高黏度骨水泥治疗骨质疏松压缩性椎体骨折：前瞻性自身前后对照开放性临床试验方案

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.17.018

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (17): 2562-2568.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.17.018

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高黏度骨水泥治疗骨质疏松压缩性椎体骨折：前瞻性自身前后对照开放性临床试验方案

吴寅良，王强，李法年，彭俊，江龙，陈亮

江苏大学附属宜兴医院，江苏省宜兴市 214200

收稿日期:2016-02-29 出版日期:2016-04-22 发布日期:2016-04-22
通讯作者: 王强，江苏大学附属宜兴医院，江苏省宜兴市 214200
作者简介:吴寅良，2007年苏州大学毕业，硕士，副主任医师，主要从事骨科方面的研究。
基金资助:
卫生部医药卫生科技发展研究中心项目(W2014ZT187)

High viscosity bone cement for osteoporotic vertebral compression fractures: a protocol for prospective self-controlled open-label clinical trial

Wu Yin-liang, Wang Qiang, Li Fa-nian, Peng Jun, Jiang Long, Chen Liang

Yixing Hospital Affiliated to Jiangsu University, Yixing 214200, Jiangsu Province, China

Received:2016-02-29 Online:2016-04-22 Published:2016-04-22
Contact: Wu Yin-liang, Master, Associate chief physician, Yixing Hospital Affiliated to Jiangsu University, Yixing 214200, Jiangsu Province, China
About author:Wu Yin-liang, Master, Associate chief physician, Yixing Hospital Affiliated to Jiangsu University, Yixing 214200, Jiangsu Province, China
Supported by:
the Project of the Medical and Health Science and Technology Development Research Center of Ministry of Health, No. W2014ZT187

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

骨水泥固化过程：骨水泥从混合到完全固化，可分为湿砂期、拉丝期、面团期、固化期4个时相，完全固化所需要的时间受多方面的影响，比如室温、调制比例等。高黏度骨水泥在较短时间内可达到黏稠的状态，从混合开始到拉丝期末所需的时间比低黏度骨水泥较短。

骨质疏松压缩性椎体骨折的治疗：①保守治疗：当患者脊柱稳定性良好，系单个椎体或多个椎体单纯压缩性骨折，椎体压缩不超过 1/3，未伴发神经系统损伤，可采取保守治疗的方法；②外科治疗：长时间卧床可加重骨质疏松，造成骨折愈合延长，并易导致压疮、下肢深静脉血栓等并发症。椎弓根螺钉内固定是治疗压缩性骨折的传统手术方法，但老年脊柱骨折患者多合并骨质疏松，椎弓根螺钉对骨质疏松椎体的把持力不足，易产生切割现象，导致固定物松动，且术后常合并高度丢失严重，螺钉松动、脱出导致固定失败、假关节形成等并发症。近年来经皮椎体成形广泛应用于骨折、畸形不严重，无明显脊髓、神经受压症状的骨质疏松椎体压缩性骨折治疗。与卧床保守治疗及椎弓根螺钉内固定手术相比，经皮椎体成形具有见效快、创伤小、并发症少等优点，但需加压注入骨水泥，有较高的骨水泥渗漏率，且无支撑复位作用对压缩椎体高度恢复有限，不能矫正脊柱后凸畸形。

背景：传统骨水泥材料治疗骨质疏松压缩性椎体骨折时存在易发生散热效应、容易渗漏、力学强度与周围组织差异大等问题，严重影响骨质疏松压缩性椎体骨折的治疗效果。实验拟通过前瞻性自身前后对照开放试验来分析，一种新型高黏度骨水泥治疗骨质疏松压缩性椎体骨折的有效性。

方法/设计：在江苏大学附属宜兴医院进行前瞻性自身前后对照开放试验。对骨质疏松压缩性椎体骨折患者经皮椎体成形植入高黏度骨水泥，即刻结局指标为高黏度骨水泥植入前后改善患者疼痛症状的比较，以目测类比评分进行评价。中远期结局指标为患者脊柱功能的恢复情况以Oswestry功能障碍指数问卷表、椎体高度、骨水泥渗漏率、Barthel指数和SF-36生存质量量表评分评价。

讨论：试验将为高黏度骨水泥治疗骨质疏松压缩性椎体骨折提供临床应用依据。

伦理批准：试验方案已经江苏大学附属宜兴医院医学伦理委员会批准，批件文号：0136。试验获得患者及其家属的书面知情同意。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0003-1532-406X(吴寅良)

关键词: 骨科植入物, 脊柱植入物, 临床试验, 高黏度骨水泥, 骨质疏松, 体压缩性骨折, 有效性, 开放试验

Abstract:

BACKGROUND: Traditional bone cement in the treatment of osteoporotic vertebral compression fracture easily induces heat dissipation effect, leakage, big difference in mechanical strength with the surrounding tissue, which greatly affects treatment effect of osteoporotic vertebral compression fracture. This prospective self-controlled open-label clinical trial is designed to analyze the effectiveness of a novel high viscosity bone cement for osteoporotic vertebral compression fractures.

