生物材料修复肩袖损伤的最新研究热点

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2309

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (28): 4459-4464.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2309

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生物材料修复肩袖损伤的最新研究热点

辛鹏飞1，孙友强2，李杰2，陈建发2，邓宝贵2，向孝兵2

¹广州中医药大学第一临床医学院，广东省广州市 510405；²广州中医药大学第一附属医院运动医学科，广东省广州市 510405

收稿日期:2019-10-22 修回日期:2019-10-24 接受日期:2019-12-20 出版日期:2020-10-08 发布日期:2020-08-31
通讯作者: 向孝兵，教授，广州中医药大学第一附属医院运动医学科，广东省广州市 510405
作者简介:辛鹏飞，男，1996年生，江西省九江市人，汉族，广州中医药大学在读硕士，主要从事中医药防治骨关节疾病方面的研究。孙友强，男，1988年生，江西省瑞昌市人，汉族，2018年广州中医药大学毕业，博士，主治医师，主要从事肩袖损伤及股骨头坏死的基础与临床研究。
基金资助:
广州中医药大学第一附属医院创新强院青年基金(2019QN12)

Research progress of biomaterials for repair of rotator cuff tear

Xin Pengfei¹, Sun Youqiang², Li Jie², Chen Jianfa², Deng Baogui², Xiang Xiaobing²

¹the First School of Clinical Medical Sciences, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; ²Institute of Sports Medicine, First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China

Received:2019-10-22 Revised:2019-10-24 Accepted:2019-12-20 Online:2020-10-08 Published:2020-08-31
Contact: Xiang Xiaobing, Professor, Institute of Sports Medicine, First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
About author:Xin Pengfei, Master candidate, the First School of Clinical Medical Sciences, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China Sun Youqiang, MD, Attending physician, Institute of Sports Medicine, First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
the Innovation and Hospital-Strengthening Foundation of the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, No. 2019QN12

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

细胞外基质材料：是指将移植材料经过特殊处理，去除材料中免疫成分但保留原有三维结构及胶原蛋白的一种材料。细胞外基质材料修复肩袖撕裂的作用主要是可以充填肩袖缺损，增强肌腱的强度，还能促进新的腱骨界面形成，促进腱骨界面愈合，降低再撕裂率。

肩袖损伤：肩袖是覆盖于肩关节前、上、后方之肩胛下肌、冈上肌、冈下肌、小圆肌等肌腱组织的总称。其位于肩峰和三角肌下方，与关节囊紧密相连。肩袖的功能是上臂外展过程中使肱骨头向关节盂方向拉近，维持肱骨头与关节盂的正常支点关节。肩袖损伤将减弱甚至丧失这一功能，严重影响上肢外展功能。

摘要

背景：肩袖损伤是导致成人肩部功能障碍的主要原因，单纯手术缝合后的再撕裂率非常高，而生物材料修复可增加肩袖损伤术后的生物力学性能。

目的：阐述肩袖损伤生物修复材料的最新研究及临床应用现状。

方法：通过计算机检索PubMed、web of science数据库中关于肩袖损伤修复材料的最新研究，检索词为“Rotator Cuff Injuries；Biological materials；autograft；Extracellular matrix materials；Synthetic materials；biological scaffold；Biological patch；augmentation”。对纳入的57篇文献进行分类比较，探讨各类修复材料的优缺点。

结果与结论：目前肩袖损伤的生物修复材料大体可分为未经处理的人体自身组织移植材料、细胞外基质材料和人工合成材料3大类。对于未经处理的人体自身组织移植材料，最新的临床报道显示该种材料常常出现不同的临床效果；细胞外基质材料中，来源于同种异体人源性真皮材料目前报道的效果尚可，大多学者不建议使用猪的小肠黏膜下层补片，同种异体移植物的结果可能优于异种移植物；最新的三维胶原支架和人工合成可吸收材料因其较好的孔隙率及可诱导腱骨组织的愈合，具有较好的应用前景，但大多仍停留在动物实验阶段，需要更多的临床试验来证实其安全性及有效性。目前尚无一种十分安全有效的生物修复材料来治疗肩袖撕裂。随着组织工程技术和材料学的发展，利用生物支架或合成材料的宏观性能结合干细胞或细胞因子的微观性能，有望在未来找到一种令人满意的材料。

