雷帕霉素治疗难治性广泛性慢性移植物抗宿主病

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.18.009

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (18): 3287-3294.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.18.009

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雷帕霉素治疗难治性广泛性慢性移植物抗宿主病

李旭东，何易，王东宁，胡元，王文文，张祥忠，林东军

中山大学附属第三医院血液科, 中山大学血液病研究所，广东省广州市 510630

收稿日期:2013-01-21 修回日期:2013-02-22 出版日期:2013-04-30 发布日期:2013-04-30
通讯作者: 林东军，硕士，教授，博士生导师，中山大学附属第三医院血液科,中山大学血液病研究所，广东省广州市 510630 lindongjun0168@163.com
作者简介:李旭东★，女，1974年生，内蒙古自治区乌兰察布盟人，汉族，2001年中山医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事造血干细胞移植治疗恶性血液病及白血病化疗方面的研究。 Lixudong0323@sohu.com
基金资助:
课题受广东省科技计划项目(课题编号2010B080701006)支持。

Rapamycin for the treatment of refractory extensive chronic graft-versus-host disease

Li Xu-dong, He Yi, Wang Dong-ning, Hu Yuan, Wang Wen-wen, Zhang Xiang-zhong,
Lin Dong-jun

Department of Hematology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Institute of Hematology, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guandong Province, China

Received:2013-01-21 Revised:2013-02-22 Online:2013-04-30 Published:2013-04-30
Contact: Lin Dong-jun, Master, Professor, Doctoral supervisor, Department of Hematology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Institute of Hematology, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guandong Province, China lindongjun0168@163.com
About author:Li Xu-dong★, Master, Attending physician, Department of Hematology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Institute of Hematology, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guandong Province, China Lixudong0323@sohu.com
Supported by:
Science and Technology Planning Project of Guangdong Province, No. 2010B080701006

摘要/Abstract

摘要：

背景：难治性广泛性慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植晚期的主要并发症，目前一线治疗药物为糖皮质激素，但对于糖皮质激素治疗无效或激素依赖的患者临床上尚缺乏有效且长期使用毒副作用较小的治疗方法。
目的：观察雷帕霉素在治疗糖皮质激素无效或激素依赖的难治性广泛性慢性移植物抗宿主病中的临床疗效及毒副作用。
方法：从1998年1月至2012年6月在中山大学附属第三医院血液科增加72例接受异基因造血干细胞移植患者中发现5例经糖皮质激素治疗无效或激素依赖的难治性广泛性慢性移植物抗宿主病的患者给予雷帕霉素口服，观察治疗效果及使用过程中出现的毒副作用。
结果与结论：使用雷帕霉素后5例患者中1例症状获得完全缓解，3例明显改善，1例病情稳定。服用雷帕霉素最长时间为14个月，中位时间为9.4个月(4-14个月)。随访中位时间为18个月，随访期间5例患者均存活。使用过程中毒副作用轻，1例患者出现高脂血症，1例出现轻度贫血，未出现肝功能损害及高血糖。说明雷帕霉素在糖皮质激素治疗无效或激素依赖的难治性广泛性慢性移植物抗宿主病的治疗上有较好的疗效，且血液学毒性、肝功能损害、高血脂等不良反应较轻，多数患者能耐受。

关键词: 器官移植, 雷帕霉素, 慢性移植物抗宿主病, 造血干细胞移植, 疗效, 毒副作用, 糖皮质激素, 省级基金

Abstract:

BACKGROUND: Refractory extensive chronic graft-versus-host disease is the mainly late complication of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and glucocorticoid is the first choice for the therapy. But now, there are few effective and less side effect methods for glucocorticoid-resistant or hormone-dependent patients.
OBJECTIVE: To observe clinical effects and side effects of rapamycin on patients suffering from refractory extensive chronic graft-versus-host disease that resistant or dependent on glucocorticoid.
METHODS: Seventy-two cases received allogenic hematopoietic stem cells transplantation in the Department of Hematology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University between January 1998 and June 2012. Among them, five patients with refractory extensive chronic graft-versus-host disease were resistant to glucocorticoid or dependent on hormone, and these five patients were treated with rapamycin. The treatment effects and side effects were observed.
RESULTS AND CONCLUSION: Among the five cases treated with rapamycin, one case received complete remission, three cases improved obviously, and the last one case received stable condition. The longest and median time for taking rapamycin was 14 and 9.4 (4-14) months respectively. The median follow-up time was 18 months, and five patients were all alive during the follow-up. The rapamycin had fewer side effects, hyperlipidemia and mild anemia were observed in one case separately, and the hepatic dysfunction and hyperglycemia were not observed. The results show that rapamycin has better effect on refractory extensive chronic graft-versus-host disease that resistant or dependent on glucocorticoid, and results in fewer side effects. Hematologic toxicity, hepatic dysfunction and high cholesterolcan can be tolerant well for patients.