METHODS/DESIGN: This prospective self-controlled open-label clinical trial will be performed in the Yixing Hospital Affiliated to Jiangsu University of China. High viscosity bone cement will be implanted in patients with osteoporotic vertebral compression fractures by percutaneous vertebroplasty. Immediate outcomes: Pain symptom of patients before and after implantation of high viscosity bone cement, and Visual Analogue Scale score. Middle- and long-term outcomes: The recovery of spinal function, Oswestry dysfunction index questionnaire, vertebral body height, bone cement leakage rate, Barthel index and SF-36 quality of life scale score.

DISCUSSION: This trial will provide a clinical basis for the treatment of osteoporotic vertebral compression fractures with high viscosity bone cement.

ETHICS APPROVAL: This trial has been approved by the Medical Ethics Committee, Yixing Hospital Affiliated to Jiangsu University (Approval number 0136). Patients and their family members have signed the informed consent.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Osteoporotic Fractures, Viscosity, Tissue Engineering

吴寅良，王强，李法年，彭俊，江龙，陈亮. 高黏度骨水泥治疗骨质疏松压缩性椎体骨折：前瞻性自身前后对照开放性临床试验方案[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(17): 2562-2568.

Wu Yin-liang, Wang Qiang, Li Fa-nian, Peng Jun, Jiang Long, Chen Liang . High viscosity bone cement for osteoporotic vertebral compression fractures: a protocol for prospective self-controlled open-label clinical trial[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(17): 2562-2568.

图/表（结果） 3

6.1 研究设计概要研究为单一中心、前瞻性、开放性、自身前后对比分析的临床试验。

6.2 治疗计划对高黏度骨水泥治疗的骨质疏松压缩性椎体骨折患者进行疼痛等主要量表的评价以及影像学观察，并随访12个月。

6.3 试验步骤

6.3.1 患者招募由研究者及研究助理负责招募受试者，进行约谈和筛选。

6.3.2 入院治疗经皮椎体成形植入高黏度骨水泥。

6.3.3 植入后3 d 第1次随访。

6.3.4 植入后7 d 第2次随访。

6.3.5 植入后1个月第3次随访。

6.3.6 植入后3个月第4次随访。

6.3.7 植入后6个月第5次随访。

6.3.8 植入后12个月第6次随访，研究结束。

6.4 受试者在治疗和评估时的退出如果患者入组后发现严重躯体疾病或未能完成研究方案指定的评估，被视为退出试验。

6.5 试验流程图试验流程见图1。

7.1 有效性指标

7.1.1 即刻有效性终点以缓解疼痛症状以观察点：采用目测类比评分进行评价。在纸上面划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。让患者根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛的程度^[29]。

7.1.2 中远期有效性终点

脊柱功能恢复情况：以Oswestry功能障碍指数问卷表评分评价，植入前及植入后3，7 d，植入后1，3，6，12个月对患者进行Oswestry功能障碍指数问卷表评分评价疼痛程度，评分越高表明功能障碍越严重^[30]。

椎体高度变化：采用Cobb角作为损伤椎体高度恢复的评价指标^[31]，在椎体侧位X射线片测量植入前、植入后3 d及6个月时的Cobb角。

骨水泥渗漏情况：植入后3，6，12个月时CT检测骨水泥渗漏情况。

Barthel指数：是评价脊髓损伤患者日常生活活动能力的一种有效方法，满分为100分，分数越高日常生活活动功能越好^[32]。植入前及植入后3，7 d，植入后1，3，6，12个月进行评价。

患者治疗前后生存治疗评价：以SF-36生存质量量表评分评价，满分为100分，分数越低生存质量越差^[33]。

7.2 安全性指标植入时观察患者的血压、呼吸、心率、血氧饱和度及双下肢感觉、运动等情况，收集并分析试验实施过程中出现任何不良事件和其他非预期反应的发生时间、严重程度、持续时间。

