雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架治疗冠状动脉开口病变：1年随访评价有效和安全性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.34.015

摘要/Abstract

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文题释义：
药物洗脱支架：也称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至血管壁组织而发挥生物学效应。目前，临床使用较为广泛的洗脱支架主要有2种：紫杉醇洗脱支架和雷帕霉素洗脱支架。
紫杉醇：属于衍生的二萜类化合物，它可与一些β-微管蛋白发生特异性结合，对α、β微管蛋白的聚合起有效的促进作用，进而对细胞分裂、增殖等产生有效抑制作用。
雷帕霉素：是医学临床上一种常见的强效免疫抑制剂，本质上是一种新型大环内酯的抗排斥药物，临床被用来治疗各种免疫性疾病，对各种疾病的排斥反应有很好的治疗效果。

背景：雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架被广泛应用于冠状动脉开口病变治疗(左主干开口和右冠开口病变)，但有关两者治疗有效性和安全性的对比研究较少。
目的：对比雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架置入治疗冠状动脉开口病变的有效性和安全性。
方法：纳入135例冠状动脉开口病变患者，按随机数表法将患者分为2组，其中62例在冠状动脉开口处置入紫杉醇洗脱支架，73例在冠状动脉开口处置入雷帕霉素洗脱支架。置入后随访12个月，对比两组心脏不良事件发生率、血栓形成、靶病变血运重建及支架再狭窄情况。
结果与结论：①两组均未发生支架脱落或移位，未发生与支架材料相关的不良反应；②雷帕霉素洗脱支架组与紫杉醇洗脱支架组心脏不良事件发生率(8.5%、6.8%)、血栓形成发生率(3.9%、4.1%)、靶病变血运重建率(4.1%、6.4%)、支架内再狭窄率(7.5%、9.2%)比较差异均无显著性意义；③结果表明：雷帕霉素与紫杉醇药物洗脱支架置入治疗冠状动脉开口病变的有效性和安全性相当。

ORCID: 0000-0003-1784-5141(陈小龙)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 雷帕霉素洗脱支架, 紫杉醇洗脱支架, 冠状动脉开口病变, 心血管事件, 有效性, 安全性

Abstract:

BACKGROUND: Rapamycin and paclitaxel eluting stents have been widely used in the treatment of coronary ostial lesions (left main coronary artery and right coronary artery ostial lesions). However, the comparative research on the effectiveness and safety of the two stents for coronary ostial lesions is relatively rare.
OBJECTIVE: To explore the efficacy and safety of the rapamycin-eluting stent versus paclitaxel-eluting stent in the treatment of coronary ostial lesions.
METHODS: 135 patients with coronary ostial lesions were selected and were allotted into two groups by random number table, 73 cases treated with rapamycin-eluting stent and the remaining 62 cases treated with paclitaxel-eluting stent. After 12-month follow-up, the incidence of adverse cardiac events, thrombosis, target lesion revascularization and stent-restenosis were compared between two groups.
RESULTS AND CONCLUSION: Neither did stent drop off or displace, nor did other adverse reactions related to the stent occurr in both two groups. The incidence of cardiac adverse events in the rapamycin group and paclitaxel group was 8.5% and 6.8%; the rate of thrombosis was 3.9% and 4.1%; the rate of the target lesion revascularization was 4.1% and 6.4%; the rate of stent-restenosis was 7.5% and 9.2%, respectively. All above indicators showed no significant differences between two groups. In conclusion, the efficacy and safety of the rapamycin-eluting stent for coronary ostial lesions are equivalent to those of the paclitaxel-eluting stent.

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中图分类号:

R318

陈小龙. 雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架治疗冠状动脉开口病变：1年随访评价有效和安全性[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(34): 5110-5115.

Chen Xiao-long. Rapamycin-eluting stent versus paclitaxel-eluting stent for coronary ostial lesions: effective and safety evaluation after 1-year follow-up[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(34): 5110-5115.

