电刺激脊髓损伤模型兔肛周皮肤调控神经源性膀胱内压

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.49.011

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (49): 7932-7937.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.49.011

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电刺激脊髓损伤模型兔肛周皮肤调控神经源性膀胱内压

闫鹏¹，郑伟东¹，谭云冰¹，邓小明¹，杨小玉²

¹吉林省人民医院脊柱外科，吉林省长春市 130000；²吉林大学第二医院骨科医院，吉林省长春市 130000

收稿日期:2015-09-05 出版日期:2015-11-30 发布日期:2015-11-30
通讯作者: 通讯作者：杨小玉，博士，主任医师，吉林大学第二医院骨科医院，吉林省长春市 130000
作者简介:闫鹏，男，1980年生，吉林省通化市人，汉族，2011年吉林大学毕业，博士，主治医师，主要从事脊髓损伤康复方面的研究。
基金资助:
吉林省科委国际合作项目资助(20100735)，项目名称：《新型神经假体的研制及在脊髓损伤后膀胱功能重建中的应用》

Electrical stimulation of the perianal skin regulates neurogenic intravesical pressure in rabbit models of spinal cord injury

^{Yan Peng¹, Zheng Wei-dong¹, Tan Yun-bing¹, Deng Xiao-ming¹, Yang Xiao-yu²}

¹Department of Spinal Surgery, Jilin Province People’s Hospital, Changchun 130000, Jilin Province, China; ²Bethune Second Hospital of Jilin University, Changchun 130000, Jilin Province, China

Received:2015-09-05 Online:2015-11-30 Published:2015-11-30
Contact: Yang Xiao-yu, M.D., Chief physician, Bethune Second Hospital of Jilin University, Changchun 130000, Jilin Province, China
About author:Yan Peng, M.D., Attending physician, Department of Spinal Surgery, Jilin Province People’s Hospital, Changchun 130000, Jilin Province, China
Supported by:
a grant from Jilin Province Science and Technology Commission International Cooperation Projects of China, No. 20100735

摘要/Abstract

摘要：

背景：以往研究表明通过不同频率电刺激阴部神经及其分支会抑制膀胱逼尿肌的过度活动，从而治疗神经源性膀胱，基于此，能否通过电刺激阴部神经分支来抑制逼尿肌过度活动呢？
目的：探讨电刺激脊髓损伤兔肛周皮肤调控神经源性膀胱内压可行性。
方法：选择成年雌性兔10只，在T9-T10水平横断脊髓，饲养4周后开始进行实验，电刺激采用一对钩状电极刺激肛门周围的皮肤，在膀胱内插入双腔球囊导管注入生理盐水，测量膀胱内压力。
结果与结论：当膀胱灌注量高于排尿容积阈值时，以低于10 Hz的频率电刺激肛周，会显著抑制膀胱逼尿肌过度活动；当膀胱灌注量低于排尿容积阈值时，刺激频率在20-50 Hz时，会引起膀胱收缩。最佳抑制刺激 (6 Hz)能显著增加膀胱容积(30±10)%，最佳的兴奋刺激(25 Hz)能引起大幅度(超过25 cm H2O即24.5 kPa)、长时间(20 s)的膀胱收缩。结果表明电刺激脊髓损伤兔肛周皮肤可以有效调控神经源性膀胱压力。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

关键词: 实验动物模型, 脑及脊髓损伤动物模型, 电刺激, 脊髓损伤, 神经源性膀胱, 膀胱内压, 兔, 肛周皮肤

Abstract:

