腰椎融合中自体髂骨植骨与骨形态发生蛋白2比较的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.43.020

摘要/Abstract

摘要：

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背景：骨形态发生蛋白2作为自体髂骨的替代已被广泛应用于临床及相关试验中。
目的：评估腰椎融合中骨形态发生蛋白2的有效性和安全性。
方法：检索2015年9月前中国生物医学文献数据库、Medline、Embase及Cochrane Central Register of Controlled Trial等数据库中，有关腰椎融合中骨形态发生蛋白2与自体髂骨植骨效果比较的随机对照试验，采用Cochrane系统进行Meta分析。
结果与结论：共纳入14篇随机对照试验，总共1 613例患者。Meta分析结果显示，骨形态发生蛋白2组二次手术率、手术时间少于自体髂骨植骨组(P ≤ 0.01)，融合率高于自体髂骨植骨组(P ≤ 0.01)；两组间总体疗效、并发症、术中出血量、住院时间、患者满意度及术后工作情况等比较差异均无显著性意义。基于有限的证据，相较于自体髂骨植骨，骨形态发生蛋白2治疗腰椎退行性疾病并没有显著的优越性，评估骨形态发生蛋白2应用于腰椎融合手术的有效性和安全性，需要更多高质量的并有长期随访的随机对照试验。

ORCID: 0000-0002-2818-6404(张治宇)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 骨生物材料, 骨形态发生蛋白2, 腰椎融合, 腰椎退行性疾病, 腰痛, 自体髂骨, 随机对照试验, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: As a substitute for autogeneic iliac crest, bone morphogenetic protein 2 has been widely used in lumbar fusion and relative trials.
OBJECTIVE: To assess the effectiveness and safety of bone morphogenetic protein 2 in lumbar fusion.
METHODS: CBM, Medline, Embase and the Cochrane Central Register of Controlled Trial databases were retrieved for relevant randomized controlled trials of bone morphogenetic protein 2 versus autogenous iliac crest graft in lumbar fusion published before September 2015. A Meta-analysis was performed utilizing the Cochrane system.
RESULTS AND CONCLUSION: Totally 14 randomized controlled trials met the inclusion criteria, including 1 613 patients. Meta-analysis results showed that the reoperation rate and operation time in bone morphogenetic protein 2 group were significantly less than those in the autogenous iliac crest graft group (P ≤ 0.01), and the fusion rate was significantly higher than that in the autologous iliac crest graft group (P ≤ 0.01). There were no significant differences in the clinical outcomes, complications, intraoperative blood loss, hospitalization time, patient satisfaction and work status after surgery between two groups. Based on the limited evidence, bone morphogenetic protein 2 for lumbar degenerative disease exerts no significant superiority to the autologous iliac crest graft. Moreover, more high-quality randomized controlled trials with long-term follow-up are needed to further assess the effectiveness and safety of bone morphogenetic protein 2 in lumbar fusion.

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Key words: Bone Morphogenetic Proteins, Spinal Fusion, Randomized Controlled Trial, Tissue Engineeering

中图分类号:

R318

张海飞，张治宇，崔岩，王锋，马承斌，张伟. 腰椎融合中自体髂骨植骨与骨形态发生蛋白2比较的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(43): 6521-6529.

Zhang Hai-fei, Zhang Zhi-yu, Cui Yan, Wang Feng, Ma Cheng-bin, Zhang Wei.

Autogeneic iliac crest graft versus bone morphogenetic protein 2 in lumbar fusion: a Meta-analysis

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(43): 6521-6529.

