimental study found that the human amniotic mesenchymal stem cells (hAMSCs) transplantation can improve nerve injury symptoms of rats with cerebral infarction.
OBJECTIVE: To observe the survival, colonization and differentiation of hAMSCs in the infarct area of cerebral infarction rats.
METHODS: Sixty Sprague-Dawley rats were randomly assigned into hAMSCs transplantation, model or sham operation groups (n=20/group). Animal models of middle cerebral artery occlusion were produced in the model and transplantation groups by Zea-Longa method. One day after modeling, rats in the hAMSCs transplantation group were given in situ transplantation of 10 μL of hAMSCs (2×10⁶) into the damaged striatum and cortex, while those in the model and sham operation group were given the same volume of PBS. Within 1 week after transplantation, rat neurological defects were assessed and changes in their body mass were continuously monitored. Two weeks after transplantation, TTC staining was used to observe cerebral infarct size, hematoxylin-eosin staining was used for pathological observation of brain tissues, and immunofluorescent staining was used to detect expression of neuron-specific nuclear protein.
RESULTS AND CONCLUSION: With time, weight loss was increased while neurologic deficit scores were gradually reduced in the hAMSCs and model groups. Compared with the model group, the weight loss and neurologic deficit scores were lower in the hAMSCs group,; however, there was a significant difference in the neurologic deficit scores but not in the weight loss between the two groups. Additionally, the hAMSCs significantly reduced infarct size, attenuated pathologic injury, and decreased the number of inflammatory cells. Immunofluorescence staining showed that the hAMSCs were observed at 1 week after transplantation under inverted luorescence microscope, and gradually differentiated into nerve cells at 2 weeks after transplantation. In conclusion, transplanted hAMSCs may migrate to and survive in the cerebral infarct region, and differentiate into nerve cells in situ in rats with cerebral infarction.

Key words: Stem Cells, Stem Cell Transplantation, Infarction, Middle Cerebral Artery, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

王钰莹，粟旭，刘波，刘娟，万雪. 人羊膜间充质干细胞原位移植治疗大鼠脑梗死[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(9): 1414-1419.

Wang Yu-ying, Su Xu, Liu Bo, Liu Juan, Wan Xue. Orthotopic transplantation of human amniotic mesenchymal stem cells for treatment of cerebral infarction in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(9): 1414-1419.

图/表（结果） 3

2.1 hAMSCs细胞的生长特性 原代hAMSCs培养48 h后可见细胞形态呈梭形、多角形、星形等；培养4 d左右，贴壁细胞融合达80%左右进行传代，培养的第3代细胞以梭形细胞为主，单层放射状排列或漩涡状生长，见图1。

2.2 hAMSCs细胞的表型特征 用流式细胞仪鉴定第3代hAMSCs细胞表型，结果显示CD44、CD29、CD73阳性表达率分别为97.33%、94.11%、62.67%，低表达或不表达CD34、CD45、HLA-DR，说明分离的hAMSCs纯度较高，见图2。

2.3 实验动物数量分析 模型组死亡6只，造模24 h内死亡3只；实验组死亡2只，均为造模24 h内死亡，主要与麻醉和动物模型制备手术有关。模型组移植后1，2周各处死7只大鼠，其中3只做TTC染色，剩余4只做组织病理学及免疫荧光染色；实验组移植后1，2周各处死9只大鼠，4只用于TTC染色，5只用于组织病理学相关检测。

2.4 hAMSCs细胞移植对脑梗死大鼠体质量的影响 hAMSCs移植治疗前后，监测各组大鼠体质量情况，结果显示，假手术组体质量基本呈持续上升趋势；模型组较假手术组大鼠体质量下降明显，尤其在移植4 d后，差异显著(P < 0.05)；实验组较模型组体质量有所改善，但没有显著性差异(P > 0.05)，见表1。
2.5 hAMSCs细胞移植对脑梗死大鼠神经功能缺损评分的影响 hAMSCs移植前后，对各组大鼠进行神经功能缺损评分，结果显示，模型组造模后及移植后2 d的神经功能缺损评分高于假手术组(P < 0.05)；随着时间推移模型组和实验组神经功能缺损评分呈逐渐降低趋势，虽然实验组各时间点评分较模型组略低，但两组之间差异无显著性意义(P > 0.05)，见表2。

2.6 TTC染色观察大鼠脑梗死面积 TTC染色观察大鼠脑梗死面积，结果显示，模型组大鼠大脑皮质出现局灶性缺血坏死且范围较大；与模型组比较，实验组缺血灶面积明显缩小，见图3。

2.7 脑组织组织病理学变化 苏木精-伊红染色结果显示，假手术组神经细胞形态正常，未见间质水肿及囊腔形成；模型组脑组织内可见淡染边界处有清楚的镂空筛网状软化病灶，神经细胞变性、坏死，胞体皱缩，核固缩、碎裂、溶解，神经纤维疏松，间质水肿明显，局灶周围有大量炎性细胞浸润；实验组炎性细胞浸润明显减轻，软化病灶面积明显缩小，组织结构、层次较清晰，见图4。