ORCID: 0000-0002-4570-842X(辛鹏飞)；0000-0001-8935-5374(孙友强)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 肩袖损伤, 生物材料, 人体自身组织材料, 细胞外基质材料, 人工合成材料, 小肠黏膜下层

Abstract:

BACKGROUND: Rotator cuff injury is the main cause of shoulder dysfunction in adults. The rate of retear is very high in patients with rotator cuff tear treated with simple surgical suture. Biological materials can optimize the biomechanical property after rotator cuff injury.

OBJECTIVE: To review the latest research and clinical application of biomaterials in the repair of rotator cuff injury.

METHODS: PubMed and Web of science databases were retrieved for the latest researches on the biomaterials for repair of rotator cuff. The search terms were “rotator cuff injuries; biological materials; autograft; extracellular matrix materials; synthetic materials; biological scaffold; biological patch; augmentation”. Fifty-seven articles were classified and compared to discuss the advantages and disadvantages of various repair biomaterials.

RESULTS AND CONCLUSION: Currently, the biomaterials for repair of rotator cuff injury can be divided into three categories: untreated human tissue transplantation materials, extracellular matrix materials and synthetic materials. The latest clinical reports show that untreated human tissue transplantation materials often have different clinical effects. The results of extracellular matrix materials derived from human allogenic dermal materials are still acceptable. Most scholars do not recommend the use of small intestinal submucosal grafts from pigs. The latest three-dimensional collagen scaffolds and synthetic absorbable materials have good application prospects due to their good porosity and the ability to induce the healing of tendon and bone tissues. However, most of them are still in the stage of animal experiments, and more clinical trials are needed to confirm their safety and effectiveness. There is no safe and effective biomaterial to treat rotator cuff tear. With the development of tissue engineering technology and materials science, it is expected to find a satisfactory material in the future by combining the macroscopic properties of biological scaffolds or synthetic materials with the microscopic properties of stem cells or cytokines.

Key words: rotator cuff tear, biomaterials, human autologous tissue material, extracellular matrix materials, synthetic materials, small intestinal submucosa

中图分类号:

辛鹏飞, 孙友强, 李杰, 陈建发, 邓宝贵, 向孝兵. 生物材料修复肩袖损伤的最新研究热点[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(28): 4459-4464.

Xin Pengfei, Sun Youqiang, Li Jie, Chen Jianfa, Deng Baogui, Xiang Xiaobing . Research progress of biomaterials for repair of rotator cuff tear[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(28): 4459-4464.

图/表（结果） 1

2.1 未经处理的人体自身组织移植材料人体自身组织移植材料是指取材于人体自身组织且未经任何加工处理的材料，取材的组织有人体的阔肌膜、肱二头肌长头肌肌腱、腘绳肌肌腱等。根据组织来源不同可分为自体移植材料、未经处理的同种异体移植材料。自体移植材料因其有较好的生物性能，不易引起机体的炎症反应而被应用^[13-14]，且自体移植材料可以创建一个足够大小和强度的肌腱补片，以满足桥接肌腱缺损所必需的生物力学要求^[15]；其缺点在于不能恢复腱骨结合部位的正常结构，取材时会给身体带来二次伤害。MIHARA等^[16]报道了5例不适宜初次修复的患者，使用自体髂胫束带骨瓣移植治疗肩袖撕裂，随访2年发现移植物更好地重建了肩袖，移植骨均与肱骨大结节融合，且临床疗效良好。ROSALES-VARO等^[17]对比了自体阔筋膜移植增强缝合与未进行增强缝合治疗肩袖撕裂患者的疗效，结果发现增强组较未增强组在术后6个月疼痛方面有显著改善，而术后1年的随访显示两组Constant-Murley评分及疼痛评分无差异，非移植组的再撕裂数高于移植组，但差异无统计学意义。RHEE等^[18]对比了关节镜下利用自体肱二头肌长头肌肌腱与同种异体真皮补片治疗巨大肩袖撕裂的效果，发现术后愈合率均不理想，但自体肱二头肌长头肌肌腱的治疗效果优于同种异体真皮皮肤移植，作者发现小圆肌的广泛脂肪浸润及肩胛下肌撕裂可能是影响移植组织愈合失败率的原因。随着肩袖脂肪变性的加重，再撕裂率会增加，而大部分肩袖撕裂都伴有慢性脂肪浸润^[19]。有研究发现利用自体阔筋膜移植治疗肩袖巨大撕裂并冈下肌轻度脂肪退变有较好的临床疗效，但治疗巨大肩袖撕裂伴高度的冈上肌和冈下肌脂肪变性疗效却不佳^[20-21]。未经处理的同种异体移植材料因移植后易导致机体的免疫反应及存在感染性疾病的风险^[22]，近期对此的报道较少。