图/表（结果） 3

参考文献

[1] 高正祥,罗兴林.药物洗脱支架防治再狭窄的研究进展[J].心血管病学进展,2007,28(2):269-272.
[2] 张立新,马长生,张海滨,等.国产雷帕霉素药物洗脱支架在冠状动脉分叉病变介入治疗中的应用[J].中国心血管病研究杂志,2007,5(2):121-123.
[3] 李惟铭,杨新春,王乐丰,等.糖尿病急性ST段抬高心肌梗死应用雷帕霉素药物洗脱支架1年随访分析[J].中国实用内科杂志,2007,27(13):1021-1022+1025.
[4] 许敏,郭金成,王国忠,等.国产药物洗脱支架对急性ST段抬高心肌梗死患者的疗效观察[J].中国心血管杂志, 2007, 12(5):366-368.
[5] 李惟铭,王乐丰,杨新春,等.急性ST段抬高心肌梗死小血管病变急诊经皮冠状动脉介入治疗应用雷帕霉素药物洗脱支架的疗效分析[J].中国急救医学, 2007,27(9):776-778.
[6] 刘如辉,赵明中,刘洋,等.急诊经皮冠状动脉介入治疗中应用雷帕霉素洗脱支架的疗效观察[J].中华全科医师杂志, 2007,6(12):731-733.
[7] 房凌海,英海荣,孙伟.雷帕霉素与紫杉醇洗脱支架置入冠状动脉预防心血管事件:有效性和安全性[J].中国组织工程研究,2015,19(8):1223-1227.
[8] 陈珏,陈纪林,乔树宾,等.雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架治疗冠状动脉开口病变的临床疗效比较[J].中国循环杂志,2007,22(5):326-328.
[9] 高立建,陈俊,陈纪林.冠状动脉支架内血栓病理生理机制和临床研究进展[J].中国循环杂志,2007,22(5):396-398.
[10] 王向真,李丹,安毅.药物涂层支架的研究进展[J].心血管病学进展,2014,35(6):707-711.
[11] 卢妙,王向明,王森,等.不同药物洗脱支架置入老年急性非ST段抬高型冠脉综合征后的炎症因子反应[J].中国组织工程研究,2014,18(52):8414-8419.
[12] 陈纪林,杨跃进,黄静涵,等.冠心病真实世界中药物洗脱支架置入术后血栓形成的发生率[J].中华心血管病杂志, 2007, 35(12):1133-1135.
[13] 李亚,苏勇建,徐泽升.药物洗脱支架置入后再狭窄[J].心血管病学进展,2008,29(6):882-884.
[14] 王志军,柯元南.冠心病患者药物洗脱支架治疗研究进展[J].中国全科医学,2008,11(6):535-538.
[15] 郭奕彤,谭志刚.血管内支架材料特点与缺血性脑卒中的治疗效果[J].中国组织工程研究, 2013,17(12):2257-2264.
[16] 彭育红,汝磊生,王冬梅,等.国产无聚合物紫杉醇微孔载药支架与雷帕霉素涂层支架对比治疗急性心肌梗死[J].介入放射学杂志,2013,22(6):458-460.
[17] 嵇诚,张立新,高海明,等.Excel支架治疗冠心病合并糖尿病患者的安全性和有效性[J].河北医药, 2013,35(20): 3067-3069.
[18] 刘艳明,王雪芳.不同心血管支架材料对老年冠心病患者内皮素和血管再狭窄的影响[J]. 中国组织工程研究, 2012,16(3):535-538.
[19] 张智屏,葛华.抗血管平滑肌增生和迁移的药物涂层与支架置入后再狭窄[J].中国组织工程研究, 2012,16(12): 2245-2248.
[20] 郑玉华,周斌全,张峰,等.新型非对称、可降解涂层雷帕霉素洗脱支架用于行直接经皮冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死患者的疗效和安全性[J].上海医学, 2012,35(1):44-47.
[21] 李涛,金鹏,李光南,等.紫杉醇微孔载药支架与进口雷帕霉素药物洗脱支架治疗冠心病的临床效果比较[J].心脏杂志,2012,24(3):358-360,369.
[22] 宁尚秋,刘文娴,韩静,等.不同药物洗脱支架治疗老年急性心肌梗死疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志, 2012, 26(6):531-533.
[23] 随永刚,吴永健.药物洗脱支架内再狭窄研究进展[J].心血管病学进展,2012,33(4):474-477.
[24] 李平,姚光,陈坚,等.国产Firebird 2~(TM)与进口Endeavor-Sprint药物洗脱支架临床应用比较[J].广东医学,2012,33(12):1726-1728.
[25] 窦克非,尹栋,吴元,等.冠心病合并糖尿病患者置入雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架长期有效性及安全性观察[J].中国循环杂志,2012,27(3):174-177.
[26] Sethi A,Bahekar A,Bhuriya R,et al.Drug-eluting stentsversus bare metal stents in ST elevation myocardial infarctionat a follow-up of three years or longer: A meta-analysis ofrandomized trials.Exp Clin Cardiol.2012;17(4):169-174.