图/表（结果） 11

2.1 检索结果最初检索的252篇相关文献，根据题目及摘要随即排除193篇文献。然后根据纳入标准从可能相关的59个研究中排除45个研究，最终14项研究纳入Meta分析^[12-25]，共包括1 613例患者，各研究的样本量为14-463例。其中有一研究包括2个治疗组(rhBMP-2/ SRH组和单纯rhBMP-2组)和一个对照组(ICBG/SRH组)。为了避免异质性，单纯rhBMP-2 组被排除于此Meta分析。文章设置骨形态发生蛋白2干预为实验组，自体髂骨干预为对照组。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量方法学质量评价的结果见图1。在纳入的14项研究中，有9项满足低偏倚风险标准^{[12-15，21-25]}；4项研究满足充分的随机化方法^{[12，16，22，25]}，只有2项研究同时具备充分的随机和分配隐藏^[22，25]；7项研究是否充分随机和分配隐藏不清^{[13，15，18-20，21，23]}。因为手术性质决定各研究对患者或手术者进行盲法不太可能实现，所以只有7项研究对评价融合结果的研究者进行了盲法^{[12，14，17，21-24]}；而1项研究，为了减少手术干预不同所带来的潜在偏倚，直到手术进行到需要移植物时才公布随机方案，所以这项研究被认为对干预者进行了盲法^[24]。

大多数研究提供了对退出或失访的充分描述，以及能够达到随访结局测量的最低标准，而在这些研究中只有Burkus等^[19]的研究进行长期随访。

虽然进行了全面的检索，但依然无法获得各研究已出版或注册的计划书。在这些情况下，很难判断是否存在临床结果的报告偏倚。但7个研究报告了所有4个主要结果(融合率、临床结果、并发症和再手术率)，被认为已达到了这个标准^{[12-13，15，20-21，24-25]}。

通过GRADE系统，研究评价和总结了每个单独结果的整体证据质量及推荐级别，见表2。因为5个研究设计与实施具有高偏倚风险，所以作为主要指标的融合率证据级别被评为中等质量。临床总体疗效及再手术率的证据级别因为不精确或存在报道偏倚，而被评为低质量。并发症的证据级别因为不精确而被评为中等质量。在次要结果中，患者满意度、手术相关指标、工作状态的证据级别分别被评为中等质量，低质量，极低质量。

2.3 临床相关性评价者认为在11项研究中治疗获益大于潜在的风险^{[14,16-17,21-25]}，8项研究的效应大小达到了临床重要性^{[14-15，17，22-24，30,32]}， 9项研究测量和报道了所有临床相关结果^{[12，14-19，21-23，25]}。大多数纳入研究充分描述了干预措施和治疗设置，足以使临床医生在临床实践中使用相同的疗法。纳入研究的临床相关性见表3。

2.4 定量数据的Meta分析 13项研究比较了两组术后融合率(实验组599例患者，对照组439例)^{[12-13，15-25]}，组间差异显著[RR=1.19，95%CI(1.08-1.31)，P=0.000 3]，但研究间存在明显异质性(Ⅰ²=72%)，见图2。6项研究提供了关于临床总体疗效的数据(实验组219例，对照组184例)^{[12-15，17，23]}，Meta分析发现两组间无显著差异[RR=1.08，95%CI(0.94-1.23)，P=0.27]，且各组没有异质性(Ⅰ²=13%)，见图3。关于并发症，合并了6项研究的数据，包括实验组457例及对照组433例患者，结果显示两组并没有显著差异[RR=1.05，95%CI=0.79-1.41，P=0.74]，且各组没有异质性(Ⅰ²=25%)，见图4。13项研究比较了两组的再次手术率^[13-25]，共包括实验组835例及对照组768例患者，结果显示，实验组患者再次手术率显著低于对照组[RR=0.63，95%CI(0.44-0.91)，P=0.01]，且各组没有异质性(Ⅰ²=25%)，见图5。8项研究比较了两组手术时间^{[12-13，18，21-25]}，结果显示，实验组手术时间短于对照组[MD=-0.33，95%CI(-0.58，-0.08)，P=0.009]，但各研究间异质性较大(Ⅰ² = 81%)。而且这8项研究也比较了两组术中出血量，但结果表明在术中出血量上两组并没有显著差别[MD=-54.96，95%CI(119.05，9.13)，P=0.09], 各组异质性依然较大(Ⅰ²=76%)。6项研究比较了两组平均住院日^{[12-13，21-23，25]}，结果无差异[MD=-0.64，95%CI(-1.12，-0.06)，P =0.03]，但各组间异质性较大(Ⅰ² =76%)。4项研究比较了两组术后患者满意度^[13-15，17]，分析结果显示无统计学差异[RR=1.06，95%CI(0.86，1.32)，P=0.58]，各组间存在轻度异质性(Ⅰ² =44%)。7项研究比较了两组术后24个月时患者的工作状态^{[12，14-15，17，20，22-23]}，结果显示两组无统计学差异(RR=1.05，95%CI(0.85，1.30)，P =0.63)。组间存在轻度异质性(Ⅰ²=38%)。

