直接Xa因子抑制剂预防全膝关节置换后深静脉血栓的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.17.014

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (17): 3140-3147.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.17.014

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直接Xa因子抑制剂预防全膝关节置换后深静脉血栓的Meta分析

陈学青¹，贾健²

1天津医科大学研究生院，天津市 300070
2天津医院创伤骨科，天津市 300211

收稿日期:2013-01-19 修回日期:2013-03-15 出版日期:2013-04-23 发布日期:2013-04-23
通讯作者: 贾健，博士，主任医师，教授，天津医院创伤骨科，天津市 300211 Jiajian1969@yahoo.com.cn
作者简介:陈学青★，男，1981年生，天津医科大学在读硕士，主治医师，主要从事创伤及关节外科方面的研究。 chenxq301800@yahoo.com.cn

Direct factor Xa inhibitors prevent deep venous thromboembolism after total knee arthroplasty: A Meta-analysis

Chen Xue-qing¹, Jia Jian²

1 Graduate School of Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
2 Department of Orthopedic Trauma, Tianjin Hospital, Tianjin 300211, China

Received:2013-01-19 Revised:2013-03-15 Online:2013-04-23 Published:2013-04-23
Contact: Jia Jian, Doctor, Chief physician, Professor, Department of Orthopedic Trauma, Tianjin Hospital, Tianjin 300211, China Jiajian1969@yahoo.com.cn
About author:Chen Xue-qing★, Studying for master’s degree, Attending physician, Graduate School of Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China chenxq301800@yahoo.com.cn

摘要/Abstract

摘要：

背景：直接Xa因子抑制剂开始在预防和治疗血栓方面发挥重要作用，与低分子量肝素相比其在预防全膝关节置换后血栓形成中的疗效与安全性尚不清楚。
目的：探讨直接Xa因子抑制剂和低分子量肝素预防全膝关节置换后深静脉血栓的优劣。
方法：电子检索MEDLINE，EMBASE，Cochrane图书馆、CBM，CNKI等数据库，并辅以手工检索，全面查找国内外比较直接Xa因子抑制剂和低分子量肝素预防全膝关节置换后深静脉血栓的随机对照试验。根据Cochrane手册提出的文献质量评价标准对纳入研究进行质量评价，并应用统计软件Stata12.0进行数据分析。
结果与结论：直接Xa因子抑制剂较低分子量肝素可显著降低全膝关节置换患者症状性深静脉血栓发生率(P < 0.05)，且不增加出血风险，2组患者肺栓塞和随访期内死亡率差异无显著性意义(P > 0.05)。提示在全膝关节置换后深静脉血栓的预防中，直接Xa因子抑制剂较低分子量肝素更加安全、有效和方便。

关键词: 骨关节植入物, 骨与关节循证医学, Xa因子直接抑制剂, 低分子量, 肝素, 全膝置换, 静脉血栓形成, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: Direct factor Xa inhibitors play an important role in the prevention and treatment of venous thromboembolism. However, the efficacy and safety of direct factor Xa inhibitors in the prevention of venous thromboembolism in the patients that undergoing total knee arthroplasty is not clear when compared with the low-molecular-weight heparin.
OBJECTIVE: To explore the pros and cons of direct factor Xa inhibitor and low-molecular-weight heparin in the prevention of deep venous thromboembolism after total knee arthroplasty.
METHODS: A computer-based online search was performed in MEDLINE database, EMBASE database, Cochrane Library, CBM database and CNKI database, supplemented by manual searches to find the randomized trials on the comparison of direct factor Xa inhibitor and low-molecular-weight heparin in the prevention of deep venous thromboembolism after total knee arthroplasty. The quality of included studies was evaluated by quality assessment standards proposed by the Cochrane Handbook, and data analysis was performed with Stata12.0 software.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with low-molecular-weight heparin, direct factor Xa inhibitor can significantly reduce the incidence of symptomatic deep venous thromboembolism without increasing bleeding risk (P < 0.05), and there were no significant differences in mortality rate during follow-up period and pulmonary embolism between two groups (P > 0.05). In the prevention of deep venous thromboembolism after total knee arthroplasty, direct factor Xa inhibitor is more secure, effective and convenient than low-molecular-weight heparin.

