唑来膦酸对髋关节置换后假体柄周围骨丢失的预防效果

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.35.004

摘要/Abstract

摘要：

背景：无论是股骨侧还是髋臼侧在髋关节置换后1年内均会出现不同程度的骨丢失，对假体的长期稳定性和骨强度造成严重影响。因而减少全髋关节置换后假体柄周围骨丢失量对延长假体使用时间、预防假体周围骨折具有重要意义。
目的：观察分析唑来膦酸对髋关节置换后假体柄周围骨丢失的预防效果。
方法：对照组患者不给予，两组其余用药相同。对两组置换前和置换后1年的髋部骨密度变化进行测量；观察两组置换前、用药后3 d和用药后1年的血清钙、磷水平及碱性磷酸酶活性变化；对观察组患者用药期间出现的不良反应进行记录。
结果与结论：置换后1年两组患者股骨假体周围的平均骨密度均显著下降，与置换前比较差异有显著性意义(P < 0.05)。置换后1年观察组患者的平均骨密度显著高于对照组(P < 0.05)。用药后3 d两组患者的钙、磷水平均较置换前显著下降，差异均有显著性意义(P < 0.05)。用药后1年钙、磷水平维持在置换前水平。置换后短期内两组患者的碱性磷酸酶活性均稍微下降，但与置换前比较差异无显著性意义(P > 0.05)。用药后1年，观察组患者的碱性磷酸酶活性较低，与置换前、对照组比较差异均有显著性意义(P < 0.05)。用药后1年，对照组患者的碱性磷酸酶活性与置换前差异无显著性意义(P > 0.05)。用药两三天内观察组有9例患者出现不同程度的肌肉酸痛和发热，给予乙酰氨基酚后症状得到缓解。提示全髋关节置换后给予唑来膦酸注射液能够有效预防患者置换后早期假体柄周围骨丢失，但是置换后1周内可能会出现发热的症状，因此建议在置换完成1周后给予患者唑来膦酸注射液，若出现发热等症状，可给予乙酰氨基酚进行缓解。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 植入物, 人工假体, 关节植入物, 唑来膦酸, 全髋关节置换, 骨丢失, 假体柄, 骨密度

Abstract:

BACKGROUND: Bone loss to different degrees may appear within 1 year after hip replacement in the femoral or acetabular sides, and severely affect long-term stability of the prosthesis and bone strength. Thus, to reduce bone loss around the prosthesis stem after total hip replacement is significant to prolong the use time of the prosthesis and to prevent fractures surrounding the prosthesis.
OBJECTIVE: To observe the preventive effect of zoledronic acid on bone loss surrounding the prosthesis stem after hip replacement.
METHODS: A total of 80 patients after total hip replacement in the People’s Hospital of Shenxian from February 2011 to September 2014 were enrolled in this study. They were divided into two groups (n=40). At 4 days after replacement, patients in the observation group received treatment with zoledronic acid, but those in the control
group did not give zoledronic acid. The rest medication was identical between the two groups. Bone mineral density in the hip was measured before replacement and at 1 year after replacement in both groups. Serum calcium and phosphorus levels and alkaline phosphatase activities were observed before replacement, 3 days and 1 year after medication in the two groups. Adverse reaction during medication was recorded in the observation group.
RESULTS AND CONCLUSION: The average bone mineral density was significantly decreased in both groups at 1 year after replacement, and significant differences were found as compared with before replacement (P < 0.05). The average bone mineral density was significantly higher in the observation group than in the control group at 1 year after replacement (P < 0.05). Calcium and phosphorus levels were significantly diminished at 3 days after medication as compared with that before replacement (P < 0.05). Calcium and phosphorus levels maintained at the level before replacement at 1 year after medication. Alkaline phosphatase activities were slightly reduced within a short time after replacement in both groups, but no significant difference was found as compared with before replacement (P > 0.05). Alkaline phosphatase activities were low in the observation group at 1 year after medication, and significant difference was detected as compared with the control group and that before replacement (P < 0.05). No significant difference in alkaline phosphatase activities was detectable in the control group between 1-year post medication and pre-replacement (P > 0.05). Within two or three days after medication, nine patients suffered from varying degrees of muscle aches and fever in the observation group, and above symptoms were lessened after taking acetaminophen. These results verify that after total hip replacement, zoledronic acid injection can effectively prevent bone loss around the prosthesis in early stage after replacement, but fever symptoms may occur within a week after replacement. Thus, it is recommended that zoledronic acid injection can be given at 1 week after replacement. If fever and other symptoms appear, acetaminophen can be given.