7.3 其他检查

7.3.1 人口学资料人口学资料包括患者姓名、性别、

出生时间、年龄、体质量、身高、体质量指数等。

7.3.2 病历记录患者详细信息、主诉、现病史、既往史、家族史、体格检查结果、特殊检查结果、辅助检查结果、实验室检查结果及最后诊断结论，并保留手术记录，患者签字等。

7.3.3 依从性评估由医生及研究者评估患者完成治疗及术后康复的依从性。

7.4 事件及时间表不良事件记录表见表1

7.5 试验观察指标与时间点一览表见表2。

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引言

材料方法

1 试验设计 Trial design

1.1 试验设计类型前瞻性开放试验。

1.2 试验设计的描述研究为单一中心、前瞻性、自身前后对照、开放试验。

1.3 试验地点中国，江苏省宜兴市，江苏大学附属宜兴医院骨关节中心。

2 学术背景及理论基础 Academic background and theoretical basis

2.1 前言骨质疏松症是以骨量减少(指骨矿物质和骨基质等比例的减少)和微结构的退化(指由于骨组织的吸收和形成失衡等原因所致，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂)为特征伴骨脆性增加和易发骨折(指对负荷承受能力降低而易于发生微细骨折或完全骨折)的一种全身性骨骼疾病^[1-2]。骨质疏松性骨折是其主要的并发症。随着社会人口老龄化现象的加剧，骨质疏松症的发病率显著增高，而骨质疏松症患者常由于出现进行性钙质减少和骨小梁结构异常，继而在轻微外力作用下发生椎体压缩性骨折，即骨质疏松压缩性椎体骨折^[3-5]。研究显示，骨质疏松压缩性椎体骨折患者常出现剧烈的腰背部疼痛、肺功能降低、睡眠失调、体质量减少、椎体前缘高度丢失、脊柱运动功能受限等问题，甚至有患者出现呼吸、消化等全身多系统功能障碍，这将严重影响患者的日常生活^[6]。

2.2 背景研究目前常用的手术治疗骨质疏松压缩性椎体骨折主要通过经皮椎体成形进行。椎体成形是是一种借助移动透视机使用特制椎弓根穿刺针，经过椎弓根进入椎体创造骨性通道，从通道内注入骨水泥从而达到增加椎体强度及缓解疼痛效果的脊柱微创手术方法，这种方法能够增加被压缩的椎体高度，适量恢复脊柱曲度，改善脊柱畸形^[3^，^7]。注入椎体内的骨水泥硬化后会增加骨质疏松椎体的力学稳定性，恢复椎体高度，且会不同程度缓解患者腰背痛症状^[7-9]。研究还发现，骨水泥的机械抗压及固定作用可使椎体稳定性增加，制止引起疼痛的微小骨折发生，迅速解除骨质疏松症引起的腰背痛，稳定脊柱，并有效预防椎体塌陷和再骨折的发生^[10-11]。

目前经皮椎体成形使用的骨水泥材料种类繁多，理化性能各异，但其中临床上最主要使用的是聚甲基丙烯酸甲酯及磷酸钙骨水泥。前者注射时间难以控制，容易渗漏，且易发生散热效应，使骨水泥周围组织的温度达到60-70 ℃，损伤神经组织，而且可能由于植入后与相邻椎体的力学强度存在差异，造成应力分布不均，导致邻近椎体继发骨折，还有研究认为其存细胞毒性作用，可引起血压骤降，甚至猝死的可能；而后者黏稠度较低、注射时显影欠佳，注射后达到最大抗压强度的时间较长，也容易发生骨水泥渗漏，还可能由于降解减弱椎体的刚度和强度导致椎体再次塌陷^[12-18]。

2.3 前期试验介绍作者所在团队是中国江苏省无锡市的重点专科，也是苏南地区有较大影响力及规模的专业学科，以微创技术及内镜技术为特色。彭俊等^[19]发现使用低黏度骨水泥治疗老年新鲜骨质疏松性椎体压缩骨折患者，2/50例患者出现椎体骨水泥渗漏，椎体前缘及侧方有少量骨水泥渗漏。因而作者希望探索一种更适宜临床使用的骨水泥材料。

