耐力训练模型大鼠心肌Toll样受体4/核因子κBp65的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0798

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (20): 3201-3206.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0798

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耐力训练模型大鼠心肌Toll样受体4/核因子κBp65的表达

顾伟玉，刘晓然，王智强，王蕴红

首都体育学院运动科学与健康学院，北京市 100191

收稿日期:2018-01-29 出版日期:2018-07-18 发布日期:2018-07-18
通讯作者: 王蕴红，博士，教授，首都体育学院运动科学与健康学院，北京市100191
作者简介:顾伟玉，女，1997年生，四川省绵阳市人，汉族，首都体育学院本科在读，主要从事运动生理生化理论与应用研究。
基金资助:
北京市教委科技面上项目(KM201310029001)；首都体育学院分子生物学研究平台项目(PXM2015_014206_000040，PXM2015_014206_000072)

Expression of toll-like receptor 4/nuclear factor-kappa Bp65 signaling pathway in rat myocardium after endurance exercise

Gu Wei-yu, Liu Xiao-ran, Wang Zhi-qiang, Wang Yun-hong

School of Exercise Science and Health, Capital University of Physical Education and Sports, Beijing 100191, China

Received:2018-01-29 Online:2018-07-18 Published:2018-07-18
Contact: Wang Yun-hong, Ph.D., Professor, School of Exercise Science and Health, Capital University of Physical Education and Sports, Beijing 100191, China
About author:Gu Wei-yu, School of Exercise Science and Health, Capital University of Physical Education and Sports, Beijing 100191, China
Supported by:
the Science and Technology Project of Beijing Education Committee (General Program), No. KM201310029001; the Molecular Biology Research Center Project of Capital University of Physical Education and Sports, Science ang Technology No. PXM2015_014206_000040 and PXM2015_014206_000072

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
运动性心脏增大：长期的体育锻炼或运动训练引起的以心室腔扩大与心室壁增厚为主要标志的心脏增大称为运动性心脏增大。这种增大伴有心脏射血功能的提高，又称为运动员心脏。这是心脏对体育锻炼或运动训练生理适应的结果。
Toll样受体4/核因子κB通路：Toll样受体4/核因子κBp65信号通路是与炎症反应相关的信号传导通路，在炎症发生发展中起重要作用。Toll样受体信号转导通路可根据接头蛋白结构的不同分为髓样分化因子88依赖途径和髓样分化因子88非依赖途径。髓样分化因子88依赖途径，通过介导核因子κB和产生促炎性因子激发下游炎症反应。

摘要
背景：急性心肌缺血缺氧可以引起血管紧张素Ⅱ的表达升高，上调心肌细胞Toll样受体4和核因子κB的蛋白表达。Toll样受体4缺乏的小鼠在压力超负荷的情况下心肌肥大程度下降，提示Toll样受体4/核因子κBp65参与了应激和心肌肥大发生、发展过程。
目的：通过建立一次急性运动、4周和10周递增负荷运动模型，探讨Toll样受体4/核因子κBp65信号通路在心肌适应性运动过程中的作用。
方法：大鼠随机分为3个大组，分别进行一次急性运动、4周耐力训练和10周耐力训练。采用跑台运动方式训练。每个大组划分为4个小组：安静对照组、末次运动后0 h(0 h)、3 h(3 h)、24 h(24 h)取材组。
结果与结论：①大鼠心肌Toll样受体4蛋白表达在一次急性运动后呈持续高水平表达；4周、10周耐力训练后均出现一过性表达增高，高水平状态的持续时间缩短；②核因子κBp65表达在大鼠4周耐力训练后持续性升高，10周耐力训练只能引起末次运动后一过性升高，而运动后24 h组与安静组相比表达降低；③肌球蛋白重链1/2/4/6表达在大鼠一次急性运动后呈持续高水平表达，4周耐力训练后也呈持续性升高，10周耐力训练后则只出现一过性升高。结论：运动诱发Toll样受体4/核因子κBp65信号通路激活参与了运动心肌适应过程。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-6535-9255(王蕴红)