2.2 细胞外基质材料细胞外基质材料是指将移植材料经过特殊处理去除材料中免疫成分，但保留原有三维结构及胶原蛋白的一种材料^[23]。细胞外基质材料修复肩袖撕裂的作用主要是可以充填肩袖缺损，增强肌腱强度^[24]，还能促进新的腱骨界面形成，促进腱骨界面愈合，降低再撕裂率^[25]。目前对于细胞外基质补片促进腱骨愈合的机制还不是很明确，可能与用于增强修复的补片组织减少了其余肩袖组织的应力、改善了局部力学环境有关^[26]。最新的有限元分析表明，当增加2 mm额外补片时，撕裂口的应力降低^[27]。修复机制也可能是血管内生的原因，因为植入物改善了向该区域输送修复成分的能力^[28]。但有研究报道细胞外基质材料的弹性及韧性远低于正常肌腱^[29]，且其可能引起不利的炎症反应。宿主反应在很大程度上取决于物种和起源组织、细胞残留物的提取方法和灭菌技术^[30]。PAN等^[31]报道了经脱细胞处理的同种异体肌腱源性材料，没有合适的孔隙大小和孔隙率来促进细胞浸润。SMITH等^[32]认为目前还没有研究出一种修复肩袖损伤最好的生物支架，因此设计的方向应该是在降低再撕裂率的基础上并发症最小化的生物修复材料。ZHENG等^[33]最新报道了一种三维结构胶原支架具有与天然肌腱相似的胶原纤维三维结构，具有优越的力学性能，三维结构胶原支架提供了有利于细胞浸润的稳定宏观结构。CAI等^[25]在一项随机对照试验中证实了三维胶原支架增强可有效治疗中度至巨大肩袖撕裂，显著改善功能，降低再撕裂率，且该技术还可促进新的腱骨形成，对腱骨愈合有显著作用。细胞外基质材料近几年应用较广泛，根据细胞外基质的物种来源大体可分为以下几种。

2.2.1 来源于人体组织目前临床上常用的GraftJacket等，是来源于同种异体人源性真皮。GUPTA等^[34]使用脱细胞人真皮支架治疗巨大肩袖损伤，临床效果显著。最新有研究用GraftJacket治疗巨大肩袖损伤，临床结果显示患者OSS评分显著提升，证实了该材料的有效性及安全性^[35]。在最新的大鼠肩袖损伤模型中，利用GraftJacket补片移植6个月以后观察重建的肌腱-骨连接的组织学和生物力学强度，发现再撕裂率明显降低，新生组织与原结构大体相似，但细胞组织较差，重塑腱骨结合的生物力学强度仅为正常对照组的48%^[36]。为促进肩袖补片移植后的愈合过程，需要在组织工程和术后康复方面取得进展。有研究通过测试7种常用支架的宏观性能和微观结构发现，现有的支架无法充分模拟人类冈上肌腱的力学性能，提出将合成支架的宏观力学性能与生物支架的微观力学性能相结合可能有助于改善患者预后^[37]。LEE等^[38]利用含重组骨形态发生蛋白2的脱细胞人真皮补片治疗慢性肩袖损伤家兔模型，发现该补片不仅能显著改善新骨形成，而且还提升了生物力学性能，如极限抗拉强度。YOON等^[39]报道了21例巨大肩袖撕裂患者使用骨髓刺激加补片增强治疗(1组)，54例患者使用传统修补方法治疗(2组)，1年后随访发现两组临床症状均明显好转，两组在目测类比评分、SST、UCLA、CONSTANT、ASES评分上无显著差异，但1组术后再撕裂率(4/21，19.0%)显著低于2组(25/54，46.3%)。目前报道的同种异体人源性真皮移植材料大多有效且无明显并发症发生。一项最新的系统评价表明同种异体移植物的术后结果优于异种移植物^[40]。