Key words: bone and joint implants, evidence-based medicine, direct factor Xa inhibitor, low molecular weight, heparin, total knee arthroplasty, venous thrombosis, Meta-analysis

中图分类号:

R318

陈学青，贾健. 直接Xa因子抑制剂预防全膝关节置换后深静脉血栓的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(17): 3140-3147.

Chen Xue-qing, Jia Jian. Direct factor Xa inhibitors prevent deep venous thromboembolism after total knee arthroplasty: A Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(17): 3140-3147.

图/表（结果） 3

2.1 检索结果分析 初检文献1 073篇，通过阅读标题、摘要后排除明显不符合要求文献1 046篇，阅读全文排除文献27篇，最终纳入分析文献10篇，计16 425例患者，全部研究的研究对象情况均可比，见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量评价 所有纳入的10篇文献均为随机对照试验，除Lassen等^[15]的研究未提及随机方法外，其余研究在随机化过程中偏倚风险较低。在所有研究中，3篇文献分配隐藏方案不清楚^[8-10]，2篇文献未提及盲发或者方法不恰当。在选择性报告结果偏倚方面，除Lassen等^[15]的研究不清楚外，其余9项研究均为低风险。在不完整资料偏倚方面仅有2篇文献未低风险^[11-12]，其余均为高风险或不清楚。全部10项研究均无其他明显的偏倚风险，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 直接Xa因子抑制剂与低分子量肝素预防全膝关节置换后症状性下肢深静脉血栓形成的结果在纳入的全部随机对照试验中，有8项研究 (n=13 831)报道了症状性下肢深静脉血栓形成发生情况^{[11-14, 16-18, 20]}，其中直接Xa因子抑制剂组(n=7 544)中共35例患者发生症状性下肢深静脉血栓形成，低分子量肝素组(n=6 287)发生症状性下肢深静脉血栓形成数量为51例，差异有显著性意义(P=0.000 7)，见图1。

2.3.2 直接Xa因子抑制剂组与低分子量肝素组发生肺栓塞的情况共计9项研究(n=14 425)报道了肺栓塞情况^{[11-14, 16-20]}，结果显示直接Xa因子抑制剂组 (n=7 843)共发生32例肺栓塞，低分子量肝素组 (n=6 582)出现肺栓塞的患者数量为23例。

直接Xa因子抑制剂组与低分子量肝素组间发生肺栓塞患者数量的差异无显著性意义(P=0.97)，见图2。

2.3.3 直接Xa因子抑制剂组与低分子量肝素组发生严重出血的情况全部10项研究均报道了严重出血情况^[11-20]，直接Xa因子抑制剂组(n=9 151)共有94例患者发生严重出血，而低分子量肝素组(n=6 931)出现严重出血的患者数量为53例。

直接Xa因子抑制剂组与低分子量肝素组间发生严重出血患者数量差异无显著性意义(P=0.56)，见图3。

2.3.4 直接Xa因子抑制剂组与低分子量肝素组患者随访期内死亡情况 5项研究(n=11 861)报道了患者随访期内死亡情况^{[11-12, 16-18]}，直接Xa因子抑制剂组共15例患者死亡，而低分子量肝素组出现死亡的患者数量为19例。