关键词: 运动, 大鼠, 心肌, Toll样受体4, 核因子κBp65, 肌球蛋白重链1/2/4/6, 运动恢复, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Acute myocardial ischemia and hypoxia can upregulate the expression of angiotensin II, toll-like receptor 4 (TLR4) and nuclear factor κB (NFκB). In TLR4 deficient mice, cardiac hypertrophy is found to be decreased in the presence of pressure overload, suggesting that TLR4/NFκBp65 is a key signaling pathway in the development and progression of cardiac hypertrophy.
OBJECTIVE: To investigate the effect of TLR4/NFκBp65 signaling pathway activation on myocardial adaptation in rats subjected to graded endurance training of different exercise protocols.
METHODS: Rats were randomly divided into three groups: a single bout of exercise, 4- and 10-week endurance training, respectively. Treadmill was used for exercise training. All three groups were subdivided into: control group and exercise groups euthanized 0, 3, and 24 hours after last training.
RESULTS AND CONCLUSION: The expression level of TLR4 was sustained at high level after a single bout of exercise, but the expression level was increased only immediately after last training in 4 and 10 weeks of endurance in rats. The expression level of NFκBp65 showed a sustained increase in 4-week trained rats, but only transiently increased in 10-week trained rats after last run, and the expression was reduced in the 24-hour exercise group when compared with age-matched control group. The expression level of myosin heavy chain1/2/4/6 appeared to be continuously increased after a single bout of exercise and 4 weeks of endurance training, but was only transiently increased after 10 weeks of endurance training. The exercise-induced activation of TLR4/NFκBp65 signaling pathway may participate in the myocardial adaptation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Myocardium, Sports, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

顾伟玉，刘晓然，王智强，王蕴红. 耐力训练模型大鼠心肌Toll样受体4/核因子κBp65的表达[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(20): 3201-3206.

Gu Wei-yu, Liu Xiao-ran, Wang Zhi-qiang, Wang Yun-hong. Expression of toll-like receptor 4/nuclear factor-kappa Bp65 signaling pathway in rat myocardium after endurance exercise[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(20): 3201-3206.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析所有120只大鼠均进入实验结果分析。

2.2 心系数一次急性运动与4周耐力训练后，24 h组与安静对照组大鼠的心系数无差异(P > 0.05)。10周耐力训练后，与安静对照组相比，24 h组心系数显著升高(P < 0.05；表2)。

2.3 心肌TLR4蛋白表达水平一次急性运动后，0，3和24 h组大鼠心肌TLR4蛋白表达水平分别比安静对照组显著提高了78.3%、84.0%和40.0%(P < 0.01，P < 0.01， P < 0.01；图1A)；4周耐力训练后，3 h组大鼠心肌TLR4蛋白表达水平比24 h组提高33.7%(P < 0.01)，3和0 h组大鼠心肌TLR4蛋白表达水平与安静对照组无差异(图1B)。10周耐力训练后，0和3 h组大鼠心肌TLR4蛋白表达水平比24 h组提高了40.3%、45.8%(P < 0.01，P < 0.01)，3和0 h组大鼠心肌TLR4蛋白表达水平与安静对照组无差异(图1C)。

2.4 心肌NFκBp65蛋白表达水平一次急性运动后，0，3和24 h组大鼠心肌NFκBp65蛋白表达与安静对照组无差异(图2A)；4周耐力训练后，24 h组大鼠心肌NFκBp65蛋白表达分别比安静对照组、0和3 h组提高了22.8倍、7.9倍和68.3%(P < 0.01，P < 0.01，P < 0.05；图2B)。10周耐力训练后，0和3 h组与24 h组大鼠心肌NFκBp65蛋白表达相比分别提高了3.2倍和4.24倍(P < 0.01，P < 0.01)，但24 h组与安静对照组相比无显著差异(图2C)。

2.5 心肌MYH1/2/4/6蛋白表达水平一次急性运动后，0，3和24h组大鼠心肌MYH1/2/4/6蛋白表达分别比安静对照组提高了4.1倍、3.6倍和3.8倍(P < 0.01，P < 0.01， P < 0.01；图3A)。4周耐力训练后，24 h组大鼠心肌MYH1/2/4/6蛋白表达比安静对照组提高了5.1倍(P < 0.05)，3和0 h组大鼠心肌MYH1/2/4/6蛋白表达与安静对照组无差异(图3B)。10周耐力训练后，24 h组大鼠心肌MYH1/2/4/6蛋白表达比安静对照组提高了41.2%(P < 0.05)，3 h比24 h组提高了28.2% (P < 0.05)，3和0 h组大鼠心肌MYH1/2/4/6蛋白表达与安静对照组无差异(图3C)。