2.2.2 来源于猪的组织来源于猪组织的细胞外基质材料取材较广泛，可来源于猪的小肠下黏膜、真皮、跟腱等组织。在较前的报道中已证实，来源于猪的小肠黏膜下层很少或基本不能改善患者症状，甚至会产生不利的后果^[41-42]，其中炎症反应是一个较为常见的并发症。GILBERT等^[43]指出材料中猪DNA仍然存在，可能是引起炎症反应的一个原因。近期关于使用猪小肠黏膜下层补片的临床报道也较少，这可能与其高免疫原性有关，因此大多数学者达成共识：不推荐使用猪的小肠黏膜下层移植材料。最新的一项随机对照试验使用猪小肠黏膜下层补片开放性修补肩袖也支持了这一观点^[44]。猪真皮移植材料目前临床上应用也较广泛，但最新的临床报道却得到了不一致的结果。NEUMANN等^[45]使用猪脱细胞真皮基质异种移植修复肩袖损伤(n=61)，平均随访时间为50.3个月，在最终随访时患者目测类比评分显著改善，关节活动度及冈上肌强度和冈下肌强度均有显著提高，超声检查示56例(91.8%)完全愈合。FLURY等^[46]对比了单纯关节镜下修复(对照组)与关节镜下联合猪真皮基质补片修补肩袖(补片组)术后2年的临床及主观疗效，发现补片组(n=19)1年后有9例患者再次撕裂，对照组(n=20)1年后有4例患者再次撕裂，且两组间其他预后参数无显著差异，所以认为猪真皮异种移植并不能降低再撕裂的风险和改善肩部功能。MAILLOT等^[47]比较了关节镜下不加补片的外科修复(修补组)、脱细胞猪真皮基质补片修补(补片组)与关节镜下清创并切除肱二头肌长头肌肌腱(清创组)3种方式治疗巨大肩袖撕裂的效果，结果发现修补组与补片组间无明显差异，且补片组的并发症多于修复组，因此作者不建议使用脱细胞猪真皮基质治疗巨大肩袖撕裂。有研究表明，经脱细胞处理的同种异体肌腱没有合适的空隙大小和空隙率来促进细胞的浸润生长，而市场上可用的合成支架在诱导肌腱分化方面不足，于是报道了一种以猪跟腱为源材料的三维结构胶原支架，在体外细胞培养24 h发现，肌腱干细胞在三维胶原支架上呈梭形的整齐排列，7 d后形成细胞间接触并沉积细胞外基质；在家兔体内肩袖修复模型中，三维胶原支架组12周移植后再生肌腱显示出更显著的胶原纤维微观结构和大直径，更好的排列和力学性能^[33]。

2.2.3 来源于牛的组织来源于牛组织的移植材料报道较少。最新一项研究使用牛肌腱组织生物诱导支架治疗90例部分肩袖撕裂和83例全层肩袖撕裂患者，分别在术后2周、6周、12周、6个月、1年对其进行随访，结果发现部分肩袖撕裂患者术后平均37.3 d能重返工作，分别

有84%和83%的患者目测类比评分、ASES评分有所改善，达到或超过了各项指标的最小临床重要差异；全层肩袖撕裂患者术后平均50.7 d能重返工作，72%和77%的患者目测类比评分和ASES评分达到或超过最小临床重要差异，显示了生物诱导支架的有效性和安全性^[48]。

