生物可吸收材料在关节骨折内固定中的生物相容性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.34.010

摘要/Abstract

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文题释义：
生物可吸收材料：分为3大类，即高分子材料、无机材料和复合材料。常见的高分子材料包括胶原、甲壳素、纤维素、聚氨基酸等。可吸收无机材料主要是指生物降解类陶瓷，即磷酸三钙，该物质在人体内溶解度较大，稳定性差，易发生水化作用，能被体液侵蚀、吞噬。复合材料则是由2种或2种以上不同可吸收材料优化组合而成。
体外细胞毒性实验的优势：体外细胞培养对材料的生物相容性评价较快，能够作为材料快速初步筛选方法；体外细胞培养能排除生物相容性评定时产生的感染，能够确定材料的性质，更加明确材料本身的影响；体外细胞毒性能够建立更加标准的生物相容性标准实验状态。

背景：近年来，聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料在关节骨折中得到应用，效果理想。
目的：分析聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料在关节骨折内固定中的生物相容性。
方法：①体内实验：取22只新西兰大兔，制备踝关节骨折模型，随机分2组，复合材料组采用聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料固定，金属材料组采用金属支架固定。术后7 d，观察两组治疗效果及并发症情况；②体外实验：将聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料与MG-63细胞共培养，观察细胞增殖、黏附。
结果与结论：①体内实验结果：金属材料组术后9只兔骨折部位愈合良好，2只出现并发症；复合材料组骨折愈合良好，未出现并发症；②体外实验结果：接种于复合支架1 d后，细胞全部贴壁生长，多为梭形；培养3 d后细胞数量开始增加，排列紧密且相对规则，显示出旺盛的生长能力，培养1-7 d 的细胞毒性为0或1级。共培养3 d时，复合材料表面细胞为梭形或多边形，细胞伸展良好，细胞之间存在明显的连接，并且细胞表面的毛躁部分深入材料表面进行生长，表现出良好的黏附性；③结果表明：聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料具有良好的生物相容性。

ORCID: 0000-0002-3666-0620(谢阳江)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 复合生物可吸收材料, 关节骨折, 内固定, 生物相容性, 生物可吸收性, 替代材料

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, poly-L-lactic acid (PLLA)/polylactic acid copolymer (PLGA)/ hydroxyapatite (HAP) composite bioabsorbable material has achived desired effect in articular fractures.
OBJECTIVE: To investigate the biocompatibility of PLLA/PLGA/HA bioabsorbable material in the internal fixation of articular fractures.
METHODS: In vivo experiment: 22 New Zealand rabbits were enrolled to prepare ankle fracture models, and were then randomly divided into two groups, including composite material group fixed with PLLA/PLGA/HA bioabsorbable material, and metal material group fixed with metal stent. Therapeutic effects and complications were observed at 7 days after surgery. In vitro experiment: PLLA/PLGA/HA bioabsorbable material was co-cultured with MG-63 cells to observe the cell proliferation and adhesion.
RESULTS AND CONCLUSION: In the in vitro experiment, nine rabbits healed well, and two rabbits appeared to have complications in the mental material group; rabbits in the composite material group healed well without any complications. In the in vitro experiment: fusiform-shaped cells all adhered to the composite stent after 1 day of incubation; the number of cells began to increase showing the strong growth ability, and in a tight and regular arrangement at 3 days after incubation; the cytotoxicity was grade 0 or 1 within 1-7 days of incubation. At 3 days of co-culture, fusiform or polygonal cells appeared on the composite material, and these interconnectde cells extended well, and moreover, the frizz parts on the cell surface grew into the composite material, displaying a good adherence. To conclude, as a new bioabsorbable material, PLLA/PLGA/HA exhibits a good biocompatibility.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Fracture Fixation, Hydroxyapatites, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

谢阳江，陈恩涛，吴波，敖俊. 生物可吸收材料在关节骨折内固定中的生物相容性[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(34): 5076-5081.

Xie Yang-jiang, Chen En-tao, Wu Bo, Ao Jun. Biocompatibility of a bioabsorbable material in the internal fixation of articular fractures[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(34): 5076-5081.