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Key words: Arthroplasty, Replacement, Hip, Bone Density, Alkaline Phosphatase

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 4

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引言

材料方法

设计：前瞻性随机对照试验。
时间及地点：于2011年2月至2014年9月在莘县人民医院骨外科完成。
对象：选取2011年2月至2014年9月本院收治的全髋关节置换患者80例，其中男32例，女48例，年龄30-70岁，平均(61.3±2.1)岁；体质量指数为(22.4±2.4) kg/m2；35例患者为左侧全髋关节置换，45例为右侧。其中股骨头缺血性坏死28例，类风湿关节炎16例，髋骨关节炎32例，强直性脊柱炎4例。
纳入标准：①经临床诊断符合全髋关节置换适应证的患者。②初次单侧全髋关节置换患者。③已签署知情书并自愿参加本项研究者。
排除标准：①年龄> 70岁的患者。②高血钙或者低钙血症患者。③对双膦酸盐或药品中任何一种辅佐材料过敏的患者。④合并除骨质疏松外的其他代谢性骨病的患者。⑤合并多种急慢性疾病或免疫系统疾病疾病者。⑥严重精神疾病患者。
采用随机数表法将80例患者分为两组，各40例。其中观察组男15例，女25例；平均年龄(61.2±1.2)岁；体质量指数为(21.4±2.7) kg/m2；16例患者为左侧全髋关节置换，24例为右侧；其中12例患者为股骨头缺血性坏死，8例为类风湿关节炎，20例为髋骨关节炎。对照组男17例，女23例；平均年龄(62.3±1.3)岁；体质量指数为(21.1±3.4) kg/m2；19例患者为左侧全髋关节置换，21例为右侧；其中16例患者为股骨头缺血性坏死，8例为类风湿关节炎，12例为髋骨关节炎，4例为强直性脊柱炎。
材料：本文应用的为非骨水泥压配型假体：①名称：VerSys LD/FX非骨水泥压配型股骨柄。②生产厂家：上海医疗国际贸易有限公司。③材料：该产品材料采用Zimaloy钴-铬-钼铸造合金，符合ISO5832-4外科植入物用钴铬钼铸造合金或ASTM F75的标准的规定。④产品适用范围：适用于非骨水泥型全髋或半髋关节假体的置换。可与Morse设计的12/14锥形颈股骨头套嵌连接，也可与陶瓷股骨头合用。
方法：
全髋关节置换方法：①患者入院后对患者进行全面的身体检查，并对患者的身体状况做全面评估，分析患者对手术的耐受性，确定此手术的可行性。术前摄患髋包括股骨上约1/3正侧位和双髋正位的X射线片，必要时可以进行CT三维重建，确定真臼的深度、大小、位置、骨质的薄厚，以及髋腔的宽度和股骨近端的发育异常情况，以此作为依据来选择假体的型号和类型。