目前应用较广泛的细胞外基质材料见表1。

2.3 人工合成材料人工合成材料是指使用化学方法合成的材料，根据材料是否能在体内降解可分为不可降解和可降解材料。有研究表明人造移植物具有较强的机械强度，质量稳定，疾病传播的风险最小，但植入的异物也有可能加大了感染、滑膜炎和骨关节炎的可能^[49]。人工合成不可降解材料目前应用较多的有聚四氟乙烯、聚丙烯、聚酯等。CIAMPI等^[50]对比了聚丙烯补片与单纯

切开修复和胶原补片治疗巨大肩袖撕裂的临床效果，术后随访36个月后发现聚丙烯补片组在肩部功能、强度、再撕裂率等方面明显改善。一项回顾性研究评价了人工合成不可吸收补片(聚丙烯单丝补片)联合肱二头肌长头肌腱治疗不可修复肩袖损伤的临床效果，术后36个月的随访发现患者疼痛及肩部功能明显改善，再撕裂率为15%(9/60)，明显低于对照组，且在随访期间无任何不良反应的报道^[51]。在一项小样本量长达近10年随访的研究中，使用聚四氟乙烯治疗肩袖损伤患者，末次随访时患者术后疼痛及肩部功能明显改善，所有的补片都保持原位^[52]。人工合成可降解材料因其面临着不同聚合物降解的细胞毒性不同，且其降解机制的未知性，目前很少有临床报道其治疗肩袖撕裂的疗效，大多数研究都使用了动物模型。一项研究对静电纺技术制备的聚己内酯/Ⅰ型胶原纳米纤维取向性补片(实验组)与单纯聚己内酯纳米纤维补片(对照组)分别行电镜扫描测量纤维直径和孔隙率，并进行机械性能测试，此外还将两种补片与第3代兔肌腱干细胞联合培养，结果发现实验组补片的纤维直径显著小于对照组，孔隙率和纤维拉伸程度显著大于对照组，说明聚己内酯/Ⅰ型胶原纳米纤维具有优良的理化性能；并且发现聚己内酯/Ⅰ型胶原纳米纤维具有优良的细胞黏附功能、无细胞毒性^[53]。ZHAO等^[54]使用明胶-聚左旋乳酸治疗大鼠肩袖损伤，术后8周发现腱-骨界面糖胺聚糖染色显著增加，胶原组织明显改善。GUO等^[55]使用聚左旋乳酸和硅酸钙磷酸盐复合膜治疗家兔肩袖撕裂，术后12周可见聚左旋乳酸/硅酸钙磷酸盐复合膜形成良好的肌腱-骨界面，证实了复合材料具有良好的生物性能、生物相容性及生物降解性，可以改善胶原组织，促进软骨和骨的形成。

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引言

肩袖损伤是导致成人肩部功能障碍的主要原因^[1]。据报道在65岁以上人群中，肩袖全层撕裂的发生率为22%^[2]，而在70岁以上人群中这一比例为31%-41%^[3]。据国内有关文献报道，肩袖损伤在羽毛球爱好者中的发病率为30.89%^[4]。肩袖病变对于个人及社会来说都是一个严重的疾病负担，因为肩袖病变是一个自然的退变过程，美国现有的老年人群将会越来越多的遭遇到肩袖问题^[5-7]。肩袖根据其损伤的厚度可分为全厚损伤和部分厚度肩袖损伤。ELLMAN^[8]根据部分肩袖损伤的所在面及损伤厚度对撕裂的程度进行分级：Ⅰ级，局部撕裂< 3 mm(肌腱纤维表面中断)；2级，局部撕裂为3-6 mm(深度不超过肌腱厚度的一半)；3级，局部撕裂>6 mm(肌腱连续性缺乏)。肩袖一旦发生撕裂基本不存在自我愈合的可能性，虽然大部分肩袖损伤可以通过保守治疗缓解疼痛症状，但对于那些严重的肩袖撕裂则需行手术治疗^[9]。尽管对肩袖损伤的生物力学机制有了较为全面的理解，以及手术修复技术有了显著提升，然而对于肩袖巨大撕裂患者，单纯行手术缝合肩袖撕裂的术后再撕裂率可高达50%-70%^[10]。由于肩袖组织结构的特殊性，由肌腱、未钙化的纤维软骨、钙化的纤维软骨和骨组织4部分组成，有学者认为传统术后腱骨结合面所形成的瘢痕组织强度较差，是致使修复失败的一个重要原因^[11-12]。