2.6 心肌病理变化苏木精-伊红染色结果显示，4周安静对照组心肌纤维排列整齐，胞浆染色均匀，无明显充血、水肿。耐力训练后24 h组胞浆淡染，排列不规整，局部有渗出。10周安静对照组的心肌细胞结构正常，且心肌纤维排列整齐均匀，耐力训练运动后24 h组可观察到心肌有充血现象，且局部肌纤维肿胀，心肌纤维增粗(图4)。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2014至2016年在首都体育学院分子生物学实验室内完成。

1.3 材料

实验动物：SPF级雄性SD大鼠120只，体质量230- 270 g，购自北京维通利华动物中心，动物许可证号为SCXK(京)2014-0001。大鼠分笼饲养，每笼5只，自由摄食、饮水，定时称体重。饲养环境相对湿度40%-50%，室温(20±2) ℃，光照12 h/d。实验过程符合动物伦理学要求。

实验主要试剂及仪器：TLR4抗体、NFκBp65抗体、MYH1/2/4/6抗体、GAPDH抗体购自Santa cruz公司；二抗等试剂购自中杉金桥公司。

1.4 方法

1.4.1 实验分组大鼠经适应性训练后随机分为3个大组：一次急性运动组(n=38)、4周耐力训练组(n=38)和10周耐力训练组(n=44)。每个大组划分为4个小组：安静对照组(正常饮食饮水，无任何训练)、末次运动后0 h组 (0 h)、3 h组(3 h)、24 h组(24 h)。一次急性运动大鼠和4周耐力训练大鼠组中安静对照组8只，0 h、3 h、24 h组各10只。10周耐力训练组中安静对照组8只，0 h、3 h、24 h组各12只。

1.4.2 运动方案参照Bedford^[14]和王蕴红等^[15-16]长期递增负荷运动方法建立运动模型，一次急性运动大鼠先在0°跑台上以8 m/min的速度运动15 min，再在5°跑台上以 15 m/min的速度运动15 min，最后在15°跑台上以 19 m/min的速度运动40 min。

4周、10周耐力训练方案参见表1，第1周初始速度 14 m/min，坡度10°，每天递增1 m/min，时长20 min；第2周初始速度20 m/min，坡度10°，每天递增1 m/min，初始时长30 min，每天递增5 min；第3，4周速度25 m/min，坡度10°，时长60 min；第5，6周速度22-24 m/min，在10°和15°跑台上分别运动35 min(总计70 min/d)；第7-10周速度22-24 m/min，坡度15°，时长70 min/d。4周、10周耐力训练大鼠每周训练5 d，休息2 d。

1.4.3 取材运动大鼠在运动后规定时间取材，向大鼠腹腔注射2%戊巴比妥钠(2.5 mL/kg)，取大鼠左心室 1 mm³的心肌组织，迅速放入甲醛(体积分数10%)中固定24-48 h。将剩余左室心肌置于液氮中待用，-80 ℃保存。

1.4.4 心系数心系数是检验心肌肥大的重要参考指标^[17]。用电子秤记录大鼠体质量与心脏质量，计算心系数，心系数=心脏质量/体质量。

1.4.5 Western Blot分析取大鼠心肌组织置于液氮中研磨，称取0.1 g组织，以1∶9加入预冷的裂解液后匀浆，冰上孵育20 min，4 ℃离心(12 000 r/min，20 min)取上清液。配置10%的分离胶和5%的浓缩胶，按25 mA恒定电流进行电泳，待溴酚蓝溶液到达分离胶底部时停止电泳。电泳后进行转膜，每块胶以200 mA恒流冰浴电转移 2 h。封闭液室温摇动孵育1 h，封闭液稀释一抗，4 ℃过夜。封闭液稀释二抗，室温孵育1 h，平缓摇动。在膜上滴加1 mL辣根过氧化物酶底物，在暗室进行曝光，显影，定影，得到免疫印迹条带。采用ImageJ软件(National Institues of Health公司)计算条带吸光度，比较目的条带与对应GAPDH条带的吸光值，计算目的条带的相对含量值。