BACKGROUND: Previous studies have shown that different frequencies of electrical stimulation of pudendal nerve and its branches can inhibit detrusor overactivity, thereby treating neurogenic bladder. Based on this, is it possible to inhibit detrusor overactivity through electrical stimulation of pudendal nerve branches?
OBJECTIVE: To investigate the feasibility of electrical stimulation of the perianal skin regulating neurogenic intravesical pressure in rabbit models of spinal cord injury.
METHODS: Ten adult female rabbits were selected and subjected to spinal cord transection at T9-T10 level. After 4 weeks of feeding, the experiment began. The skin around the anus was stimulated using a pair of hook-shaped electrodes. A double-lumen balloon catheter was inserted into the bladder. Normal saline was infused into the double-lumen balloon catheter. Intravesical pressure was measured.
RESULTS AND CONCLUSION: When the perfusion volume of the bladder was higher than the threshold of voiding volume, detrusor overactivity was significantly inhibited after perianal electrical stimulations at frequencies below 10 Hz. When the perfusion volume of bladder was lower than the threshold of voiding volume, bladder
contractions were induced by electrical stimulations at frequencies between 20 and 50 Hz. The optimal inhibitory stimulation (6 Hz) could significantly increase the bladder capacity of (30±10)%. The optimal excitatory stimulation (25 Hz) could induce large amplitude (greater than 25 cm H2O, i.e. 24.5 kPa), long duration (greater than 20 seconds) of bladder contractions. These results demonstrate that electrical stimulation of the perianal skin can effectively regulate neurogenic intravesical pressure in rabbit models of spinal cord injury.

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中图分类号:

R318

闫鹏，郑伟东，谭云冰，邓小明，杨小玉. 电刺激脊髓损伤模型兔肛周皮肤调控神经源性膀胱内压[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(49): 7932-7937.

Yan Peng, Zheng Wei-dong, Tan Yun-bing, Deng Xiao-ming, Yang Xiao-yu. Electrical stimulation of the perianal skin regulates neurogenic intravesical pressure in rabbit models of spinal cord injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(49): 7932-7937.

图/表（结果） 5

2.1 造模成功动物数量及过程纳入实验兔10只均进入结果分析，无脱失值。
2.2 灌注量高于排尿阈值量时肛周电刺激对膀胱的抑制作用电刺激脊髓损伤兔肛周皮肤抑制膀胱收缩取决于刺激频率，刺激频率在低于10 Hz时，可明显抑制节律性膀胱活动，无论是收缩的幅度还是膀胱压力曲线下的面积都是减少的(图4B)，当刺激频率6 Hz时，抑制效果最佳(图4A)。在低于10 Hz的刺激过程中，其平均收缩幅度显著减少(P < 0.05，图4C)，但膀胱收缩的频率并没有明显改变(P > 0.05，图4D)。

电刺激脊髓损伤兔肛周皮肤抑制膀胱收缩也依赖于刺激强度，图5A显示采用6 Hz刺激频率时，在不同的刺激强度(5-30 V)下对膀胱收缩的抑制作用，刺激强度7 V以上时，与刺激前膀胱收缩相比，电刺激肛周能显著减少膀胱收缩曲线下的面积(P < 0.05，图5B)。刺激强度超过7 V时，刺激也能显著减少平均收缩幅度(P < 0.05，图5C)，但膀胱节律性收缩的频率并没有明显改变(P > 0.05，图5D)。

2.3 灌注量低于排尿阈值量时肛周电刺激对膀胱的兴奋作用图6A，B显示了当膀胱容量低于排尿阈值时，不同刺激频率和强度下的膀胱兴奋作用，图6A为刺激频率在20-50 Hz之间时，能引起大幅度(大于25 cm H2O)、长时间(大于20 s)的膀胱收缩，这种兴奋效果也能因刺激强度增强而提高(图6B)。电刺激频率在25 Hz时是最佳的，因为此刺激下膀胱收缩压力曲线面积最大。与15 Hz时产生的收缩反应相比，25 Hz时明显增加(P < 0.05，图6C)，为了能使25 Hz时膀胱收缩能达到最大反应的75%，需要刺激强度至少10 V(图6D)。

2.4 通过肛周电刺激调控排尿量阈值 6 Hz电刺激肛周对膀胱的抑制作用能显著增加膀胱容量阈值。与第1次膀胱压力检查相比，6 Hz的刺激频率能延迟第1次膀胱排尿和预排尿收缩的发生(图7A)。膀胱容量能增加到可控性容量的(130±10)%(P < 0.05，图7B)，预排尿收缩的容量阈值能增加到可控性容量的(240±50)%(P < 0.05，图7C)。