图/表（结果） 4

2.1 聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料形态观察制备的聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料相对较均匀，切口材料后切口处相对整齐，羟基磷灰石与材料充分混合未见其微粒；显微镜下材料切口处表面光滑，存在少量韧窝，见图1。

2.2 体内实验结果

2.2.1 实验动物数量分析 22只新西兰大白兔均进入结果分析。

2.2.2 两组支架治疗效果比较两组均取得手术成功，金属材料组术后9只新西兰大兔骨折部位愈合良好，1只新西兰大鼠出现并发症，另1只兔需要二次手术；复合材料组11只兔术后骨折部位恢复良好，未发生明显免疫排斥反应，术后7 d并未出现并发症。

2.3 体外实验结果

2.3.1 复合材料的生物相容性细胞接种于支架表面后1 d细胞全部贴壁生长，多为梭形，见图2A；培养3 d后，细胞数量开始增加，排列紧密且相对规则，显示出旺盛的生长能力，见图2B。

2.3.2 复合材料表面细胞生长情况随着培养时间的延长，根据A值绘制生长曲线，结果显示：细胞生长曲线随着时间的变化而出现升高，曲线平滑上升，见图3。培养1，3，5，7 d的细胞相对增殖率分别为96.7%、100.7%、101.6%、101.5%，毒性级别分别为1、0、0、0。

2.3.3 细胞黏附实验结果复合材料表面细胞为梭形或多边形，细胞伸展良好，细胞之间存在明显的连接，并且细胞表面的毛躁部分深入材料表面进行生长，见图4。由此看出，聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料具有良好的生物相容性。

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引言

目前，对于骨折的治疗主要以复位、固定、早期功能锻炼为主，这些方法的联合使用能促进骨折部位功能的恢复。对于需要内固定治疗的患者，选择合适的固定物，提高治疗效果具有重要的意义^[1]。传统的内固定材料主要以金属材料为主，该材料虽能促进关节骨折早期恢复，但该材料内固定给患者带来的创伤较大，并且金属材料容易产生应力遮挡、腐蚀，存在二次手术取出物固定等问题，增加了患者痛苦，不利于患者术后恢复^[4-5]。

近年来在关节骨折内固定中，采用生物可吸收材料代替传统金属材料成为骨科研究的重点。聚乳酸和聚乙醇酸及其共聚物是临床上使用较多的生物可吸收材料，虽然聚乳酸和聚乙醇酸具备良好的生物相容性及吸收性，但不具有生物活性，并且降解速度较快，力学强度及弹性模量等均不符合人体解剖学特点，限制了其临床应用^[6-7]。聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物虽然具有较高的力学强度，但该材料并不具备生物活性^[8-9]。羟基磷灰石是一种特殊的材料，具有良好的生物相容性和骨传导性，能与骨组织形成直接骨性结合，但单一使用羟基磷灰石缺乏足够的强度及疲劳强度，难以满足关节骨折内固定需要^[10-11]。因此，临床上以聚乳酸乙醇酸和聚L-乳酸为基质，以羟基磷灰石作为生物加强剂制作聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸/羟基磷灰石复合材料，并将其运用于关节骨折中研究其生物相容性，为关节骨折治疗选择合适的内固定材料提供依据^[12-13]。

实验分析聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料的制备方法，探讨聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料在关节骨折内固定中的生物相容性。

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材料方法

1.1 设计对比观察动物实验。

1.2 时间及地点实验于2013年10月至2015年12月在遵义市遵义医学院附属医院完成。

1.3 材料

实验动物：新西兰大白兔22只，体质量1.54- 2.63 kg，平均(1.69±0.31)kg，雌雄随机，由中南大学附属医院动物实验中心提供，严格遵守相关标准进行饲养，合格证号为：豫饲审(2008)01095。对新西兰大白兔进行等条件喂养，对动物的处理符合《关于善待实验动物的指导性意见》中相关规则^[14-15]。将22只新西兰大白兔随机分为金属材料组和复合材料组，每组11只。

金属支架：目前用于骨折部位的金属材料主要包括医用金属材料，如：不锈钢、钴基合金、肽及钛合金等。研究中所使用的材料为不锈钢材料，该支架主要由天津市尚海金属制品有限公司生产提供。