2.4 研究的理论依据由于影响骨水泥不良反应的主要因素有骨水泥本身的特性、椎体及其骨折的相关因素和骨水泥的注射方法，而其中椎体骨折的类型无法控制、骨水泥的注入方式已经被标准化，所以，骨水泥的性质成为降低骨水泥渗漏以及由此引起的其他严重并发症的一个重要方法^[10-11]。作者认为由于临床上主要使用的骨水泥材料均属于低黏度材料，而这种特性的材料在调制后拉丝状态流动性大，持续时间较长，注入时机难以把握，可注射时间短，注射量较少，椎体内弥散程度较差而影响疗效；如果在其未达到黏稠状态时过早的注入，弥散速度回过快，并且不能使椎体内骨水泥得到有效的控制而出现不同类型的渗漏，甚至造成瘫痪、脊髓受压、神经根损伤、骨水泥栓子导致的肺栓塞、死亡等后果^[16^，^20-21]。作为一种新型的骨水泥材料——高黏度骨水泥具有瞬时高黏度、可注射时间长、低温聚合和低放射暴露等优点^[20-22]，在混合后立刻成为稳定的糊状物，并能保持持续的高黏度状态并在其凝固之前的8-10 min内持续可注射。

3 研究目的 Study objective

3.1 主要目的分析高黏度骨水泥治疗骨质疏松压缩性椎体骨折即刻与长期改善患者疼痛症状的有效性。

3.2 次要目的观察高黏度骨水泥治疗改善骨质疏松压缩性椎体骨折患者中远期脊柱功能的效果。

4 试验人群的选择 Selection of participants

4.1 入选标准纳入研究患者应符合以下标准：

(1)年龄大于50岁。

?(2)骨密度T值< -2.5^[24]。

?(3)MRI提示椎体骨折处有水肿。

?(4)X射线、CT及MRI显示疼痛部位椎体有明显压缩或椎体楔形变^[25]。

? (5)胸腰段脊柱不同程度后凸畸形，伤椎后壁完整。

? (6)椎体后上缘后翘，突入椎管压迫硬膜囊。

4.2 排除标准含以下任意一项即排除：

?(1)恶性、肿瘤转移性等继发性的胸腰椎椎体压缩性骨折者。

?(2)伴有椎管狭窄、脊柱结核、脊髓肿瘤、椎体骨髓炎等病变者^[26]。

?(3)脊髓和神经根受损的症状体征者^[26]。

?(4)风湿性、类风湿性关节炎者。

? (5)高血压、糖尿病及心、脑、肺、肝、肾等重大疾病者。

? (6)凝血功能障碍者。

(7)精神障碍者。

(8)体质极度虚弱，不能耐受手术者。

4.3 样本量既往研究发现，骨水泥填充可以有效改善患者的疼痛，可以将患者疼痛测量的目测类比评分约降低6分^[7-9]。试验评价高黏度骨水泥治疗的有效性，以改善患者疼痛感的明显降低，即至少评分降低为3分。利用样本量公式计算为n=[(u_α+u_β)²s/δ]²。设α=0.05，1-β=0.9，Mean0设为0，Mean1为3，δ为6，Alternative Hypothesis“备择假设”，选单侧选择 Ha:Mean0< Mean1，利用PASS11.0计算得出样本量应≥36例，同时对所有纳入的患者应进行意向性分析。

5 干预方法 Intervention

5.1 经皮椎体成形植入高黏度骨水泥采用气管插管全身麻醉或利多卡因局部浸润麻醉或硬膜外麻醉，患者取俯卧位，髂前上棘和胸骨柄水平垫俯卧架保持胸腰椎过伸位，调整C臂机在正位透视下椎体上下终板呈一线影，确认损伤椎体，从伤椎椎体压缩严重侧进针，穿刺针经伤椎椎弓根外上象限穿至接近棘突进入椎体，将高黏度骨水泥缓慢注入椎体内，当其充盈接近椎体后壁时，立即停止注入，退出穿刺针，压迫穿刺点。待骨水泥完全凝固后，包扎伤口。骨水泥注入量为1.5-4.5 mL，平均(2.2±0.7) mL。术后患者采用仰卧位1 h^[26-29]。手术全程监测患者血压、心率、氧饱和度。5.2 术后处理术后常规使用抗生素1 d，术后第2天根据患者的病情指导患者进行腰背肌肉的功能锻炼，帮助患者在腰椎支具保护下离床行走，术后14 d拆除伤口缝线。

讨论

8 不良事件 Adverse events

8.1 安全性建立不良事件标准操作规程，确保患者出现任何不良反应都能得到及时处理。

8.2 定义

8.2.1 不良事件涵盖在临床研究期间受试者出现的并会影响受试者健康的任何征候、症状、综合征或疾病的出现或恶化，也包括实验室或其他诊断过程中发现的与临床相关的情况。