1.4.6 苏木精-伊红染色取4周和10周安静对照组和24 h组大鼠心肌组织，行苏木精-伊红染色。每张切片随机选择10个视野，显微镜观察。

1.5 主要观察指标 ①心系数；②心肌形态学；③心肌组织TLR4、NFκBp65、MYH1/2/4/6蛋白表达。

1.6 统计学分析实验数据采用平均数±标准误或标准差表示，采用SPSS 17.0软件(SPSS公司)对数据行双因素方差分析。先进行方差齐性检验，若方差齐时，用LSD post-hoc进行检验，若方差不齐时，用Tamhane's法检验。显著性水平取P < 0.05。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

研究表明，心肌在应激状态下血管紧张素Ⅱ的表达显著升高，血管紧张素Ⅱ可以激活TLR4传导通路，通过MyD88依赖和非依赖途径激活NFκBp65，起致炎作用^[18]。而急性力竭游泳运动后心肌血管紧张素Ⅱ含量降低，也提示运动诱发心肌释放量增多^[19]。4周游泳耐力训练不能引起心肌血管紧张素Ⅱ的显著性差异，但4周力竭游泳训练可以显著上调血管紧张素Ⅱ的表达^[20]。进一步提示心肌血管紧张素Ⅱ表达的变化与运动负荷量有关。

TLR4作为机体炎性反应链的启动蛋白，其表达受血管紧张素Ⅱ的调控。有研究显示，运动可诱导心肌TLR4表达。中等强度耐力训练可显著上调心肌细胞TLR4的表达^[3-4]，并且TLR4蛋白表达的含量与运动强度呈正相关^[21]。有研究报道，在1 h的大强度急性运动后的2 h，大鼠心肌TLR4mRNA也显著升高^[22]。而此次实验进一步说明，大鼠在一次急性运动后，心肌TLR4呈长时间高水平表达。

而经过4-10周耐力训练后TLR4的表达时间缩短，仅出现一过性增高，表明随着运动周期的延长，TLR4表达出现对运动的适应。TLR4能够识别病原微生物中的细菌脂多糖，通过Myd88依赖和非依赖两条途径激活NFκBp65，促进炎性因子的表达^[23-24]。尹雨芳等^[25]研究发现，大强度耐力训练的大鼠血清NFκB含量和脾脏TLR4表达有显著升高，说明运动训练能引起该信号分子的激活。此次实验进一步显示，一次急性运动后NFκBp65表达并无显著性差异，4周耐力训练后NFκBp65表达持续性升高，而10周耐力训练后NFκBp65表达仅出现一过性升高，说明随着运动训练的持续NFκBp65的表达对运动训练出现适应性变化。由于TLR4/NFκBp65信号通路是炎性反应的重要通路，而随着运动训练的持续，其保持持续的激活而激活水平下降，运动心肌的形态学观察也未见随着运动负荷的逐渐加强，心肌炎症反应也加强。这表明运动心肌该信号通路的变化与病理性压力超负荷引起的心肌改变有明显不同。

PI3K/Akt信号通路在运动诱导的心肌肥大中起重要作用^[26-27]，Ha等^[10]的实验发现，TLR4缺乏的小鼠在压力超负荷时心肌肥大程度减弱，同时NFκB的激活水平也显著下降，而Akt的磷酸化水平明显增加，推测在心肌肥大的发生发展中TLR4/NFκB和PI3K/Akt信号通路有交互作用。已有研究表明，NFκB能介入Akt信号通路所致的心肌肥大发生发展的过程中^[28]，Akt可以通过与IKKs(IκB kinase)直接的作用调控NFκB活性^[29]。作者既往在相同动物模型上的研究结果也显示，耐力训练后Akt与NFκB蛋白的表达提高有时程上一致性^[30]，提示运动诱发心肌的Akt激活与NFκBp65的表达可能存在着联系，NFκBp65参与了运动性心肌肥大的发生过程。