2.8 免疫荧光双染色结果 实验组hAMSCs移植后1，2周，脑组织内均可见MAB1281标记的阳性细胞(红色荧光标记细胞核)，说明经原位移植的hAMSCs能定植到脑组织内并存活；hAMSCs移植后1周，无绿色荧光阳性细胞存在，说明移植的hAMSCs不表达特异性蛋白NeuN；hAMSCs移植后2周，NeuN标记的阳性细胞有表达，且少部分细胞与MAB1281阳性细胞重叠，说明移植的hAMSCs可能向神经样细胞分化，并表达神经特异性蛋白NeuN，见图5。

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2011年12月至2015年10月在遵义医学院附属医院贵州省细胞工程重点实验室完成。

1.3 材料 经产妇知情同意后，无菌采集健康足月剖宫产胎盘，并立即进入hAMSCs分离提取程序(由遵义市妇幼保健院提供)。

实验动物：清洁级雌性SD大鼠60只，体质量250-300 g，购于重解放军第三军医大学大坪医院实验动物中心，许可证号为：SCXK(渝)2007-0005。将60只大鼠随机分为假手术组、模型组及实验组，每组20只。

主要试剂及仪器：胰蛋白酶、Ⅱ型胶原酶(Amreseo公司，State of Ohio，USA)；DNase-I、牛血清白蛋白(Worthington，(New Jerse)y，USA)；LD-DMEM(Gibco公司，New York，USA)；CD44-FITC、CD45-FITC、CD73-PE、CD29-PE、CD34-PE(BD公司，New Jersey，USA)；山羊血清封闭液(Boster，武汉，中国)；鼠抗人细胞核抗体(Chemcion，Temecula，USA)；鼠抗人NeuN单克隆抗体(Millipore，Massachusetts，USA)；羊抗兔IgG-FITC、羊抗鼠Ig-PE(Santa Cruz，California，USA)；流式细胞仪(FACS calibur，Becton Dickinson，USA)；倒置相差显微镜(IX-71-S8F，Olympus，Japan)；荧光显微镜(Leica DMIRB，DIC，Germany)。

1.4 实验方法

hAMSCs的分离、培养、鉴定及标记^[11]：经产妇知情同意后，采自足月剖宫产分娩胎盘，剥离羊膜，二酶消化法分离提取hAMSCs，悬浮于含体积分数10%FBS的L-DMEM培养基中，按5×10⁵/cm²的细胞密度接种传代培养。当原代培养细胞生长达80%汇合时，用胰蛋白酶消化收集细胞，调整细胞浓度至1×10⁹ L^-¹。取第3代细胞悬液200 μL，按组合方案加10 μL相应的荧光标记单抗(CD44-FITC、CD29-PE、CD73-PE、CD45-FITC、CD34-PE、HLA-DR)混匀，用10 g/L多聚甲醛固定后进行FCM检测分析，小鼠IgG-FITC或IgG-PE作为同型对照；并以鼠抗人细胞系特异性抗体MAB1281作为一抗，标记干细胞。

大鼠大脑中动脉闭塞模型的建立及hAMSCs细胞移植：模型组、实验组采用大脑中动脉闭塞和再灌注的方法制备大鼠脑梗死模型^[12]，7%水合氯醛(5 mL/kg)腹腔麻醉，分离右侧颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉，结扎颈外动脉，插入标记好的栓线，深度18-20 mm，阻断大脑中动脉血流来源。2 h后抽出栓线，实现大脑中动脉血流再通；假手术组只结扎血管，不插入线栓。以大鼠清醒后出现左侧前肢倦曲、行走转圈或则行走向左侧倒等体征纳入模型制备成功。造模后1 d，用脑立体定位仪选择受损纹状体和皮质两点原位植入10 μL PBS悬浮的MAB1281标记第3代hAMSCs(含细胞2×10⁶/只)，模型组和假手术组分别经相同途径注射等体积PBS。

1.5 主要观察指标

体质量监测及神经功能缺损评分：造模前、造模后1 d (移植前)、移植后1-7 d连续9 d监测神经功能缺损评分，每次评分前称大鼠体质量，检测体质量变化。参照Bedersons评分进行神经功能缺损评分^[13]：0分，无神经功能损伤症状；1分，体尾悬空时，大鼠对侧前肢表现为腕时屈曲，肩内旋肘外展；2分，将大鼠置光滑平面上，推动手术侧肩向对侧移动，阻力降低；3分，大鼠自由行走时，向手术侧倒或转圈；4分，软瘫，肢体无自发活动。

TTC染色观察脑梗死面积：移植后第2周，用7%水合氯醛(5 mL/kg)腹腔注射，麻醉大鼠后迅速取出大脑，经速冻后用刀片将脑组织沿冠状面均匀切成5片，每片约2 mm。然后将脑片置于浓度为0.1%TTC溶液中，37 ℃避光振荡孵育15-30 min，使其均匀接触染色液。染色后，正常脑组织呈红色，梗死组织呈苍白色，根据苍白区为确定梗死灶范围。切片染色后拍照，观察分析。