②对患者使用连续硬膜外麻醉后，使患者采用仰卧位，于骨折外侧行12 cm切口，逐步切口皮肤及阔筋膜张肌组织，暴露关节囊及骨折区域，切开关节囊，显露髋臼，清除碎骨及软组织，使用髋臼锉反复磨削髋臼软骨面，保留尽量多的软骨下骨板，使关节囊显露并将其切除。保留股骨距截骨0.5-1.0 cm，对于复位较困难的患者，不保留股骨距，并按照股骨髓腔的倾斜角度对患者进行扩髓处理。通常情况下对不Crowe Ⅰ、Ⅱ型的髋臼发育不良的患者进行常规的髋关节置换手术处理，选择常规的非骨水泥压配型假体。对于部分CroweⅡ型患者，为了增强其髋臼假体的稳定性，可以稍微加深髋臼和使髋臼内陷。对于Crowe Ⅲ、Ⅳ型髋臼发育不良的患者，由于其髋关节长期处于脱位或半脱位状态，骨质较差，真臼的位置较浅，后壁较厚，臼前壁较薄，可以给予偏后壁进行挫臼处理，但尽量保留骨质，选择适当且小号的Zweymuller系统的非骨水泥双锥面螺旋臼，并需要外露1至2个臼齿。然后使用髋臼锉磨对软骨面进行打磨，直至其出血，然后安放髋臼假体。安放假体后复位对患者关节活动情况和关节稳定性进行观察，然后放置引流管进行引流，然后逐层进行缝合。
用药方法：给予观察组患者唑来膦酸注射液(商品名：密固达，生产厂家：诺华制药有限公司，批号：H20070127)，对照组患者不给予，其余用药相同：①置换前半小时给予患者静脉推注头孢硫醚，置换后72 h内给予患者头孢硫醚进行预防感染，并给予患者口服利伐沙班以预防形成下肢深静脉血栓，给予碳酸钙D3补充钙剂，置换后第2天使患者进行下床功能锻炼。②置换后第4天给予观察组患者唑来膦酸治疗。先静脉滴注500 mL的葡萄糖氯化钠注射液；然后静脉滴注50 mg/L的唑来膦酸注射液(规格：100 mL： 5 mg)，1年滴注1次，每次滴注时间> 15 min；最后静脉滴注500 mL的氯化钠注射液。③患者滴注完毕后需要住院观察3 d，观察患者是否出现发热、过敏等反应，并叮嘱患者多喝白开水。④给予患者口服乙酰氨基酚，预防出现流感样症状的不良反应。
髋部骨密度的测定：采用双能X射线骨密度仪对患者置换前和置换后1年的股骨柄周围的骨密度进行测定，使用仪器对患者假体周围骨密度进行测量时应当保持下肢内旋15°。并按照Gruen方法将股骨近端骨密度分为7个测量兴趣区域(region of interest，ROI)，将股骨柄上缘内侧到假体柄远端的长度平均分为长度相等的3份，距离假体远端 2 cm的区域为4区(Zone 4)，从假体外侧由上到下分别为1区(Zone 1)、2区(Zone 2)、3区(Zone 3)，从假体内侧由上到下分别为5区(Zone 5)、6区(Zone 6)、7区(Zone 7)。
主要观察指标：①对两组患者置换前和置换后1年的髋部骨密度变化情况进行测量并比较。②观察两组患者置换前、用药后3 d和用药后1年的血清钙、磷水平及碱性磷酸酶活性变化。③对观察组患者用药期间出现的不良反应进行记录。
统计学分析：应用SPSS 19.0软件对数据结果进行统计学分析，计数资料以频数表示，比较采用χ2检验。计量结果用x(_)±s表示，采用独立样本t 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