为了解决这一难题，学者们通过研究得出生物材料修复可增加肩袖损伤术后生物力学性能的结论。然而各种材料都有各自的优缺点，采用哪种生物材料能更有效地恢复肩袖的生理功能成为当今肩袖损伤修复的研究热点。随着组织工程技术的发展，越来越多的基础研究证实了生物材料的应用前景，越来越多的生物材料被应用到肩袖损伤的临床修复当中。

结合国内外文献研究，目前常用的生物修复材料大致可分为未经处理的人体自身组织移植材料、细胞外基质材料、人工合成材料3大类，现就近几年肩袖损伤生物材料的研究进展综述如下。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

讨论

随着肩袖损伤在人群中的发病率逐年上升，对于修复肩袖损伤的运动医学医生来说，最大程度上地促进肩袖组织的愈合和减少再撕裂等并发症是非常必要的。然而在肩袖损伤临床治疗方面，无论是采用何种手术方式均存在术后恢复不理想、再撕裂的问题。生物材料在肩袖损伤修复的中的应用逐渐改善了这一问题，但不同生物材料因其组织来源及合成方法不同，在实际临床应用中术后效果各异。

据目前相关临床报道可知，未经处理的人体自身移植材料中自体移植材料优于同种异体移植材料，但自体移植材料因取材组织未经处理，可能含有一些脂肪等组织使得肌腱组织较难长入，而且还会给患者带来二次伤害；此外，临床报道该种材料常出现不同的临床效果。未经处理的同种异体移植材料因其免疫原性、供体肌腱的缺乏等原因已较少使用。因上述原因，使得越来越多的学者将研究转向了细胞外基质及合成材料方面。

在细胞外基质材料中，来源于人体组织的同种异体人源性真皮材料表现出了较好的临床效果，多数研究报道了使用同种异体人源性真皮材料能降低术后再撕裂率，但其仍存在相对生物强度较低的问题。此外有多篇文献研究显示术后部分患者的炎症反应及材料中猪DNA的存在，不建议使用猪小肠黏膜下层补片来治疗肩袖撕裂，猪真皮异种移植材料也出现了不同的术后临床效果。作者认为同种异体移植物的结果可能优于异种移植物。

最新报道的三维胶原支架弥补了前几种材料的不足，最佳的胶原浓度、孔径和孔隙率有利于组织的长入，且可诱导腱骨组织的愈合。但大多数材料都处于动物实验阶段，需要更多的临床试验来证实其有效性及安全性。合成可降解材料聚己内酯、明胶-聚左旋乳酸具有较好的应用前景，但有文献报道可降解材料聚合物降解时有细胞毒性的存在，且其降解机制的未知性，关于人工合成可降解材料的临床试验较少，需要更多的临床试验来验证其有效性及安全性。

总之，目前还没有一种特别可靠有效的方法来治疗肩袖撕裂，组织工程除生物材料外还包括干细胞、细胞因子。近期有文献报道运用富含血小板血浆、脂肪间充质干细胞治疗肩袖损伤都能明显改善肩袖再撕裂率^[56-57]。随着组织工程技术的快速发展，组织工程利用生物支架或合成材料的宏观性能结合干细胞或细胞因子的微观性能，有望在未来找到一种令人满意的材料，在治疗肩袖损伤方面能够造福更多的肩袖损伤患者，减少经济成本。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

生物材料修复肩袖损伤的最新研究热点

Research progress of biomaterials for repair of rotator cuff tear

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