[27] Jang SI,Kim JH,Kim M,et al.Porcine feasibility and safetystudy of a new paclitaxel-eluting biliary stent with aPluronic-containing membrane. Endoscopy. 2012; 44(9):825-831.
[28] Arroyave JC,Cepeda MC.Caracterización de la restenosis destents coronarios convencionalesy liberadores demedicamentos en pacientes incluidos en el registro Drug Eluting STent (DREST)/ Characterization of conventional coronary stents restenosis and drug eluting stents in patients included in the Drug Eluting Stent. Rev Colomb Cardiol. 2012;19(3):121-131.
[29] Chen JL,Gao LJ,Yang YJ,et al.Comparison of the incidence of late stent thrombosis after implantation of different drug-eluting stents in the real world coronary heart disease patients：three-year follow-up results.Chin Med J(Engl).2010;123(7):778-781.
[30] Atary JZ,van der Hoeven BL,Liem SS,et al.Three-year outcome of sirolimus-eluting versus bare-metal stents for the treatment of ST-segment elevationmyocardialinfaretion (from the MISSION [Intervention Study).Am J Cardiol. 2010;106(1):4-12.
[31] Violini R,Musto C,de Fellce F,et al.Maintenance of long-term clinical benefit with sirolimus-eluting stents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction 3-year results of the SESAMI (sirolimus-eluting stent versus bare-metal stent in acute myocardial infarction) trial.J Am CoIl Cardiol. 2010;55(8):810-814.
[32] 尹栋,窦克非,杨跃进,等.冠状动脉慢性完全闭塞病变置入FIREBIRD雷帕霉素洗脱支架和TAXUS紫杉醇洗脱支架长期有效性及安全性观察[J].中国循环杂志, 2013,28(3): 172-175.
[33] 彭育红,汝磊生,王冬梅,等.国产无聚合物紫杉醇微孔载药支架与雷帕霉素涂层支架对比治疗急性心肌梗死[J].介入放射学杂志,2013,22(6):458-460.
[34] 郑心田,陈康寅,RHA Seung-Woon,等.不同药物洗脱支架在冠状动脉弥漫性长病变中的2年随访结果比较[J].中国介入心脏病学杂志,2013,21(6):354-357.
[35] 尹栋,窦克非,杨跃进,等.冠状动脉长病变患者置入雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架2年临床观察[J].中国介入心脏病学杂志,2013,21(1):12-16.
[36] 宁尚秋,刘文娴,杨鲲,等.雷帕霉素洗脱支架与紫杉醇洗脱支架在急性心肌梗死直接经皮冠状动脉介入治疗中的疗效比较[J].临床荟萃,2012,27(8):660-66
[37] 胡琦,江洪,徐昌武,等.雷帕霉素药物洗脱支架与紫杉醇药物洗脱支架治疗冠心病疗效的Meta分析[J].中国循证心血管医学杂志,2012,4(3):199-203.
[38] Sethi A,Bahekar A,Bhuriya R,et al.Drug-eluting stentsversus bare metal stents in ST elevation myocardial infarctionat a follow-up of three years or longer: A meta-analysis ofrandomized trials.Exp Clin Cardiol.2012;17(4):169-174.
[39] 张兰,刘干,钟金鹏,等.国产无聚合物紫杉醇涂层支架和可降解聚合物雷帕霉素涂层支架治疗冠心病疗效评价[J].临床心血管病杂志,2011,27(7):494-498.

