医用生物蛋白胶与缝线在翼状胬肉切除中应用的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.47.029

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前在翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植中，对于医用生物蛋白胶能否代替缝线固定自体球结膜植片还存在一定争议。
目的：采用Meta分析比较医用生物蛋白胶与缝线在翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植中应用的效果。
方法：查阅PubMed数据库、CNKI全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库和万方数据库，从建库初始至2015年6月比较医用生物蛋白胶与缝线在翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植中应用效果的随机对照试验，采用Meta分析两组手术时间、术后并发症发生率及复发率。
结果与结论：共纳入14篇随机对照试验，879例患者。Meta分析结果显示，纤维蛋白胶组手术时间、术后并发症发生率、术后6个月及1年的复发率均低于缝线组[MD=-15.58，95%CI(-18.96，-12.21)，P < 0.000 01；OR= 0.39，95%CI(0.19，0.68)，P=0.02；OR=0.28，95%CI(0.12，0.65)，P=0.003]；OR=0.23，95%CI(0.07，0.76)，P=0.02]。表明翼状胬肉切除联合自体角膜缘干细胞移植中应用生物蛋白胶促进植片贴附，可缩短手术时间、降低术后并发症、减少翼状胬肉术后复发。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 医用生物蛋白胶, 缝线, Meta分析, 翼状胬肉, 角膜缘上皮移植

Abstract:

BACKGROUND: Currently, in pterygium excision combined with limbal epithelial transplantation, there were still some controversies about whether the medical fibrin glue could instead of stitch fixing autologous conjunctival graft.

OBJECTIVE: To compare the therapeutic effect of medical fibrin glue and stitch in pterygium excision combined with limbal epithelial transplantation using Meta analysis.

METHODS: The randomized controlled trials about the therapeutic effect of medical fibrin glue versus stitch in pterygium excision combined with limbal epithelial transplantation were reviewed from PubMed database, CNKI full-text database, Chinese Biomedical Literature Database, VIP database and Wanfang database from database creation to June 2015. The operative time, complications and recurrence rate of these two groups were analyzed using Meta.

RESULTS AND CONCLUSION: A total of 14 randomized controlled trials, and 879 patients were enrolled. Meta-analysis results showed that the operative time, incidence of postoperative complications, the relapse rate after six months and one-year in the fibrin glue group were lower than those in the suture group [MD=-15.58, 95%CI (-18.96, -12.21), P < 0.000 01]; [OR=0.39, 95%CI (0.19, 0.68), P=0.02]; [OR=0.28, 95%CI (0.12, 0.65), P=0.003]; [OR=0.23, 95%CI (0.07, 0.76), P=0.02]. These results demonstrate that the application of fibrin glue in pterygium excision combined with limbal stem cell transplantation can promote graft attachment, shorten the operation time, reduce postoperative complications and reduce the postoperative recurrence of pterygium.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Fibrin Tissue Adhesive, Sutures, Meta-Analysis, Pterygium, Tissue Engineering

郭子君，王微. 医用生物蛋白胶与缝线在翼状胬肉切除中应用的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(47): 7703-7708.

Guo Zi-jun, Wang Wei . Application of medical fibrin glue and stitch in pterygium excision: a Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(47): 7703-7708.

图/表（结果） 5

2.1 纳入文献基本情况共搜索到59篇中英文文献，剔除各数据库间重叠文献15篇，阅读文章摘要排除不相关文献18 篇，阅读文章全文根据入选标准排除12篇，最后纳入14 篇文献，其中英文文献8篇，中文文献6篇，共879例患者，见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 两组手术时间的比较共纳入10个研究^[3^，^6-11^，^13-15]，各研究中有统计学异质性(P < 0.000 01，I²=97%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：两组间比较差异有显著性意义[MD=-15.58，95%CI(-18.96，-12.21)，P < 0.000 01]，纤维蛋白胶能够缩短翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植的手术时间，见图1。