2.5 肛周-膀胱脊髓反射弧对膀胱收缩的独特作用肛周电刺激除了抑制膀胱的排尿反射，也能引起膀胱的兴奋作用，而膀胱这种兴奋作用与膀胱容量无关。图8A显示当在肛周区域规律性、短时间(40 s)、反复电刺激后(25 V，30 Hz)进行膀胱内压测量，膀胱容量能增加约4 mL。在不同的膀胱容量下，刺激能引起超过25 cm H2O的膀胱收缩幅度。图8B显示在不同膀胱容积下，刺激频率25 Hz时，膀胱收缩的平均幅度。

参考文献

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引言

材料方法

1.1 材料
1.1.1 实验动物清洁级新西兰大耳雌性白兔10只，体质量2.2-2.4 kg，由吉林大学医学部动物实验场提供，动物许可证号：SCXK-(吉)2008-0005，饲养2周后进行实验。实验对动物的处理方法符合中华人民共和国科学技术部颁发的《关于善待实验动物的指导性意见》[6]。
1.1.2 实验试剂和仪器速眠新Ⅱ、苏醒灵4号由长春市军需大学兽医研究所提供，多通道电生理仪(BL420-E生物机能试验系统)购自成都泰盟科技有限公司，电刺激器和钩状电极由吉林大学提供，双腔球囊导管购自江西锦胜医疗器械有限公司。
1.2 实验方法
1.2.1 建立脊髓损伤后痉挛性膀胱动物模型实验兔术前禁食水6 h，采用速眠新Ⅱ0.15 mL/kg麻醉，麻醉生效后腹卧位固定手术台上，生理盐水100 mL/h维持静滴，常规备皮及皮肤消毒后铺无菌单，以T9-T10棘突为中心竖切口，长约3.5 cm，依次切开皮肤、皮下组织、深筋膜，暴露棘突及椎板，行椎板切除后，显露脊髓，用血管钳完全夹闭脊髓约1 min，直到实验兔双下肢停止抖动，造成完全性脊髓损伤模型[7](图1)，切口清洗，留置引流，依次缝合各层组织，以0.15 mL/kg剂量肌注苏醒灵4号。麻醉苏醒后将兔单独归于兔笼中饲养，每日3次按压腹部排尿便，每日更换垫料，每日肌注10×104 U/kg青霉素，连用5 d，切口每日1次换药。术后完全性脊髓损伤平面以下对疼痛刺激无反应，拒食，双后肢和尾部不能自主活动。

1.2.2 筛选神经源性膀胱模型术后10 d进行尿流动力学检测。神经源性膀胱模型纳入标准：尿流动力学表现为膀胱静息压升高，膀胱容量下降，膀胱顺应性下降；膀胱灌注测压过程中逼尿肌压力不稳定，存在明显的无抑制收缩情况，存在逼尿肌反射亢进[8]。
检测前首先按压兔腹部尽可能排尽尿便，将兔子置于V型槽中，头部略低，身下放置无菌纱布垫，防止其移动造成压力测量数据的误差，尿流动力学检测过程如下[9](图2)：首先将多通道电生理仪与电脑相连，压力换能器大气压下调零及基线校准，将换能器及测压管内注满生理盐水致无气泡状态并放在与实验兔同一水平面。无菌双腔球囊导管(3.5FR)通过尿道插入到膀胱内，注入2 mL左右空气使球囊扩张后，轻轻拉回导尿管使球囊在膀胱颈部固定，并能阻止尿液漏出。此后其中一个导管腔连接输液泵，以2 mL/min的速率向膀胱内输注生理盐水，另外一个导管连接压力传感器测量膀胱内压力的变化，一对已消毒的钩状电极(23号针头改制而成)放在据肛门口左右两侧1.0-1.5 cm的皮肤内(约1 mm深)。实验结束后，去除导尿管及刺激电极。