引言

材料方法

1.1 设计对照病例分析。

1.2 时间及地点选择2011年6月至2014年6月在南阳医学高等专科学校第一附属医院进行冠状动脉支架置入治疗的患者。

1.3 对象

纳入标准：具有无症状性缺血、稳定或者不稳定性心绞痛患者；靶病变长度≤35 mm，靶血管直径为2.5-4.0 mm者；经皮冠脉腔内成形治疗后，病变处残余狭窄明显者(大于30%)；经皮冠脉腔内成形治疗后，可能发生急性闭塞严重血管并发症者；有明显的血管夹层及(或)撕裂者；再狭窄病变(除支架内再狭窄)者；靶血管病变≤ 2个者；靶病变狭窄≤70%(目测法)者；有冠状动脉搭桥手术(冠状动脉旁路移植)适应证者。

依据纳入标准，选择符合要求的135例冠状动脉开口病变患者，其中男195例，女140例；年龄35-81岁，平均(54.98±10.23)岁，按随机数表法分为雷帕霉素洗脱支架组(n=73)和紫杉醇洗脱支架组(n=62)。

1.4 材料

雷帕霉素洗脱支架：购自山东吉威医疗制品有限公司，产品标准：YZB/国 0370-2007《药物涂层支架系统》，产品性能结构及组成：药物涂层支架系统(雷帕霉素)主要由球囊、支架、不透射线标记、球囊内腔导管、远端导管、近端导管、动力支撑针杆、抗变形保护段和座组成，支架材料为316 L不锈钢，其上涂有可降解的聚乳酸和雷帕霉素药物组成的涂层，支架药物含量192-475 µg，球囊为快速交换式扩张球囊。产品经环氧乙烷灭菌，一次性使用。

紫杉醇洗脱支架：购自贝朗医疗(上海)国际贸易有限公司，产品标准：进口产品注册标准YZB/GEM 1409-2009《Coroflex Please 药物释放支架及其输送系统》，产品性能结构及组成：该产品由PTCA球囊扩张导管和预安装在上面的涂有紫杉醇涂层的冠脉支架组成，支架材料为316 L不锈钢，涂层材料为聚砜、聚维酮及紫杉醇药物，所载药物含量为57-179 μg。支架可用长度为8 mm、13 mm、16 mm、19 mm和25 mm，直径为2.5 mm、3.0 mm、3.5 mm和4.0 mm。产品经环氧乙烷灭菌，一次性使用。

1.5 方法在进行手术前，先对所有患者均进行常规的冠状动脉造影，利用定量计算机分析法对血管内径进行测量，然后雷帕霉素洗脱支架组患者进行雷帕霉素洗脱支架置入，紫杉醇洗脱支架组患者进行紫杉醇洗脱支架置入(图1)。术后关注患者临床情况，随访12个月，观察两组治疗冠状动脉开口病变的有效性和安全性。

1.6 主要观察指标根据患者的血栓形成率、靶病变血运重建率和心脏不良事件发生率的高低，判断两种支架治疗冠状动脉开口病变的有效性和安全性。血栓形成率、靶病变血运重建率和心脏不良事件发生率越低，说明有效性和安全性越高。血栓形成的判定：①浅静脉血栓形成：与血栓性静脉炎临床表现极为相似，很难鉴别，并且临床上浅表性血栓性静脉疾患多为血栓性静脉炎，而非静脉血栓形成，故对该类疾患的诊断一般均为血栓性静脉炎；②小腿深静脉血栓形成：应与腓肠肌受累的其他疾病如局部软组织感染等进行鉴别；③髂、股静脉血栓形成：深静脉血栓形成大多可表现有单侧性下肢水肿，应当与淋巴水肿及心、肝、肾疾病引起的水肿进行分析鉴别。

靶病变血管重建的确定：原来治疗过的病变，由于支架内或支架近端及远端5 mm以内的再狭窄而再次进行血运重建(以介入或外科方式)。

支架再狭窄的确定：支架内出现直径≥50%以上的狭窄。

心脏不良事件：主要不良心脑血管事件包括全因死亡、非致命性心肌梗死、再次血运重建及非致命性卒中。

血小板和白细胞检测：支架置入后1 d，采用实时定量PCR(RQ-PCR)和流式细胞术建立机采血小板(AP-PCs)中的白细胞碎片，检测患者体内的血小板和白细胞数。