2.5 敏感性分析和发表偏倚分析研究以最重要的指标即术后融合率进行敏感性分析，依次剔除纳入的每项研究后，余下所纳入研究合并的RR值始终围绕在1.19左右，并无明显变化，提示该指标的Meta分析结果稳健可靠(图6)。利用24个月融合率漏斗图来分析是否存在发表偏倚(图7)。Begg检验(P=0.39)，提示未发现偏倚，Egger检验(P=0.04)却提示漏斗图不对称，减补法做修正后融合率为[RR=1.10，95%CI(1.01，1.20)]与未修正的结果并没有统计学差异(图8)。

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引言

材料方法

1.1 纳入与排除标准

研究类型：国内外已发表与未发表的比较骨形态发生蛋白2与自体髂骨植骨在腰椎融合手术的优劣，平均随访时间≥1年、两组患者基线一致(年龄、性别等人口统计学因素、腰痛症状程度和持续时间、有神经症状患者比例、各组患者疾病构成、初始结果测量值等)的所有随机对照试验，语种不限。

研究对象：发生腰椎退行性疾病的成年患者(年龄>18岁)。

干预措施：骨形态发生蛋白2与自体髂骨植骨在腰椎融合手术的应用比较。

评价指标：①主要指标：融合率、临床结果、并发症及二次手术率；②次要指标：手术时间、术中出血量、平均住院日、患者满意度、工作情况及术后重返工作率。

排除标准：青少年脊柱畸形；脊柱骨折；腰椎滑脱大于Meyerding分级2度；术后治疗药物可能会影响融合(例如激素或化疗药物)；合并其他腰椎疾病如炎症、肿瘤等。

1.2 文献检索计算机检索下列数据库：Medline(1966年1月至2015年9月，Ovid检索平台)、Embase (1984年1月至2015年9月)、Cochrane Central Register of Controlled Trial(2015年9月)、Current Controlled Trials、ClinicalTrials.gov、International Clinical Trials Registry Platform(ICTRP)及中国生物医学文献数据库(1986年1月至2015年9月)。其他检索方法包括筛选相关系统评价及确定纳入研究的参考文献，检索相关会议摘要，并与相关作者联系，收集未发表的文献等。中文检索词为“腰椎退行性疾病，腰痛，腰椎融合，骨形态发生蛋白2，随机对照试验”。英文检索词为“lumbar degenerative disease(LDD), low back pain，lumbar fusion，bone morphogenetic protein 2，randomized controlled trial”。

1.3 文献筛选及数据提取由2位研究者按纳入与排除标准独立筛选文献并提取资料。如遇到分歧则讨论解决，或交由第3方裁定。首先阅读文献的标题及摘要，排除研究对象、研究类型及干预措施不符的文献。获取全文后再次排除研究类型不符的文献，排除重复发表或同一研究不同数据发表的文献。提取的数据主要有以下分类：患者基本信息、各组患者样本量、随访时间、研究设计特征、干预措施细节、主要结果及次要结果。