2.2.2 两组术后并发症的比较共纳入2个研究^[7^，^9]，各研究中无统计学异质性(P=0.51，I²=0)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：两组间比较差异有显著性意义[OR=0.39，95%CI(0.19，0.68)，P=0.02]，纤维蛋白胶能够降低翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植手术的术后眼睑粘连发生率，见图2。

2.2.3 两组术后6个月复发率的比较共纳入6个研究^{[3，11，15-18]}，各研究中无统计学异质性(P=0.97，I²=0)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：两组间比较差异有显著性意义[OR=0.28，95%CI(0.12，0.65)，P=0.003]，术后6个月的随访结果发现，纤维蛋白胶能够降低翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植的手术复发率，见图3。

2.2.4 两组术后1年复发率的比较共纳入4个研究^[9^，^13-14^，^17]，各研究中无统计学异质性(P=0.89，I²=0），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：两组间比较差异有显著性意义[OR=0.23，95%CI(0.07，0.76)，P=0.02]，术后1年的随访结果发现，纤维蛋白胶能够降低翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植的手术复发率，见图4。

2.2.5 发表偏倚分析以效应量MD为横坐标，以其标准误SE(log[MD])为纵坐标，对入选的文献的总体疗效绘制漏斗图，结果发现14个随机对照试验的散点基本呈倒漏斗状，分布对称性较差，提示本研究结果在手术时间比较方面受发表性偏倚影响的可能性较大。

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引言

眼科疾病翼状胬肉的确切原因目前无法确定，但研究显示引起翼状胬肉的高危因素很多，其中以遗传因素为主，另外还有环境的慢性刺激如灰尘、紫外线、高温和干燥等。近期流行病学调查结果表明赤道附近地区的发病率较高，可能与低纬度的地理位置及日照强度有很大关系，大量研究认为紫外线-B(UVB)的长期慢性辐射，是引起翼状胬肉在低纬度地区高发的危险因素^[1]。翼状胬肉造成角膜散光，引起患者视觉疲劳等多种不适感觉，甚至引起不同程度的眼球活动障碍。结膜纤维血管组织部分增生，侵及角膜，造成角膜上皮层、前弹力层等变性与浑浊是翼状胬肉发生的病理基础^[2]。诊断翼状胬肉相对容易，但治疗翼状胬肉相对困难。以往治疗的复发率较高，在降低复发率的研究中，眼科医生在单纯切除术的基础上应用许多新技术作为辅助治疗，其中包括丝裂霉素C、术中或术后联合应用 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸与β-射线照射以降低复发率。

对“理想”的手术方式目前仍有很多争论。单纯翼状胬肉切除的术后并发症较多，例如肉芽肿形成及巩膜变薄或坏死，所以翼状胬肉切除联合带角膜缘干细胞的自体结膜移植被越来越多地应用，渐渐取代单纯翼状胬肉切除，逐渐成为当今的主流手术方法^[3]。当前翼状胬肉的常用治疗方法为翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植。切除翼状胬肉后，应用显微手术缝线对角膜缘干细胞移植物进行固定，用于修补缺损的结膜组织，可显著降低翼状胬肉复发率。但在手术过程中，最重要的步骤是植片与植床的对合及固定，临床工作中一般应用10-0的不可吸缝线或8-0的可吸收缝线，这将会显著延长手术所需要时间，手术缝线的存在导致患者不适并加重眼部炎症反应，患者流泪现象明显增加；术后因移植片与巩膜贴附力较低，导致移植片长时间水肿；术后因缝线固定存在，导致结膜不能完全恢复到原位，使患者感觉异物感长期存在，致使患者不想睁眼，术后常发生睑球粘连^[4]。