1.2.3 电刺激方案确定神经源性膀胱模型后立即进行电刺激实验，刺激脉宽设定为0.2 ms，采用由低到高的刺激强度(1-30 V)和刺激频率(0.5-50 Hz)，电刺激器由吉林大学提供(图3)，并安装了电隔离装置。电刺激的同时行各种主要观察指标的检测。

当实验兔膀胱灌注量始于2终高于排尿阈值量，能引起大幅度有节奏(高5 cm H2O，即24.5 kPa)的膀胱收缩，在没有刺激的情况下重复测量膀胱内压2次或3次，以获取对照值，此时施加肛周电刺激并逐渐增加频率，刺激持续时间要超过至少2次的膀胱节奏收缩期，以确认其抑制效果。当膀胱压力最低时，就可以确定抑制膀胱收缩的最有效刺激参数。
实验兔膀胱灌注量始终低于排尿阈值量，整个过程不会有大幅度有节奏膀胱收缩。此时逐渐增加肛周电刺激频率，当膀胱压力曲线最高时，就可以确定引起膀胱收缩的最有效刺激参数。刺激时间为30-40 s，以便能引起完整的膀胱收缩反应包括测量收缩峰值和膀胱压力逐渐恢复到基线。
通过上述实验得出抑制膀胱收缩最有效的刺激参数是6 Hz，在这基础之上，通过缓慢的膀胱灌注实验进一步确认刺激参数，膀胱内压从一个空膀胱开始测量，首先，在没有刺激的情况下重复测量膀胱内压2次或3次，以获取对照值，然后施加电刺激并检测膀胱内压量化肛周电刺激的抑制效果-引起第一次大幅度的膀胱收缩的膀胱容积的改变，当一次膀胱排尿收缩发生时，刺激和灌注就停止，这次收缩被定义为第一次反射性膀胱收缩[收缩振幅超过 25 cm H2O(24.5 kPa)，持续时间长大于20 s]，其标志是下肢抖动，以往研究表明后肢抖动是反射性排尿发生的重要标志[10]。当每次测量膀胱内压后，膀胱被排空，在2次测量间歇期，有5-10 min时间允许膀胱反射恢复。
在不同膀胱容积下，评估电刺激引起膀胱收缩的能力，在4 mL/min盐水灌注后，应用短刺激脉宽(30-50 s)情况下测量膀胱内压。
1.3 主要观察指标膀胱内压、膀胱容积、膀胱收缩幅度、膀胱收缩频率。
1.4 统计学分析将所得的数据用SPSS 18.0软件进行统计分析，数据差异的比较采用单因素方差分析和两样本t 检验，P < 0.05 为差异有显著性意义。