1.7 统计学分析采用SPSS 16.0软件对研究数据进行统计分析，计量资料用t 检验；计数资料用卡方检验。P < 0.05表示差异有显著性意义。

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讨论

近几年，冠状动脉疾病频繁爆发于人群中，其发病率异常高，严重威胁着人们的生命健康安全，该疾病的发病率和病死率近几年呈持续增长趋势且疾病种类很多，治疗难度大^[8-20]。在临床上，冠状动脉支架置入治疗是最常用的治疗方法，该方法是指通过支架的置入来有效改善患者动脉病变处的狭窄等情况，有效提升该处的血流量，达到治疗该疾病的目^[20-28]。有学者研究了雷帕霉素与紫杉醇洗脱支架置入冠状动脉预防心血管事件地有效性和安全性，研究中纳入冠状动脉疾病患者共117例，59例在冠状动脉置入雷帕霉素洗脱支架进行治疗，58例在冠状动脉置入紫杉醇洗脱支架进行治疗，治疗后随访12个月，记录两组心脏不良事件发生率与血栓形成发生率，分析两种支架预防心血管事件的有效性和安全性。

采用冠状动脉支架置入法治疗冠状动脉疾病时，可供选择的支架类型有很多种，包括金属裸支架和药物洗脱支架等，其中药物洗脱支架是临床上较为常见的一种支架类型^[29-35]。药物洗脱支架指的是将不同的药物涂在支架上，置入患者冠状动脉开口处，药物的作用会随时间逐渐释放出来，可以有效提升该处的血流量，达到治疗该疾病的目的^[36-39]。当然，在患者体内置入的金属支架可成为一种异物，可能会被机体自身所排斥，进而引发一系列异常的机体异常，如血栓等，也会引发心脏不良事件，这是采用冠状动脉支架置入法治疗冠状动脉疾病时将要面对并解决的难题。目前，雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架被广泛应用于冠状动脉开口病变的治疗上。其中紫杉醇属于衍生的二萜类化合物，它可与一些β-微管蛋白发生特异性结合，对α、β微管蛋白的聚合起有效的促进作用，进而对细胞分裂、增殖等产生有效抑制作用；雷帕霉素是医学临床上一种常见的强效免疫抑制剂，本质上是一种新型大环内酯的抗排斥药物，临床被用来治疗各种免疫性疾病，对各种疾病的排斥反应有很好的治疗效果。

研究显示，经过12个月的随访，发现两组患者均未出现明显的血小板减少，溶血白细胞增多等不良反应现象，而且未发生支架脱落或移位等情况，说明雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架具有良好的生物相容性。两组患者心脏不良事件发生率分别为8.5%和6.8%，差异无显著性意义(P > 0.05)；血栓形成发生率分别为3.9%和4.1%，无显著差异(P > 0.05)；这提示雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架治疗冠状动脉开口病变的有效性和安全性都非常好，治疗效果相当，能有效减小血栓的形成率。而一旦形成血栓，患者将面临更大的生命危险，且承担的费用更加大，所以，雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架治疗冠状动脉开口病变值得大力广泛的推广。两组患者靶病变血运重建率分别为4.1%和6.4%，组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，这表明雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架治疗冠状动脉开口病的靶病变血运重建率相当且都非常低。以往报道的金属裸支架置入治疗冠状动脉开口病的靶病变血运重建率一般在26.1%-38%，相比之下，雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架治疗冠状动脉开口病的效果和安全性明显更好。随访12个月后，两组患者的血管内再狭窄率分别为7.5% (5/73)和9.2(6/62)，组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，提示雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架置入治疗冠状动脉开口病，能够更有效的从根本上消除该病复发的隐患。

研究当中还存在许多的不足之处, 机械设备的有限导致设计的观察指标并不是很全面，使结果具有一定的局限性，这对结果的客观准确性有很大影响，而且目前只是研究了135例，有很大片面性，还有待今后的研究中进行完善。

综上所述，雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架置入治疗冠状动脉开口病变的有效性和安全性相当，值得大力推广使用。

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