医用生物蛋白胶是近年来被广泛应用的天然复合材料，其主要是模拟凝血反应的终末阶段，具有封闭损伤组织、促进切口愈合、减轻膜性组织粘连等多种效果^[5]。目前在翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植中，对于医用生物蛋白胶能否代替缝线固定自体球结膜植片还存在一定争议，对此问题，国内外一些学者进行了随机对照试验和回顾性研究比较缝线和医用生物蛋白胶在翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植中的疗效和安全性，鉴于目前发表的随机对照试验较少，纳入样本量较少，结果存在一定争议。文章主要采用循证医学Meta分析方法，该统计学方法对收集得到的多个研究资料进行分析和概括，以提供量化的平均效果来回答研究的问题，优点包括通过增大样本含量来增加结论的可信度，解决研究结果的不一致性，是对同一课题多项独立研究结果进行系统的、定量的综合性分析。因此全面收集有关临床对照试验，以比较医用生物蛋白胶与手术缝线在翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植中的疗效，从而为临床提供科学依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 文献检索以“医用生物蛋白胶，翼状胬肉，纤维蛋白，缝线；fibrin glue，pterygium，suture”为关键词，查阅PubMed数据库、CNKI全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库和万方数据库，检索建库初始到2015年6月公开发表的文献。

1.2 纳入及排除标准 ①纳入文献均为关于比较医用生物蛋白胶与手术缝线在翼状胬肉切除联合角膜缘上皮移植中应用的随机对照试验。②全部病例均已确诊为翼状胬肉。③对照组采用手术缝线进行缝合；试验组采用医用生物蛋白胶进行黏合。④试验组与对照组在年龄、性别、一般状态及基础疾病等均具有可比性。⑤对文献质量进行综合评价，纳入高质量文献。⑥同一作者发表多篇类似文献，由2名作者分别进行质量评价，纳入质量评估分较高的文献，对于有分歧而难以确定的文献，由第一作者决定是否纳入。

1.3 资料提取由2名评价员分别进行提取，再由两人交叉核对。当遇到具有分歧而有难以确定是否应该纳入的文献，经过内部讨论，由第一作者决定是否纳入。

提取资料主要包括：①一般资料：第一作者姓名、题目、发表年限等。②试验设计方法为随机对照试验，试验组采用医用生物蛋白胶，对照组采用医用缝线，两者纳入患者的年龄、性别、基线特征等差异无显著性意义。③比较指标：手术时间(从放置开睑器起至手术结束时取走开睑器的时间；术后并发症(眼睑粘连)；术后6个月及1年复发率的比较。

1.4 疗效评定标准痊愈：结膜无充血，光滑平整，角膜创面透明光滑或残留云翳；复发：术区结膜充血、肥厚，纤维血管组织增生并侵入角膜缘超过1 mm。

1.5 质量评价根据Jadad评分标准评价纳入研究质量，1-3分为低质量，4-7分为高质量。

1.6 统计学分析统计分析采用Meta分析专用统计软件RevMan 5.2进行数据整理和分析，分别计算各研究的OR值或MD值及其95%可信区间(95%CI)。异质性采用x²检验，检验水准α=0.1，P≤ 0.05为差异有显著性意义。同时采用I²定量分析异质性大小，当P > 0.10，I² < 50%时，认为各研究结果间无统计学异质性，可采用固定效应模型

Jadad评分标准评价：
项目	0分	1分	2分
随机序列的产生	采用交替分配的方法	随机试验，但未描述随机分配的方法	计算机产生的随机数字或类似方法
随机化隐藏	未描述随机化的隐藏方法	只表明使用随机数字表或其他随机分配方案	密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法
盲法	未采用双盲或盲的方法不恰当	试验陈述为盲法，但未描述方法	采用了完全一致的安慰剂片或类似方法
撤出与退出	未描述撤出或退出的数目或理由	描述了撤出或退出的数目和理由

进行Meta分析，否则在解释异质性可能的原因后选择随机效应模型，Z检验，以P ≤ 0.05为差异有显著性意义。

讨论

医用生物蛋白胶是近年来新应用于临床的生物蛋白制剂，别名纤维蛋白黏合剂，其主要组成成分为纤维蛋白和凝血酶，是从优良品种哺乳动物血液中提取而来，各成分混合后模拟体内凝血的最后阶段，合成稳定结构的纤维蛋白聚体，早期在伤口止血中被广泛应用^[19-23]。纤维蛋白黏合剂无毒副作用，近年来已在临床各科手术中广泛应用^[24-25]。最新文献报道纤维蛋白胶已成功应用于多种眼科疾病的治疗，在组织工程构建中具有良好的应用前景^[26]。