1.4 偏倚风险及研究质量评价 2名研究者分别依据Cochrane背部协作组所推荐的12项标准对各研究进行独立的质量评价^[4-5]。被定义为低偏倚风险的研究必须满足6项或6项以上的标准，而且避免出现以下严重错误：失访率大于50%；因为在统计和临床相关性上1个或多个主要结果存在重要基线差异，而不能实施随机。利用GRADE 工作组推荐的GradePro(version 3.6)对研究结果进行质量评价和证据推荐。

1.5 异质性评价异质性评价主要通过Q-检验(卡方检验)及计算Ⅰ²值来实现。当Ⅰ²值≥50%，说明有潜在的异质性，如果异质性更大，必要时只能对干预结果进行描述性评价。

1.6 临床相关性评价根据Cochrane背部协作组推荐的5项问卷，2名研究者对纳入研究的临床相关性进行独立的评价^[4]。每个问题如果满足临床相关性则被定义为阳性(+)，相反则定义为阴性(-)，而如果数据无法回答问题则定义为不清楚(?)。疼痛评分改善20%及功能结果改善10%可以被认为在临床上是重要的。

1.7 统计学分析 2名研究者独立提取数据并检验后将之录入计算机。对于同质性的研究进行数据合成。二分类资料采用相对危险度(RR)及其95%可信区间为效应分析统计量。连续变量资料采用均数差(MD)及其95%可信区间为效应分析统计量。当相同的连续变量采用不同的评价尺度时需计算标准均数差(SMD)及其95%可信区间(95%CI)。如果在一些研究中提供的是二分类数据，而另一些研究提供的是连续变量数据，若想合并以上研究则需把RR转换为SMD^[4]。根据Cochrane背部协作组的推荐，研究采用随机效应模型^[4，6]。研究通过依次排除每项纳入实验来进行敏感性分析，并通过漏斗图和统计检验(Egger检验及Begg检验)来检测潜在的发表偏倚^[7-9]。为了评估结果的可靠性，如果存在漏斗图不对称，就通过剪补法(the trim and fill method)来校正汇总结果^[10-11]。RevMan 软件(vesion5.3.5)及R软件(vesion3.2.0)用来做数据分析。

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讨论

对于退行性脊柱疾病来说，手术目的往往是对退变或潜在不稳节段实现骨性融合^[26]。骨形态发生蛋白是天然蛋白质，通过级联机制刺激骨愈合。这种机制可以导致原始间充质细胞和前成骨细胞向成骨细胞分化，从而促进骨形成，最终达到骨愈合。目前重组人骨形态发生蛋白2已被用于临床，被批准为腰椎融合自体骨移植的替代物。然而最近一些关于骨移植替代物使用中的重要问题被彰显出来^[27-29]。因此，研究的目的是评价骨形态发生蛋白治疗腰椎疾患的有效性和安全性。

此Meta分析共纳入14篇随机对照研究，结果显示实验组较对照组能够增加融合率且减少二次手术率，且都具有统计学差异，但两组总体疗效及并发症没有显著差异。实验组手术时间较对照组减少，但两组术中出血量、住院日、患者满意度及术后工作情况无显著差别。上述结果与以前的综述相似。Mussano等^[30]研究表明，在病变椎体骨形态发生蛋白的疗效略优于标准治疗。Papakostidis等^[31]的研究评估了骨形态发生蛋白应用于腰椎后外侧融合的影像学及临床有效性，该评价纳入7个随机对照试验和1项前瞻性比较研究。他们得出重组人骨形态发生蛋白2较自体髂骨植骨更能促进融合，而且住院时间更短，器械固定融合较单纯融合更有效。Agarwal等^[32]的系统评价得出，重组人骨形态发生蛋白2较自体髂骨植骨显著减少影像学上的不融合率，而且减少手术时间和术中出血量，缩短住院时间，但在ODI评分上并未有显著改善。Donell等^[33]发现在治疗单节段退行性间盘疾病的手术中，应用骨形态发生蛋白2较应用自体髂骨能显著提高融合率，但两组ODI及SF-36评分没有显著差别。