直接Xa因子抑制剂组与低分子量肝素组间发生死亡的患者数量组间差异无显著性意义(P=0.27)，见图4。

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引言

下肢深静脉血栓形成是全膝关节置换后的主要并发症之一，一般在未采取任何预防措施的情况下，膝关节置换后下肢深静脉血栓的发生率高达40%-60%，国内有文献报道膝关节置换后深静脉血栓发生率为58.2%^[1]。可出现患肢肿胀、疼痛，若得不到及时的诊断和治疗，多数演变为血栓形成后遗症，影响患者生活质量。一旦栓子脱落可形成肺栓塞危及患者生命^[2]，具有很高的致死致残率^[3]。即便进行了血栓预防性治疗，仍有大约3%的患者发生症状性深静脉血栓^[4]。

药物抗凝是目前预防下肢深静脉血栓形成的主要方法之一，常用抗凝药物主要包括小剂量普通肝素、低分子量肝素、维生素K拮抗剂、Xa因子抑制剂等^[5]。小剂量普通肝素虽可降低下肢下肢深静脉血栓形成风险，但其治疗窗窄，需常规检测活化部分凝血酶原时间及血小板计数，且长期应用可能会导致骨质疏松。

以华法林为代表的维生素K拮抗剂起效缓慢、治疗窗较窄，需常规检测国际标准化比值，其剂量难以掌握，另外华法林还可与多种药物^[6]，食物发生相互作用，而接受膝关节置换的患者多为高龄且合并内科疾病，常同时服用多种药物，增加了用药风险，故其临床应用受到了一定的限制。

低分子量肝素(平均相对分子质量<8 000)是目前最常用的抗凝药物之一，具有选择性抗凝血因子的活性且对凝血酶及其他凝血因子影响较小，可明显降低膝关节置换后下肢下肢深静脉血栓形成的发生率^[7]，且导致出血并发症的发生率低^[8]，但其因需皮下注射而使其临床应用受到一定限制。

直接Xa因子抑制剂为新一代口服抗凝药，主要包括利伐沙班、阿哌沙班、奥米沙班、依杜沙班、伊多塞班、贝曲西班等，可选择性抑制Xa因子中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成^[9]，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用，且与常用药物及食物间的相互作用很小，与低分子量肝素相比，能显著降低深静脉血栓的发生率，且不增加出血风险^[10]。直接Xa因子抑制剂还可口服给药，成为近年来抗凝血药物研究的热点之一。

文章旨在通过收集相关随机对照试验，运用Meta分析的方法，从症状性深静脉血栓形成、肺栓塞、严重出血、随访期内死亡率等方面探讨直接Xa因子抑制剂与低分子量肝素在预防全膝关节置换后深静脉血栓的有效性与安全性，寻找最佳证据以指导临床实践。

材料方法

1.1 文献检索 第一作者以“rivaroxaban，Xarelto，BAY59-7939，apixaban，BMS-562247，edoxaban，DU-176b，betrixaban，YM150，TAK-442，LY517717，PD0348292，Factor Xa，Randomized Controlled Trial，arthroplast*，hip，沙班，全膝关节置换术，随机对照试验”为关键词/主题词对MEDLINE，EMBASE，Cochrane临床对照试验中心注册库、CBM，CNKI等数据库进行检索，并手工检索所纳入研究的参考文献、相关专业期刊、综述及会议记录。

作者对文献检索无语言和时间限制(截止到2012年9月)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：国内外比较直接Xa因子抑制剂与低分子量肝素预防全膝关节置换后深静脉血栓的随机对照试验。

排除标准：半随机对照试验及非随机对照试验。

1.3 文献质量评价 2名研究者对收集的文献进行独立阅读标题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的随机对照试验进行全文阅读，以确定是否真正纳入，按照预先设计的资料提取表对符合标准的随机对照试验进行数据提取，如遇分歧则通过讨论决定是否纳入。根据Cochrane Handbook 5.1.0偏倚风险评估标准对所纳入文献质量进行评价。