8.2.2 不良事件的程度

轻度：引起轻微不适，可以忍受，不影响日常生活。

中度：引起患者不适，影响日常生活。

重度：影响日常生活，不能忍受或发生脏器损害，需要去除植入物。

严重：有致残、致死危险，需要去除植入物，全面暂时停药，并立即进行汇报。

8.2.3 与骨水泥的关系分为5级，肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关。

8.2.4 严重不良事件是指在观察期间出现的导致死亡；即刻危及生命；需住院治疗或延长住院时间；伤残；先天畸形；有重要的医学意义(指那些不会立即危及生命或导致死亡或需住院的事件，但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果)，需要医学处理来防止永久性的损伤或损害。

8.3 不良事件收集时间纳入试验后至随访完成时。

8.4 记录与报告在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与骨水泥的关系。

8.5 发生非严重和严重不良事件受试者的跟踪观察发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在24 h内报告研究单位的主要研究者。

9 统计方法 Statistical analysis

9.1 研究假设所有假设检验均为双侧检验，P < 0.05认为差异有显著性意义。

9.2 样本量根据预实验结果和样本量计算公式选择病例为200例。

9.3 试验分析采用SPSS 22.0进行分析，计量资料以x(_)±s表示，所有患者植入高黏度高水泥前后不同时间的目测类比评分、Oswestry功能障碍指数问卷表评分、椎体高度、Barthel指数及SF-36生存质量量表评分进行检验是否符合正态分布，如符合采用配对t 检验，不符合正态分布采用非参数检验2个独立样本Mann-Whitney U检验；骨水泥渗漏率采用n(%)表示，不同时间点的比较采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

9.4 统计分析由不参与临床试验的专业统计师完成。在所有数据录入、审核完毕后，统计人员应及时完成统计分析工作，并出具书面统计分析报告。

10 行政部分 Administration

10.1 高黏度骨水泥的保存高黏度骨水泥由德国Heraeus Medical GmbH公司提供，规格型号为Osteopal V，灭菌包装，由专人负责保存，使用后应进行记录。

10.2 数据质量保证由临床研究人员准确、完整、及时填写临床试验观察表，保存原始记录。临床试验过程中将由临床监查员定期进行现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与病例报告表上的内容一致。参加人员应统一的质量控制培训。由2名数据录入人员分别将数据双份输入计算机数据库中，计算机辅助人工审核校对。对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，数据管理员将提出数据疑问表，监察员将数据疑问表交研究者复核并回答，研究者应尽快解答并返回，数据管理员根据研究者的回答进行数据库修改并核查，必要时可以再次发出疑问解答表。

11 总条款和协议 Total provisions and agreements

11.1 科研审查委员会课题由卫生部医药卫生科技发展研究中心的“椎体成形术临床应用研究”平台完成，由江苏省卫生厅审查通过。

11.2 研究的伦理指导试验方案取得江苏大学附属宜兴医院临床研究伦理委员会的书面批准，批准号为0136。

11.3 受试者资料和同意告知患者、家属、监护人本次试验的受益及风险，并获得其书面知情同意，研究过程符合世界医学会制订的《赫尔辛基宣言》。

11.4 受试者资料的保密以患者病历号及姓名缩写来确定临床试验受试者的身份，不能注明受试者的全名。研究者必须妥善保管有关临床试验受试者的姓名地址和相对应的入组表，这些入组表由研究者严格保密保存。

11.5 研究数据的保密主要研究者应对有可能试验数据及结果的人员加强安全及信息保密管理，未经书面许可不得泄露给任何第三方或自用目的。数据包括书面数据和电子版数据两种形式。电子版数据必须由专门计算机储存，设定开机密码。书面数据必须专柜加锁保存，钥匙由资料管理员和研究室负责人保管。需调阅电子版资料或查阅书面资料的人员，需得到申办者和机构办公室主任的批准

11.6 资料存档由临床研究人员、数据管理人员、统计分析人员对已建立的数据库进行审核，在盲态审核并确认建立的数据库正确后，由主要研究者、统计分析人员对数据进行锁定，锁定后的数据文件不再改动。

11.7 文章发表研究结束后，由主要研究者编写研究总结报告，形成论文并投稿。

11.8 结束研究完成所有患者的最后一次随访，汇总试验数据及统计结果，发表研究成果，召开临床试验结束会议，结束临床试验。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

高黏度骨水泥治疗骨质疏松压缩性椎体骨折：前瞻性自身前后对照开放性临床试验方案

High viscosity bone cement for osteoporotic vertebral compression fractures: a protocol for prospective self-controlled open-label clinical trial

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