1.4 实验方法

1.4.1 聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料的制备 ①L-丙交酯和乙交酯的合成：将1 000 g浓度为90.0%的聚L-乳酸水溶液加入到 1 000 mL圆底烧瓶中。首先，将聚L-乳酸水溶液在135-150 ℃常压下进行3.0-4.0 h脱水，在150-160 ℃减压条件下进行5.0-6.0 h脱水。当不再有水蒸出时，加入10 g辛酸亚锡，温度从160 ℃升到180 ℃，开始生成L-丙交酯。利用相同的方法合成乙交酯。②聚乳酸乙醇酸共聚物的合成：利用烧杯称取适量的L-丙交酯和乙交酯，根据摩尔比6∶1进行混合，加入含催化剂辛酸亚锡的甲苯溶液，调节适当温度，在给定温度下反应一定时间，聚合产物采用氯仿溶解，利用甲醇沉淀，获得聚乳酸乙醇酸共聚物。③羟基磷灰石的制备：通过化学共沉淀法制备羟基磷化石。通过调节硝酸钙、磷酸氢二铵溶液的pH值保持羟基磷灰石最佳环境，通过反应温度控制粒度大小和纯度。④制作复合生物可吸收材料：采用电子天平称质量后，将聚乳酸乙醇酸共聚物、聚L-乳酸和羟基磷灰石根据5%、10%、15%的比例进行混合，将聚L-乳酸：(聚乳酸乙醇酸共聚物+羟基磷灰石)根据摩尔比3∶1混合，研磨均匀。将其混合物放入搅拌机内混合3 h，旋转速度为100 r/min。混合后放置在真空干燥器中干燥24 h。将称取的聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石粉末采用硫酸纸加入粉末磨具内，加压，保持压力 1 min，均匀减压后取下磨具底盖获得条形样品。将获得的材料进行冲洗、冷冻、消毒后备用^[16-17]。

1.4.2 体内实验

实验分组与干预方法：将入选新西兰大白兔均以3.6%水合氯醛进行全身麻醉，待麻醉生效后进行消毒、铺巾，将兔仰卧固定在手术台上，以左侧踝关节内侧作为手术切口，逐层切口皮肤、皮下及关节囊，充分暴露踝关节，采用电锯对踝关节进行破损，建立踝关节骨折模型，采用无菌纱布止血后，金属材料组采用金属支架内固定，复合材料组采用聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合生物可吸收材料内固定^[18-19]。手术完毕后采用小针缝线进行固定，逐层缝合组织和皮肤，并经过耳缘静脉注射160×10⁴ U青霉素，术后7 d比较两组兔活动状态、骨折部位愈合情况、并发症等指标^[20]。

1.4.3 体外实验

聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料的生物相容性：将MG-63细胞(贵州省六盘水市水矿控股集团总医院实验室提供)以培养液配置成浓度为1×10⁸ L^-1的单细胞悬液，接种在96细胞培养板内，放置在37 ℃、体积分数5%CO₂培养箱内培养24 h。待细胞贴壁后，将细胞与聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料共培养，作为实验组，以DMEM培养液培养为培养阴性对照组。培养后1-6 d各取1块96孔细胞培养板，加入20 µL MTT液，37 ℃培养4 h，每空加入150 µL DMSO，振荡20 min，采用酶联免疫检测490 nm波长处吸光度(A)值，计算细胞相对增殖率，细胞相对增殖率=实验组A值/阴性对照组A值×100%^[21-22]。

细胞毒性：对材料毒性程度评估参考国家相关标准测定，0级：细胞相对增殖率≥100%为1级；细胞相对增殖率在50%-74%为2级；细胞相对增殖率在25%- 49%为3级；细胞相对增殖率在1%-24%为4级；细胞相对增殖率为0，为5级。

细胞黏附实验：将聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料制作成10 mm×5 mm×5 mm大小，采用细砂石打磨成表面光滑的黏附标本。将MG-63细胞配置成浓度为1×10⁸ L^-1的单细胞悬液，滴加于将复合材料表面进行培养，3 d后取出标本，采用PBS漂洗2次，每次 10 min，加入1%二酸在4 ℃下固定2 h，采用梯度乙醇脱水，然后对标本进行干燥，观察表面细胞生长情况^[23-24]。1.5 主要观察指标 ①聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料形态观察。②观察聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料在关节骨折内固定中的治疗效果。③观察聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料生物相容性及黏附性。