翼状胬肉在临床中发病率较高，其发病机制迄今尚未明了。根据近期中国地区流行病学调查结果发现，翼状胬肉总患病率为3.01%，其中农村地区发病率是5.65%，城市地区发病率是1.29%^[27-28]。手术治疗是翼状胬肉的最终治疗方法，翼状胬肉单纯切除是传统的手术方式，但复发率很高，复发率在30%-50%之间^[29-31]。随后出现了翼状胬肉单纯切除联合结膜移植、角膜缘干细胞移植等多种治疗方法，翼状胬肉单纯切除联合角膜缘干细胞移植是其中最常用的治疗方式。翼状胬肉单纯切除联合角膜缘干细胞移植中固定角膜缘干细胞的方法很多，主要包括手术缝线固定、医用生物蛋白胶固定等^[19^，^32-33]。手术缝线固定是常用的角膜缘干细胞固定方法，相较于医用生物蛋白胶固定，手术缝线固定要进行缝合过程，该过程延长了手术时间，且手术丝线在机体中是异物，将会产生较高的术后异物感发生率，造成术后流泪及睑球粘连的发生等^[34-35]。

本研究Meta分析结果表明，纤维蛋白胶组手术时间、术后并发症、术后6个月与1年复发率均低于缝线组[MD= -15.58，95%CI(-18.96，-12.21)，P < 0.000 01；OR= 0.39，95%CI(0.19，0.68)，P=0.02；OR=0.28，95%CI (0.12，0.65)，P=0.003；OR=0.23，95%CI(0.07，0.76)，P= 0.02]。本研究显示纤维蛋白胶组术后6个月、1年的复发率都低于对照组，对于术后2年的复发率比较方面文章较少，Sarnicola 等^[36]通过对患者术后2年的随访发现，纤维蛋白胶法固定结膜植片的复发率为4.5%。Huerva等^[37]随访时间较长，对患者进行平均49.06个月的随访研究，发现纤维蛋白胶固定与缝线固定植片在翼状胬肉的复发率上并没有差异，进行亚层分析认为年轻和特定种族是复发的高危因素。Pan等^[38]的Meta分析发现，应用纤维蛋白胶固定结膜植片的复发率低，同时未增加并发症的发生率，这与本文研究结果一致。但雷琦峰等^[3]的研究认为，术后6个月纤维蛋白胶固定组复发患者数量较缝线固定组少，但两组的差异无显著性意义。关于复发率的研究仍然需要进行长期大样本的随机对照研究以得到明确结果。

纤维蛋白胶各组分混合后，5-10 s即可形成乳白色半透明薄膜覆，盖于创面上具有封闭缺损的组织、促进伤口愈合等生物黏合作用，整个黏合时间仅仅长3-5 min，相较于传统的缝线缝合时间显著缩短，使用方便、快捷，降低了手术总时间及手术费用，提高了工作效率。纤维蛋白胶的应用改善了眼内缝线摩擦造成的疼痛，术后眼球活动不受限制。医用生物蛋白胶可防止伤口感染，促进伤口愈合，提高角膜干细胞存活，降低术后复发率，角膜黏合处外观较平整，易于恢复正常解剖结构，显著降低了上下睑粘连发生率。

Meta分析结论的客观性，必须基于具有高质量的随机对照试验和尽可能全面的文献收集。本研究经过Meta初步分析，得出医用生物蛋白胶比缝线疗效更有优势。虽然本文进行了严格筛选，但由于收集的文献跨越年限较长，难免造成偏倚，可能夸大两者的关联程度。所以必须在更多更高质量的文献补充后继续进行Meta分析，才能得出更为科学可靠的结论。翼状胬肉切除联合自体角膜缘干细胞植中应用生物蛋白胶促进植片贴附，可缩短手术时间、降低术后并发症、减少翼状胬肉复发。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程