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讨论

脊髓损伤后痉挛性膀胱引发的尿路感染、尿毒症、肾功能衰竭等系列严重并发症是脊髓损伤患者的主要致死因素，神经电刺激技术已经成为脊髓损伤后重建膀胱代偿功能的主要途径和治疗手段，课题组前期已成功研制基于阳极阻滞技术的新型骶神经根刺激器，并进行了初步的动物实验研究，结果表明新型骶神经根刺激器可以有效恢复兔脊髓损伤后膀胱功能，改善因截瘫产生的逼尿肌痉挛造成的尿失禁、尿液返流症状，显著延长兔脊髓损伤后生存时间，但暴露骶神经根及植入刺激电极的途径困难，主要因其位于椎管内，此位置解剖复杂，一旦发生感染等术后并发症，会造成灾难性后果。以往研究表明通过不同频率电刺激阴部神经及其分支会抑制膀胱逼尿肌的过度活动，从而治疗神经源性膀胱，基于此，能否通过电刺激阴部神经分支来抑制逼尿肌收缩呢？本研究创新性利用肛周-膀胱的脊髓反射弧，通过不同频率电刺激脊髓损伤兔肛周皮肤，观察膀胱内压的变化是否能引起有效的膀胱抑制或膀胱收缩，以期待为临床中脊髓损伤患者的膀胱管理提供一种新途径。
早在20世纪70年代，研究人员就发现将环状刺激电极插入肛门后电刺激可引起骨盆底肌肉收缩和抑制逼尿肌过度活动^[11]，并将这种技术推广治疗压力性尿失禁^[12]，但这种肛门内刺激存在一些问题，例如，每次刺激时肛门发生排气，刺激电极会移动位置；此外，因为疼痛或是肛门受过外伤及手术导致肛门狭窄等原因，许多患者不能使用。机械性刺激肛门也能对膀胱活动起到抑制或兴奋作用，Rodriquez等^[13]研究发现，无论是脊髓损伤患者还是正常人，拉伸肛门括约肌能抑制膀胱收缩。Rossier等^[14]研究却发现脊髓损伤患者可以通过肛周触摸、针刺、插入直肠导管、肛管内球囊交替性充气或排气能兴奋膀胱。通过上述2个实验研究发现似乎轻度的拉伸或轻触肛门往往造成膀胱的兴奋反应，而大力的肛门拉伸往往会造成膀胱抑制反应。
本研究采用不同的电刺激频率，利用肛门-膀胱的脊髓反射来使膀胱产生抑制或兴奋反应。结果显示，电刺激脊髓损伤兔肛周引起的膀胱抑制或兴奋取决于刺激频率及强度的大小。刺激频率在6 Hz时，刺激强度7 V以上时，与刺激前膀胱收缩相比，电刺激肛周能显著减少膀胱收缩曲线下的面积，明显增加膀胱容积，并延迟膀胱反射性收缩的发生，增加膀胱顺应性，膀胱抑制效果最佳；刺激频率在25 Hz时，可引起膀胱大幅度的收缩，实现有效排尿，膀胱兴奋作用达到最大，并且这种收缩与膀胱内的尿液量多少无关，以上结果表明，通过肛周-膀胱反射弧能增加排尿体积及膀胱容量，提高排尿效率，提高膀胱顺应性，改善因截瘫产生的逼尿肌痉挛造成的尿失禁、尿液返流症状，以有效恢复兔脊髓损伤后膀胱功能。
阴部神经支配着肛门周围的皮肤和肌肉^[15]，当膀胱容积降低时，电刺激使阴部神经传入支(腹下神经)产生神经冲动，抑制膀胱逼尿肌过度活动，而当膀胱容积高时，电刺激使骨盆神经产生神经冲动使膀胱收缩^[15]。以往研究显示通过阴部-膀胱的脊髓反射(腹下神经和骨盆神经)来抑制膀胱活动^[16]。本研究中的肛周-膀胱的脊髓反射也利用了相同的传出通路即腹下神经和骨盆神经。同时，无论膀胱容量高低与否，电刺激肛周能产生肛周-膀胱脊髓反射弧的兴奋作用，引发幅度不等的膀胱收缩，这说明肛周-膀胱反射的传入支神经冲动的传导对于膀胱是独立的。
本研究结果显示，小于10 Hz电刺激肛周能抑制膀胱，而20-50 Hz电刺激能兴奋膀胱，可能的解释就是不同的电刺激频率刺激神经时，在脊髓初级神经元和中间神经元的神经冲动传导过程中，触发了不同的神经递质的释放，结果导致了膀胱活动的抑制或兴奋。另一种可能解释是不同频率电刺激能优化和调整脊髓中间神经元，从而抑制或兴奋膀胱活动，当刺激频率20-50 Hz时，兴奋性传入神经冲动在脊髓神经元的传输是最佳的，而小于10 Hz时抑制是最佳的。这种脊髓神经元对刺激频率的选择效果在以往研究中也能到过验证^[17]。
本研究中膀胱兴奋性反应是否能产生高效排尿还取决于尿道外括约肌是否会在逼尿肌收缩时松弛。尽管没有研究尿道外括约肌的活性，但肛周的电刺激能兴奋阴部-阴部的脊髓反射，故也能激活尿道外括约肌的活性，只是排尿会在刺激后发生^[18-19]，综上所述，采用不同刺激频率电刺激脊髓损伤兔肛周皮肤调控神经源性膀胱压力完全可行，期待能为临床中脊髓损伤后膀胱管理提供一种新途径。

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