Key words: organ transplantation, rapamycin, chronic-graft-versus host disease, hematopoietic stem cell transplantation, efficacy, side effects, glucocorticoids, provincial grants-supported paper

中图分类号:

R318

李旭东，何易，王东宁，胡元，王文文，张祥忠，林东军. 雷帕霉素治疗难治性广泛性慢性移植物抗宿主病[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(18): 3287-3294.

Li Xu-dong, He Yi, Wang Dong-ning, Hu Yuan, Wang Wen-wen, Zhang Xiang-zhong, . Rapamycin for the treatment of refractory extensive chronic graft-versus-host disease[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(18): 3287-3294.

图/表（结果） 3

2.1 实验对象数量分析及实验流程 所有发生难治性广泛性慢性移植物抗宿主病患者均进入结果分析。实验流程见图1。

5例患者中急性髓细胞白血病4例(急性髓细胞白血病部分分化型2例，急性单核细胞白血病1例，急性红白血病1例)，骨髓增生异常综合征1例，采用经典或改良马利兰联合环磷酰胺方案预处理后，行亲缘(同胞)全相合异基因外周血造血干细胞移植。5例经移植后临床检查均符合难治性广泛性慢性移植物抗宿主病的诊断标准，先使用环孢素联合糖皮质激素治疗，1例同时联合使用沙利度胺，治疗中位时间为6.0(3-9)个月，症状无改善或有改善但存在激素依赖(用量>30 mg/d，且不能减量)，见表1。

2.2 难治性广泛性慢性移植物抗宿主病患者病情改善 5例患者中1例(例1)经雷帕霉素治疗8个月后获得完全缓解，皮肤、口腔及关节症状完全控制；3例(例2，3，4)患者明显改善，其中例2经治疗10个月后口腔症状完全控制，颜面部皮肤较治疗前明显改善，例3经治疗14个月后口腔、眼部症状明显改善，肝脏、皮肤症状均改善，例4口腔、眼部症状均明显改善；1例(例5)目前已经接受雷帕霉素治疗4个月，患者病情稳定，仍有皮肤、口腔及眼部症状，较使用雷帕霉素前有好转；总有效率为80%。

5例患者最终均减停激素，单独服用雷帕霉素维持，目前4例已停用(其中例3因髓外复发而停药)，1例(例5)减量至雷帕霉素浓度在较低水平。

2.3 难治性广泛性慢性移植物抗宿主病患者随访情况 5例患者最长服用雷帕霉素时间为14个月，最短为4个月(目前仍在服用)，中位服用时间为9.4个月。随访中位时间为18个月(4-38个月)，随访期间5例患者均存活，例3于服用雷帕霉素14个月后出现髓外复发，目前在化疗中。

2.4 雷帕霉素治疗难治性广泛性慢性移植物抗宿主病的不良反应 雷帕霉素毒耐受性好，使用过程中没有因毒副作用终止治疗者。

1例(例4)患者出现高三酰甘油血症和高胆固醇血症(血清三酰甘油：2.08 mmol/L，血清总胆固醇：5.83 mmol/L)，经治疗后恢复正常；1例(例5)出现贫血(血红蛋白最低达91 g/L)，未出现需输血支持的患者；无出现肝功能损害及高血糖。

2.5 雷帕霉素治疗难治性广泛性慢性移植物抗宿主病的综合评价 雷帕霉素治疗难治性广泛性慢性移植物抗宿主病的综合评价见表2。

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引言

随着人们对造血干细胞移植认识的不断提高，血液学及免疫学等移植相关的临床及基础学科的不断进步，异基因造血干细胞移植已经成为目前治疗恶性血液病的重要方法[^1-5]。