组织形态学检测：各组于移植后2周处死大鼠，做透心灌注及脑组织固定。7%水合氯醛(5 mL/kg)麻醉大鼠，暴露心脏，止血钳夹闭腹主动脉，从心尖处进针，插入主动脉内，剪开右心耳，灌注生理盐水，之后改为灌注40 g/L多聚甲醛，尸体僵硬后，断头，取出大脑放入40 g/L多聚甲醛固定，4 ℃过夜。次日取出大脑，冠状面切取脑组织，石蜡包埋，苏木精-伊红染色观察脑组织病理结构变化。

免疫荧光染色检测大鼠脑组织神经元特异核蛋白的表达：移植后1，2周，OTC包埋行冰冻切片，加入抗人细胞核特异性抗体(MAB1281，1∶125)与神经元特异核蛋白(NeuN，1∶50)的混合一抗，4 ℃孵育过夜，滴加异硫氰酸荧光素(FITC)标记的羊抗兔IgG(1∶100)与PE标记的羊抗鼠IgG(1∶100)混合的二抗，孵育，滴加DAPI复染后缓冲甘油封固，荧光显微镜观察拍照。

1.6 统计学分析 采用SPSS 13.0软件分析，组间均数比较采用t 检验，所有数据以x(_)±s表示，对数据进行单因素方差，P < 0.05表示差异有显著性意义。

讨论

hAMSCs具有间充质干细胞特性及多向分化潜能^[14-16]，而实验所分离的hAMSCs 高表达CD44、CD29、CD73，低表达或不表达CD34、CD45，可见实验所用的hAMSCs纯度较高且与间充质干细胞的表型特征一致。

已有研究表明，骨髓间充质干细胞移植治疗大鼠脑梗死可在一定的条件下分化为神经元样、细胞星形胶质细胞，且动物实验证明骨髓间充质干细胞移植后，神经细胞变性坏死数量明显减少，炎症细胞减少，水肿减轻，说明以骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑损伤是切实有效的^[17-18]。Li等^[18]发现移植hAMSCs 2周后，在缺血性区域可见存活的细胞，且移植8周后神经功能明显改善。羊膜细胞改善神经损伤的机制尚不完全清楚。Palmatir等^[20]发现人、猴和鼠的羊膜组织中存在可溶性的促进神经细胞生长的物质，能促进培养的脊髓后跟神经节细胞生长。并且羊膜细胞含有胰岛素样生长因子、转移生长因子、前列腺素E2、白细胞介素8和表皮生长因子样物质等因子，对神经元细胞起到营养作用^[21-22]，因此hAMSCs也是治疗脑梗死较理想的供体细胞。

实验用hAMSCs原位移植后，实验组较模型组大鼠体质量下降缓慢，说明hAMSCs移植后可明显抑制体质量下降。模型组的神经功能评分随时间推移有所下降，但实验组与模型组相比神经功能损伤评分明显降低，说明机体虽有自我修复能力，但经hAMSCs移植后能明显促进神经功能恢复。脑梗死面积是评价脑缺血严重程度的一项重要的指标，对大鼠脑组织行TTC染色能够清晰观察出实验组脑梗死面积小于模型组，光镜下苏木精-伊红染色可见模型组梗死灶明显，缺血区神经细胞明显减少，大量神经细胞变性、坏死，且有大量炎性细胞浸润；实验组梗死灶缩小，炎症细胞减少，神经细胞坏死数量减少，说明hAMSCs治疗缺血性脑损伤是有效的，且能明显改善脑梗死大鼠神经功能，刺激梗死组织分泌生长因子，减轻梗死组织的进一步病理变化。hAMSCs移植后未出现免疫排斥反应，可能与其不表达HLA-DR有关，说明hAMSCs具有免疫赦免的特性。

免疫荧光染色结果显示，hAMSCs移植1，2周，在梗死灶周围可检测到MAB1281阳性细胞，说明原位移植的hAMSCs在脑梗死区域能存活较长时间；在hAMSCs移植1周后，梗死灶周围未见NeuN(神经元标志物)阳性细胞；移植后2周，在梗死灶周围可见少量的MAB1281阳性细胞同时表达NeuN阳性细胞，提示hAMSCs可在受损脑内分化为神经样细胞。

hAMSCs移植对脑梗死大鼠神经功能的修复机制，除了可能与hAMSCs被诱导分化成为神经元样细胞修复受损组织有关，也可能与hAMSCs分泌多种神经生长因子或神经营养因子，从而减轻神经组织的坏死凋亡和炎症反应，加快其结构和功能恢复等作用机制有关^[23-24]；也可能由于hAMSCs移植治疗激活了存在于大脑皮质区的神经干细胞，被激活的内源性神经干细胞进一步定向分化成神经细胞而起到脑保护作用，后续作用机制有待进一步探讨。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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