影像学往往用于术后评价脊柱融合情况，但影像学评估和直接的手术探查还是不一样的^[34]。因此通过影像学评价所得出的融合率是不等同于真正的融合情况，而且各研究影像学方法和融合标准也是不一样的。此Meta分析中纳入的研究采用平片或CT，或者手术探查来评估融合率，因此融合率合并结果有较大的异质性，影响其结论的可靠性。虽然手术最初是为了达到脊柱的确切融合，但最终目标还是对生活质量和行动能力的改善，由于临床结果数据的不完整，无法实施定量分析。在此Meta分析所纳入的研究中，大部分都报道了基线及不同随访期的疼痛和功能评分。这些研究显示在各个随访期，两组临床结果与基线相比都得到了显著改善，但两组之间比较并没有差异。所以这样看来使用骨形态发生蛋白2同自体髂骨相比并没有能够提高临床总体疗效。

此Meta分析评价了骨形态发生蛋白2对比自体髂骨的有效性，但更重要的是评价它们的安全性对比。虽然一些报道缺少有效数据，但还是进行了关于并发症的定量分析，分析得出两组没有显著差异。但Morz等^[³⁵^]的系统评价发现，在颈、腰椎融合手术中多项并发症与使用骨形态发生蛋白2有关。他们的研究提示，在腰椎椎体间融合手术发生再吸收、沉降、椎间融合器移位的平均概率分别为44%，25%及27%，虽然再手术或长期有害效应很少发生。Fu等^[³⁶^]的系统评价更是得出骨形态发生蛋白2较自体骨移植物并没有显著临床优势，而且还可能伴发严重的不良反应，所以很难确定骨形态发生蛋白2明确的适应证。Simmonds等^[³⁷^]实施了一项个体病例数据Meta分析，发现骨形态发生蛋白2组较自体髂骨能够增加融合率，减少疼痛，但在临床上这并不显著，同样骨形态发生蛋白2组也没有增加致癌风险。Carragee等^[³⁸^]实施了一项产业资助的试验，评价骨形态发生蛋白相关不良反应，他们认为说明得益的背景下，同时也应该考虑到不良反应发生的风险。最近由耶鲁大学开放数据访问策划项目的系列报道得出的证据，也同样提示在腰椎融合中使用骨形态发生蛋白2有增加并发症的风险。但以上证据现在对于骨形态发生蛋白2相关不良事件发生的本质、范围、频次还不能得出确切结论^[³⁹^]。

此Meta分析也有局限性：首先，检索限定于随机对照试验，排除了其他试验类型，这样影响了纳入研究的数量；其次，纳入研究质量较低影响了Meta分析结果的真实性，例如多数研究都没有双盲，这降低了所得结论的强度；再次，部分研究得到了器械生产商的资助，一部分作者也报道了研究存在利益冲突，这些都会导致潜在的偏倚。但这篇Meta分析与以前的系统评价比较也有很大改进：首先，此Meta分析纳入最新的文献，采用更严格的入选标准，半随机及非随机严格排除研究外，以确保结果的可靠性；其次，对安全性比较的评价进行定量分析，这能减少以往研究定性分析所带来的偏倚；最后，应用GRADE系统对各项结果整体证据质量进行总结，这能更好地指导临床实践。总之，作者的评价增加了关于腰椎融合使用骨形态发生蛋白的证据。研究表明使用骨形态发生蛋白2可轻微提高融合率，降低再手术率及减少手术时间。基于有限的证据，骨形态发生蛋白2相比自体髂骨治疗腰椎退行性疾病并没有显著的优越性。评估骨形态发生蛋白2应用于腰椎融合的有效性和安全性，需要更多高质量的并有长期随访的随机对照试验。

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