1.4 结局指标 主要评估指标包括症状性下肢深静脉血栓形成发生率、肺栓塞发生情况、严重出血情况及随访期内死亡率。

1.5 统计学分析 应用Stata12.0软件(美国Stata公司)进行统计学分析，Meta分析采用Mantel-Haenszel法。对各研究进行异质性检验，并根据I²判断异质性大小。当各研究间异质性不显著(I²≤50%)时，采用固定效应模型(fixed effect，FE)，若异质性显著(I²> 50%)，则采用随机效应模型(random effects，RE)。连续变量结果采用均数差(mean deviation，MD)表示效应量，非连续性变量结果采用比值比(odds ratio，OR)或相对危险度(relative risk，RR)表示效应量，区间估计采用95%CI。

讨论

深静脉血栓是在深静脉形成的血栓，常形成于下肢或骨盆部位深处的静脉。有时也形成于上肢的静脉(Paget-Schrötter综合征)。深静脉血栓出现时可能没有症状，但多数情况下四肢会疼痛、肿大、发红、发热，可能使浅静脉胀大。深静脉血栓可能引起的最严重的并发症是血栓分裂流入肺部引发的肺栓塞。由上肢深静脉血栓导致的死亡非常罕见。近期接受外科手术、住院、长期缺乏活动、吸烟、肥胖、年长、服用特定药物以及先天的血栓形成倾向等因素会提高形成深静脉血栓的风险。服用复合口服避孕药或处于产后护理期的妇女由于雌性激素水平上升而有更高的风险形成深静脉血栓。常用血液D-二聚体检测和对静脉的多普勒超声检查诊断深静脉血栓。有时，深静脉血栓的诱因需要进一步检查。

下肢深静脉血栓是骨科大手术后常见并发症，可使患肢肿胀，影响活动，更重要的是90%的肺栓塞源于深静脉血栓栓子脱落，严重时可危及生命^[21]。人工全膝关节置换经过60多年的发展，已经成为治疗膝关节严重病变的主要手段之一^[22]，能有效的解决膝关节疼痛、畸形及功能障碍，最大限度地恢复关节功能，提高患者的生存质量^[23]。

人工全膝关节置换后患者由于手术创伤和置换后制动，使下肢静脉血液回流受阻，流速降低，从而造成静脉血流淤滞，因而极易发生下肢深静脉血栓形成，有研究表明如不采取预防措施，下肢下肢深静脉血栓形成的发生率高达40%-84%^[24]，并有0.1%-1.7%患者发生致死性肺栓塞^[25]。

文章所纳入16 425例患者平均年龄高达65.8岁，容易形成下肢深静脉血栓形成，因此采取有效的方法积极预防尤为重要。

实验发现相比低分子量肝素，直接Xa因子抑制剂可显著降低症状性下肢深静脉血栓形成风险，但2组患者随访期内死亡率、肺栓塞及严重出血情况差异无显著性意义。

Xa因子能在凝血级联反应中占据关键的结合点，并可将凝血酶原(Ⅱ因子)转化为凝血酶(IIa因子)。如同凝血反应中的放大效应一样，1个分子Xa因子可催化大约1 000个分子凝血酶的生成。而对Xa因子的抑制可有效预防富含血小板的动脉血栓的形成，也可预防富含纤维蛋白的静脉血栓的形成。

已知Xa因子的主要功能为促进凝血和炎症。因此，与凝血酶抑制不同，阻断Xa因子产生多效作用的可能性很小。选择性抑制Xa因子可抑制凝血酶的产生，同时允许已经生成的凝血酶继续发挥其在正常止血中的关键作用。间接Xa因子抑制剂需要抗凝血酶作为辅助因子，不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Xa因子。相反，直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Xa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子。

无论是在体内还是在体外条件下，激活凝血所需的Xa因子浓度范围要比凝血酶宽广得多。因此，直接Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗。