全髋关节置换是治疗各种晚期髋关节疾病临床疗效较好的方法，且随着假体材料、设计、医疗技术和生产工艺的不断进步，全髋关节置换能够显著改善患者的关节功能，缓解髋关节疼痛，提高患者的生活质量^[4-5]。但是，全髋关节置换后假体并不能终生有效使用，有研究指出，假体20年的生存率仅为65%左右。而影响假体长期使用的原因主要为假体松动，而造成假体松动的原因为假体柄周围骨量的丢失。约49%的全髋关节置换后失败的患者是由于假体周围骨量丢失和骨吸收所造成的[6-7]。而初次置换失败后进行的人工关节翻修较初次关节置换的临床疗效较差，使用时间也较短，对患者的身体和经济带来了严重的影响。因此预防假体并周围骨丢失是十分重要的。唑来膦酸是一种含氟双膦酸化合物，能够作用于人体骨骼，抑制破骨细胞和骨吸收^[8-9]。因此为了找到较好的预防全髋关节置换后假体柄周围骨丢失的方法，本文选取2011年2月至2014年9月本院收治的进行全髋关节置换的80例患者为研究对象，对于唑来膦酸对髋关节置换患者术后假体柄周围骨丢失的预防效果进行了探究。

唑来膦酸对于矿化骨具有较高的亲和力，能够有选择的作用在骨骼中^[10]。本文研究结果显示，置换前观察组患者的平均骨密度为(1.523±0.325) g/cm²，置换后为(1.463±0.376) g/cm²；置换前对照组患者的平均骨密度为(1.579±0.286) g/cm²，置换后为(1.295±0.357) g/cm²，置换后1年两组患者股骨假体周围的平均骨密度均显著下降，与置换前相比差异有显著性意义(P < 0.05)。观察组患者Ⅳ区骨密度有增高趋势，差异无显著性意义(P > 0.05)。两组患者Ⅰ区和Ⅶ区骨密度显著下降。置换后1年观察组患者的平均骨密度与对照组差异有显著性意义(P < 0.05)。这是由于唑来膦酸通过静脉滴注唑来膦酸能够使药物迅速分布在骨骼之中，然后像其他双膦酸化合物一样聚集在高骨转化的位置，在此处药物缓慢的释放到血液中并维持一定的血药浓度，对甲羟戊酸通路产生抑制作用并抑制破骨细胞的形成，抑制骨吸收作用和破骨细胞介导，进而使破骨细胞凋亡，进而增加骨密度。骨密度增加后，唑来膦酸不会被分解，而以原型经肾脏排泄出体外，临床上多给予患者每年1次静脉滴注唑来膦酸，这样能够充分发挥其安全性和依从性^[11-12]。同时置换前观察组患者的钙水平为(2.21±0.22) mmol/L，磷水平为(1.53±0.23) mmol/L；置换前对照组患者的钙水平为(2.32±0.12) mmol/L，磷水平为(1.47±0.15) mmol/L，比较两组间差异无显著性意义(P > 0.05)。用药后3 d，观察组患者的钙水平为(2.15± 2.25) mmol/L，磷水平为(1.47±0.31) mmol/L；对照组患者的钙水平为(2.25±0.23) mmol/L，磷水平为(1.45± 0.24) mmol/L，两组患者用药后3 d的钙、磷水平均较置换前显著下降，差异均有显著性意义(P < 0.05)。用药后1年钙、磷水平维持在置换前水平。置换后短期内两组患者的碱性磷酸酶活性均稍微下降，但与置换前比较差异无显著性意义(P > 0.05)。用药后1年，观察组患者的碱性磷酸酶活性较低，与置换前、对照组比较差异均有显著性意义(P < 0.05)。用药后1年，对照组患者的碱性磷酸酶活性与置换前差异无显著性意义(P > 0.05)。虽然在短时间内观察组患者并没有逆转骨丢失的情况，但是与对照组相比较，观察组患者的骨丢失量显著降低，因而需要对其长期的临床疗效进行进一步的观察和探究^[9]。同时，在临床实践中作者发现唑来膦酸容易造成患者肌肉酸痛、头痛、发热和关节疼痛等症状。其中肌肉酸痛和发热的发生率约为80%，但是给予患者口服乙酰氨基酚可以缓解肌肉酸痛和发热的症状。因此在给予患者使用唑来膦酸之前应当向患者说明可能会出现的不良反应，使患者有充分的心理准备，在征得患者的同意后给予患者唑来膦酸治疗^[13-15]。在给予患者唑来膦酸治疗时，还需要注意以下几点：①给予患者唑来膦酸时不能够与其他治疗药物同时静脉给药或与其他治疗药物混合给药，每次给予患者1瓶唑来膦酸药物，未使用完毕的需要丢弃。②当唑来膦酸药物出现变色现象或出现可见微粒时不能使用。③如果唑来膦酸经过冷冻保存需要再其达到室温后才能够使用。

综上所述，全髋关节置换后给予患者唑来膦酸注射液能够有效预防置换后早期假体柄周围骨丢失，但是置换后1周内可能会出现发热的症状，因此建议在置换完成1周后给予患者唑来膦酸注射液，若患者出现发热等症状，可以给予乙酰氨基酚进行缓解。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程