慢性移植物抗宿主病是移植晚期的主要并发症^[6-8]，临床表现多样化，类似于影响多系统的自身性疾病，一类主要受累皮肤或者肝脏，另一类为包括皮肤、口腔、肝脏、眼和上呼吸道多器官受累，还可累及小肠、肺、肌肉骨骼系统、浆膜等。大部分慢性移植物抗宿主病患者可见有皮肤色素过度沉着或色素减退、红斑、干燥、瘙痒及苔藓样改变等，指甲、毛发变脆弱，汗腺破坏，及表皮和皮下组织的纤维化，更有部分严重患者出现局部硬斑或全身硬皮病样变，甚至关节活动障碍。口腔损害表现为口腔黏膜出现红斑和溃疡等。眼部损害主要表现为角膜、结膜炎，少数出现虹膜炎、虹膜睫状体炎和脉络膜炎。慢性移植物抗宿主病患者还常见阻塞性的细支气管炎和细支气管阻塞。肝脏损害主要表现为胆汁淤积、梗阻性黄疸、胆红素增高、碱性磷酸酶增高。消化道主要表现为食管受累所致的吞咽困难、胸骨后疼痛。肠道表现为分泌性腹泻。造血系统损伤表现为血细胞减少，有部分患者可能出现血小板减少性紫癜。但中枢神经系统受累不常见。慢性移植物抗宿主病患者免疫系统常有明显的缺陷，且感染是慢性移植物抗宿主病最主要并发症和最常见的致死原因。

慢性移植物抗宿主病的临床表现现象的根本原因是由于造血干细胞移植供受者间主要或次要组织相容性抗原的差异所造成，由于供者来源的T细胞克隆识别宿主异基因抗原所发生的免疫反应．表现为特定T细胞克隆的扩增，甚至在某个β链可变区家族中优势扩增^[9]。

广泛性慢性移植物抗宿主病可长期影响患者的生存及生活质量，目前临床上治疗首选的药物为糖皮质激素，单独用药或与钙神经素抑制剂如环孢素、他克莫司等联用^[10-16]。但由于广泛性慢性移植物抗宿主病患者的治疗时间很长，长期使用激素治疗会带来较多的毒副作用，如感染、糖尿病、高血压、骨质疏松等^[17]。由于对糖皮质激素耐药或依赖者缺乏有效且不良反应小的方法，因此，探索一种更有效但毒副作用更轻的治疗广泛性慢性移植物抗宿主病的方法刻不容缓。

雷帕霉素是一种从放线菌培养液中分离出来的新型大环内酯类抗生素免疫抑制剂，有肝毒性，具有抗真菌、免疫抑制及抗肿瘤作用^{[15, 18]}，目前已在国内外广泛用于实体器官移植(如肾、肝、心脏等)移植物抗宿主病的预防与治疗^[19-23]。一些异基因骨髓移植的动物实验和临床研究表明，雷帕霉素可有效预防和治疗慢性移植物抗宿主病^[24-25]。

为探讨雷帕霉素在异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病治疗中的作用，中山大学附属第三医院血液科自2007年起采用雷帕霉素治疗难治性慢性移植物抗宿主病，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于1998年1月至2012年6月在中山大学附属第三医院血液科完成。

对象：1998年1月至2012年6月在中山大学附属第三医院血液科收集接受异基因造血干细胞移植患者。

诊断标准：符合广泛型慢性移植物抗宿主病的诊断标准^[26]。广泛性慢性移植物抗宿主病：①2个以上器官有慢性移植物抗宿主病的征象。伴有任意器官示慢性移植物抗宿主病的活检阳性。②不明原因的体质量下降>15%，任意器官示有慢性移植物抗宿主病的活检阳性。③皮肤病变化比局限性的慢性移植物抗宿主病的广泛，且经皮肤活检证实为慢性移植物抗宿主病。④硬皮病或局限性的或斑块的硬皮病。⑤慢性移植物抗宿主病所致的指(趾)甲松离变形，同时有器官的慢性移植物抗宿主病的证据。⑥由于慢性移植物抗宿主病所造成的筋膜炎所致的腕或肘关节的活动受限。⑦由于慢性移植物抗宿主病所造成的肢体挛曲。⑧非由其他原因所致的阻闭性支气管炎。⑨肝脏活检阳性，或非由其他原因引起的碱性磷酸酶增高值大于正常值高限的2倍，或谷丙转氨酶或谷草转氨酶值大于正常值高限的3倍，或总胆红素值大于正常值高限的1.6倍和任意器官证实有慢性移植物抗宿主病。⑩上、下胃肠活检阳性有慢性移植物抗宿主病。11由于慢性移植物抗宿主病而非其他原因所致的筋膜炎或浆膜炎。