1.6 统计学分析采用SPSS 18.0软件对采集到的数据进行分析，其中符合正态分布的数据进行单因素方差分析，存在统计学意义予以LSD法两两比较。P < 0.05提示经比较两组数据间存在统计学差异。

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讨论

关节骨折是临床上常见的疾病，患者发病后如果得不到及时有效治疗，将会引起关节功能丧失，增加患者痛苦，影响患者健康与生活^[25-26]。目前，临床上对于关节骨折以内固定治疗为主，该方法能有效促进骨折部位早期预后，减少患者疼痛^[27]。金属材料内固定虽然能促进骨折部位早期预后，但缺乏可降解性和生物相容性，患者治疗后需要行二次手术取出内固定材料^[28-29]。因此，临床上研究积极有效的方法制备新型材料治疗关节骨折具有重要意义。

常用的可吸收材料可以分为3大类，即高分子材料、无机材料和复合材料。常见的高分子材料包括胶原、甲壳素、纤维素、聚氨基酸等。可吸收无机材料主要是指生物降解类陶瓷，即磷酸三钙，该物质在人体内溶解度较大，稳定性差，易发生水化作用，能被体液侵蚀、吞噬。复合材料则是由2种或2种以上不同可吸收材料优化组合而成。近年来，聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料在关节骨折中得到应用且效果理想。研究中，制备的聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料相对较均匀，切口材料后切口处相对整齐，羟基磷灰石与材料充分混合，未见其微粒；显微镜下材料切口处表面光滑，存在少量韧窝。采用模压成型的方法能够获得聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料，该材料属于可吸收生物材料，将其置入内关节骨折部位后，能够促进骨折部位早期愈合，并且随着置入时间的不断延长，材料开始降解，但其强度并未降低，能够将应力转移到骨骼上，避免或者完全大幅度减少应力遮挡效应及其伴随产生的骨折疏松症。同时，聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料的强度、弹性模量均相对较高，断裂韧性较小，能弥补某些非承重部位的骨缺损，获得良好的力学、骨诱导或成骨能力。研究中，两组兔均取得手术成功，金属材料组术后9只新西兰大兔骨折部位愈合良好，1只新西兰大鼠出现并发症，另1只新西兰大兔需要二次手术；复合材料组11只兔术后骨折部位恢复良好，未出现并发症。由此看出：聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料置入机体后能促进骨折部位恢复，降低发症发生率，进一步提高治疗效果。

检测生物材料、人工器官及各种医用装置材料的生物相容性更多的以体外细胞毒性实验为主，该方法在评价过程中更加简便、便捷且灵敏性较高。体外细胞毒性实验和其他方法相比优势较多：体外细胞培养对材料的生物相容性评价较快，能够作为材料快速初步筛选方法；体外细胞培养能排除生物相容性评定时产生的感染，能够确定材料的性质，更加明确材料本身的影响；体外细胞毒性能够建立更加标准的生物相容性标准实验状态。研究中，细胞接种于支架表面后1 d全部贴壁生长，多为梭形；培养3 d后细胞数量开始增加，排列紧密且相对规则，显示出旺盛的生长能力。相关研究显示，加入羟基磷灰石能诱导形成生物相容性良好的膜层，降低材料的降解速度，不会产生细胞毒性。国外学者将表面涂有钙磷涂层的Mg-Mn-Zn合金与细胞L929进行培养，结果显示：培养1 d后，发现钙磷涂层镁合金培养的细胞大量增加，3，5 d时细胞覆盖了整个合金表面。研究中，通过MTT实验检测聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料的A值，研究中，随着培养时间的延长，细胞生长曲线出现升高，曲线平滑上升。生物可吸收材料置入人体后，首先时材料表面与血液、组织等相互接触，再与集体组织细胞相接触，当细胞与生物材料接触时，细胞开始发生系列顺序反应，伴随着大量的细胞附着，伸展和迁移，这也是成骨细胞在材料表面的存活。研究中，聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料表面细胞为梭形或多边形，细胞伸展良好，细胞之间存在明显的连接，并且细胞表面的毛躁部分深入材料表面进行生长，说明复合材料具有良好的生物相容性。

综上所述，聚L-乳酸/聚乳酸乙醇酸共聚物/羟基磷灰石复合材料作为一种新型材料，具有良好的生物相容性，更加有利于成骨细胞的分化及成骨活性表达，能作为金属材料内固定的替代材料。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程