心肌肥大表现为心肌细胞肥大、蛋白合成增加、肌纤维的增粗以及α-MHC、β-MHC等基因表达的上调^[31-32]。α-MHC/β-MHC的比值是决定心脏收缩速度和收缩力的关键因素^[33]。适量耐力运动可以使心肌细胞α-MHC/β-MHC的比值上调^[34-35]，但力竭运动和递增负荷大强度运动后，α-MHC/β-MHC的比值显著性下调^[36]。还有研究表明，游泳力竭运动显著降低了α-MHC/β-MHCmRNA的表达，并在光镜下观察到心肌纤维断裂和间质水肿^[37-38]。此次实验测定了肌球蛋白重链MYH1/2/4/6蛋白的表达。结果显示，一次急性运动和4周耐力训练的大鼠心肌MYH1/2/4/6蛋白表达均出现持续性升高，而10周耐力训练的大鼠仅出现一过性升高。显微镜观察还发现，10周耐力训练24 h组大鼠的心肌纤维有增粗现象，心肌局部肌纤维肿胀，伴有充血现象，提示10周耐力训练组大鼠可能出现运动性心肌肥大以及心肌损伤性改变。然而10周TLR4/NFκBp65信号通路并未表达上调，提示该信号通路的激活水平与运动诱导致心肌结构蛋白表达变化没有直接关系，这是是否是运动训练导致心肌适应性改变的体现，还有待进一步研究。

综上所述，运动诱发心肌TLR4/NFκBp65信号通路的表达变化与训练的状态有密切的关系。随着运动训练的持续，该信号通路出现适应性改变，同时心肌结构发生改变。提示TLR4/NFκBp65信号通路参与了运动心肌的适应过程。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

耐力训练模型大鼠心肌Toll样受体4/核因子κBp65的表达

Expression of toll-like receptor 4/nuclear factor-kappa Bp65 signaling pathway in rat myocardium after endurance exercise

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[1]	蒲锐, 陈子扬, 袁凌燕. 不同细胞来源外泌体保护心脏的特点与效应[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 1-.
[2]	张宇, 田少奇, 曾国波, 胡川. 初次下肢全关节置换后发生心肌梗死的危险因素[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1340-1345.
[3]	王永生, 吴旸, 李燕春. 急性大强度运动对成年人食欲激素影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1305-1312.
[4]	申晋波, 张林. 急性力竭运动导致大鼠跟腱微损伤的超微结构变化及机制[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1190-1195.
[5]	曾祯, 胡经纬, 李璇, 唐琳梅, 黄志强, 李明星. 超声造影定量分析重度失血性休克再灌注模型大鼠复苏期的肾血流灌注[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1201-1206.
[6]	唐辉, 姚志浩, 罗道文, 彭双麟, 杨双林, 王浪, 肖金刚. 高脂高糖饮食结合链脲佐菌素建立2型糖尿病性骨质疏松症大鼠模型[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1207-1211.
[7]	王梦婷, 古艳萍, 任文博, 覃倩, 白冰怡, 廖远朋. 运动干预功能障碍人群血流限制训练的文献热点可视化分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1264-1269.
[8]	孔德胜, 何晶晶, 冯宝峰, 郭瑞云, Asiamah Ernest Amponsah, 吕飞, 张舒涵, 张晓琳, 马隽, 崔慧先. 间充质干细胞修复大动物模型脊髓损伤疗效评价的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1142-1148.
[9]	伦志刚, 金晶, 王添艳, 李爱民. 过氧化物还原酶6干预骨髓间充质干细胞增殖及体外向神经谱系诱导分化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1014-1018.
[10]	裴丽丽, 孙贵才, 王弟. 丹酚酸B抑制骨髓间充质干细胞氧化损伤及促进分化为心肌样细胞[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1032-1036.
[11]	邹刚, 徐志, 刘子铭, 李豫皖, 杨继滨, 金瑛, 张骏, 葛振, 刘毅. 人脱细胞羊膜支架促进Scleraxis修饰人羊膜间充质干细胞体外成韧带分化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1037-1044.
[12]	王疆娜, 郑慧芬, 孙威. 下楼梯行走执行手机任务时下肢动态稳定性、运动协调性及关节力学的变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(6): 837-843.
[13]	马斌祥, 何万庆, 周广超, 关永林. 雷公藤内酯醇改善大鼠脊髓损伤后的运动障碍[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 701-706.
[14]	聂慧娟, 黄织春. 转化生长因子β1诱导心肌成纤维细胞转分化过程中Hedgehog信号通路的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 754-760.
[15]	刘波, 陈祥和, 杨康, 余慧琳, 陆鹏程. DNA甲基化在运动干预骨质疏松中的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 791-797.