与传统抗凝药相比，以利伐沙班为代表的直接Xa因子抑制剂优势非常明显，不仅疗效确切、安全性良好^[26]，而且不需要不断监测、口服给药使用方便^[27]。直接Xa因子抑制剂并不是直接作用于凝血酶，而是通过抑制Xa因子活性阻碍凝血酶的形成，继而阻碍纤维蛋白的形成，最终抑制血栓的形成和扩大^[28]。Lassen等^[15]的研究旨在比较利伐沙班和依诺肝素对全膝关节置换患者的疗效和安全性的差异，研究结果发现利伐沙班较依诺肝素可显著减少严重静脉血栓的发生，可使相对危险度降低62%，大出血和一般出血的发生率在利伐沙班组(0.6%)和依诺肝素组(0.5%)相似，其他不良事件的发生率亦相似。在择期行全膝关节置换的患者中，利伐沙班对下肢深静脉血栓形成的预防作用优于依诺肝素，且严重出血并发症的危险没有增加。

研究进行了无时间、语言限制的广泛检索，且文章所纳入的研究均为随机对照试验，具有较高的可信性(证据等级I级)，且样本量大(n=16 425)，使其结果比单项研究更为可靠。但是也应该看到，实验所纳入的临床试验的随访期均比较短(5-14 d)，这可能会使血栓、出血及等并发症被低估。

综上，以利伐沙班为代表的直接Xa因子抑制剂较低分子量肝素可显著降低全膝关节置换后症状性下肢深静脉血栓形成的发生，且不增加出血风险，2组患者肺栓塞和随访期内死亡率无明显差异。在全膝关节置换后深静脉血栓的预防中，直接Xa因子抑制剂较低分子量肝素更加安全、有效和方便。

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延伸阅读

1深静脉血栓：深静脉血栓是在深静脉形成的血栓，常形成于下肢或骨盆部位深处的静脉。有时也形成于上肢的静脉（Paget-Schrötter综合征）。深静脉血栓出现时可能没有症状，但多数情况下四肢会疼痛、肿大、发红、发热，可能使浅静脉胀大。深静脉血栓可能引起的最严重的并发症是血栓分裂流入肺部引发的肺栓塞。未经治疗的下肢深静脉血栓引发肺栓塞而导致死亡的概率是3%。由上肢深静脉血栓导致的死亡非常罕见。近期接受外科手术、住院、长期缺乏活动（例如在长程航班中）、吸烟、肥胖、年长、服用特定药物（例如雌性激素或促红细胞生成素）以及先天的血栓形成倾向等因素会提高形成深静脉血栓的风险。服用复合口服避孕药或处于产后护理期的妇女由于雌性激素水平上升而有更高的风险形成深静脉血栓。常用血液D-二聚体检测和对静脉的多普勒超声检查诊断深静脉血栓。有时，深静脉血栓的诱因需要进一步检查。

2国内外同类研究水平的介绍：Xa因子在凝血级联反应中占据关键的结合点，可将凝血酶原（II因子）转化为凝血酶（IIa因子）。如同我们观察到的凝血反应的放大效应一样，1个分子Xa因子可催化大约1000个分子凝血酶的生成。对Xa因子的抑制可有效预防富含血小板的动脉血栓的形成，也可预防富含纤维蛋白的静脉血栓的形成。

已知的Xa因子的惟一功能是促进凝血和炎症。因此，与凝血酶抑制相反，阻断Xa因子也产生多效作用的可能性很小。选择性抑制Xa因子可抑制凝血酶的产生，同时允许已经生成的凝血酶继续发挥其在正常止血中的关键作用。

诸如磺达肝癸钠一类的间接Xa因子抑制剂需要抗凝血酶作为辅助因子，不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Xa因子。相反，直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Xa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子。无论是在体内还是在体外条件下，激活凝血所需的Xa因子浓度范围要比凝血酶宽广得多。因此，直接Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗。

直接Xa因子抑制剂预防全膝关节置换后深静脉血栓的Meta分析

Direct factor Xa inhibitors prevent deep venous thromboembolism after total knee arthroplasty: A Meta-analysis

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