纳入标准：①异基因造血干细胞移植后发生难治性广泛性慢性移植物抗宿主病的患者。②获得患者及家属的知情同意。

排除标准：异基因造血干细胞移植后发生局限性以及未发生慢性移植物抗宿主病的患者。

实验从72例接受异基因造血干细胞移植患者发现5例发生广泛性慢性移植物抗宿主病，其中女2例，男3例，年龄19-49岁，中位年龄33岁。

方法：

慢性移植物抗宿主病的治疗：之前使用免疫抑制剂无效或激素依赖的难治性广泛性慢性移植物抗宿主病患者，改用雷帕霉素，雷帕霉素的使用剂量为首剂 6 mg，分次口服，随后2 mg/d，维持血药浓度在5-15 μg/L。同时联合使用糖皮质激素(逐渐减量至停用)，雷帕霉素的使用时间至少持续1个月^[13^，^27]。

疗效评估：观察使用雷帕霉素后6-12个月患者的移植物抗宿主病有无改善及改善程度。

治疗效果评估方法^[28]：①完全缓解：难治性广泛性慢性移植物抗宿主病症状完全控制。②改善：症状较前明显好转。③无效：症状未改善。④死亡。

随访观察：使用雷帕霉素期间每2周进行1次随访，进行血常规检查(尤其注意中性粒细胞计数)、肝功能、空腹血糖、血清三酰甘油、血清总胆固醇和雷帕霉素的药物浓度检测。

主要观察指标：使用雷帕霉素后患者移植物抗宿主病的改善情况。

讨论

慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后晚期的主要并发症之一，发生率为50%-80%，移植相关病死率约30%，不仅严重影响移植后患者的生活质量，而且也是异基因造血干细胞移植后非复发致死的最主要原因，严重影响患者的生存时间和生存质量^[29-⁴^2]。

慢性移植物抗宿主病具有严重的免疫抑制和自身免疫特征，其临床表现多样，主要累及皮肤、消化系统(胃肠道、肝脏等)、肺及免疫系统^[⁴^3-⁴^4]。但发生慢性移植物抗宿主病的患者常同时有较强的移植物抗白血病效应，对恶性血液病的复发有一定预防作用^[⁴^5-⁴^9]。

慢性移植物抗宿主病患者皮肤损伤局部用可的松软膏有效，全身治疗包括营养支持、泼尼松、环磷酰胺、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素、硫唑嘌呤等。食管扩张和抗反流治疗可有效缓解症状。扩张时有发生穿孔的危险。其中糖皮质激素及环孢素是治疗慢性移植物抗宿主病的首选药物，对于轻度慢性移植物抗宿主病患者，可以单用激素或联合激素或联合环孢素A治疗^[⁵^0-⁶⁴^]。对于难治性患者，往往对一线药物治疗耐药，需要联合其他免疫抑制剂治疗，但其疗效并不理想^[^65-67^]。

Johnston等^[⁶⁸^]报道以雷帕霉素作为二线或三线药物治疗难治性慢性移植物抗宿主病19例，结果可评价患者16例中15例(93.8%)有临床反应，但毒副作用也较强，有患者因不能耐受而中断治疗，有学者报道采用雷帕霉素联合他克莫司、甲基强的松龙治疗激素无效或依赖的慢性移植物抗宿主病患者，总有效率达63%-81%^[17^{, 69}^]。Jedlickova等^[⁷⁰^]报道使用雷帕霉素治疗慢性移植物抗宿主病34例，总有效率76%，3年生存率72%，且大多数患者最终可减停糖皮质激素，毒副作用可耐受。国内也有类似报道，7例患者5例经治疗好转，有效率达71%，且毒副反应小，患者耐受良好^[27]，蔡宇等^[⁷¹^]观察34例激素耐药或依赖的移植物抗宿主病患者经西罗莫司治疗后，耐药或依赖的疗效较好，且作者提醒治疗早期应用需注意巨细胞病毒血症及出血性膀胱炎的监测及预防。但上述所有报道病例数均较少，而且目前尚缺乏多中心大宗病例的报告。

文章纳入的5例糖皮质激素治疗无效或依赖患者中4例经雷帕霉素治疗有效，1例病情稳定未进展，初步表明雷帕霉素在难治性广泛性慢性移植物抗宿主病的治疗上有较好的疗效，尤其适用于累及皮肤、口腔和眼部的慢性移植物抗宿主病患者，对于环胞菌素或普乐可复不能耐受或无效以及糖皮质激素无效或依赖的患者换用雷帕霉素能取得较理想的效果，而且血液学毒性、肝功能损害、高血脂改为脂血症等不良反应较轻，大多数患者均能耐受。但实验病例数较少，尚需多中心扩大样本量进一步深入研究雷帕霉素作为独特的新型免疫抑制药物的应用前景。

雷帕霉素治疗难治性广泛性慢性移植物抗宿主病

Rapamycin for the treatment of refractory extensive chronic graft-versus-host disease

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