输尿管支架细菌生物膜观察及病原菌分布和耐药性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2267

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (16): 2556-2560.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2267

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输尿管支架细菌生物膜观察及病原菌分布和耐药性

张家模¹，张翾¹，罗华铭¹，赵涛¹，陈江川¹，刘娟²，王科³

重庆医科大学附属永川医院，¹泌尿科，²药剂科，³检验科，重庆市402160

收稿日期:2019-09-03 修回日期:2019-09-05 接受日期:2019-10-31 出版日期:2020-06-08 发布日期:2020-03-26
作者简介:张家模，男，1982年生，重庆市人，汉族，硕士，主治医师，主要从事泌尿系结石微创治疗方面的研究。
基金资助:
重庆市卫生计生委医学科研项目(20142062)

Pathogenic distribution and drug resistance of bacterial biofilm on ureteral stent

Zhang Jiamo¹, Zhang Xuan¹, Luo Huaming¹, Zhao Tao¹, Chen Jiangchuan¹, Liu Juan², Wang Ke³

¹Department of Urology, ²Department of Pharmacy, ³Department of Laboratory Medicine, Yongchuan Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 402160, China

Received:2019-09-03 Revised:2019-09-05 Accepted:2019-10-31 Online:2020-06-08 Published:2020-03-26
About author:Zhang Jiamo, Master, Attending physician, Department of Urology, Yongchuan Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 402160, China
Supported by:
the Medical Research Project of Health and Family Planning Commission of Chongqing, No. 20142062

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

细菌生物膜：细菌及其细胞外产物在载体表面聚集形成的一种有序群落，其主要成分为多糖蛋白复合物，是多种细菌相互粘连而产生得具有特定结构的细菌复合体。细菌生物膜分3层：连接膜附着于组织或生物材料表面；基底膜包含致密的菌群；表面膜为最外层，浮游菌可从其表面被释放后自由飘浮和播散。微菌落是生物膜的基本结构单位，微菌落相互融合连接形成大片均一的生物膜。

导管相关性尿路感染：导尿管相关尿路感染主要是指患者留置导尿管后或者拔除导尿管48 h内发生的泌尿系统感染。

背景：输尿管支架被广泛用于肾盂输尿管交界处狭窄、原位尿流改道重建、输尿管或肾镜碎石、肾移植和肿瘤等泌尿系疾病，但长期留置输尿管支架可导致导管相关性尿路感染等并发症。

目的：观察输尿管支架表面细菌生物膜的形态学特点，分析细菌生物膜的病原学分布特征及耐药性。

方法：收集2016年1至12月重庆医科大学附属永川医院127例患者的输尿管支架标本，扫描电镜观察支架表面细菌生物膜的形态学特征，刚果红培养基分别筛选肾盂段、输尿管段和膀胱段支架的细菌生物膜菌株，同时进行尿培养，对检出的病原菌进行药敏试验分析。实验获得重庆医科大学附属永川医院伦理委员会批准，批准号：2014年科伦审22号。

结果与结论：①在留置7，15，30 d的输尿管支架表面均能够观察到细菌生物膜及数量不等的炎性附着物或结晶体，细菌生物膜的细菌被大量纤维膜包裹；留置7，15 d的输尿管支架表面可见呈片状散在分布的菌落，以杆菌为主；留置30 d的输尿管支架表面可见呈堆状分布的菌落，以球菌、杆菌为主；②127份输尿管支架标本中检出细菌生物膜106份，阳性率为83.5%，其中膀胱段阳性率最高，其次为肾盂段和输尿管段；尿培养阳性为25份，阳性率为19.7%，尿液培养的细菌生物膜阳性率明显低于输尿管支架培养结果(P < 0.05)；③106份阳性标本中检出细菌227株，其中革兰阴性菌株数显著高于革兰阳性菌株数(P < 0.05)；输尿管支架细菌生物膜和尿培养细菌均主要以大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌和屎肠球菌最为常见；④输尿管支架管表面细菌生物膜菌株的耐药率高；⑤结果表明输尿管支架细菌生物膜是诱发导管相关性尿路感染的重要因素。

ORCID: 0000-0001-9204-7321(张家模)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 细菌生物膜, 输尿管支架, 导管相关感染, 耐药性, 医源性感染, 尿培养, 大肠杆菌, 铜绿假单胞菌

Abstract:

BACKGROUND: Ureteral stents have been extensively applied in the stenosis in the conjunction of the renal pelvis and ureter, the reconstruction of in situ urine flow, ureter or nephroscope lithotripsy, renal transplant, and tumors. However, the long-term retention of ureteral stents can induce catheter-associated urinary tract infection complications.

OBJECTIVE: To investigate the morphological characteristics of bacterial biofilm on ureteral stent, and to analyze the features of pathogenic distribution and antimicrobial drug resistance to bacterial biofilm.

METHODS: Specimens of ureteral stent were collected from 127 patients at Yongchuan Hospital, Chongqing Medical University between January and December 2016. The morphological characteristics of bacterial biofilm on the stent were observed under scanning electron microscope. Each specimen was divided into three parts (renal pelvis, ureter and bladder) for screening biofilm-forming bacteria strains separately by Congo red medium. The urine was bacterially cultured. Drug susceptibility test was done with the collected biofilm-forming bacteria strains. The study was approved by the Ethics Committee of Yongchuan Hospital, Chongqing Medical University (approval No. 201422).

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Bacterial biofilm was observed on the surface of ureteral stents at 7, 15 and 30 days of retention, with various numbers of inflammatory attachments or crystals. Bacteria on the bacterial biofilm were embraced by large amounts of fiber membranes. Patchy bacterial colonies were observed on the surface of the ureteral stent at 7 and 15 days of retention, which mainly focused on bacillus. Heap-shaped bacterial colonies were found on the surface of ureteral stents that were retained for 30 days, which mainly were bacillus and coccus. (2) A total of 106 bacterial biofilms were detected in the ureteral stent samples obtained from 127 patients. The positive rate was 83.5%, in which the bladder section had the highest positive rate, followed by the renal pelvis section and ureter section. There were 25 copies of positive urine culture, and the positive rate was 19.7%. The strains obtained from the bacterial biofilm on each section of the ureteral stents were significantly higher than that from the urine bacteria culture (P < 0.05). (3) A total of 227 strains were detected from 106 positive samples. Among these samples, the number of Gram-negative strains was significantly higher than that of Gram-positive strains (P < 0.05). Among culture bacteria of the bacterial biofilm on the ureteral stent and urine culture bacteria, colibacillus, pseudomonas aeruginosa, enterococcus faecalis and enterococcus faecium were the most common. (4) The biofilm-forming bacteria on the ureteral stent had a high drug resistance. (5) In summary, bacterial biofilm may be the important reason for catheter-associated urinary tract infection.

Key words: bacterial biofilm, ureteral stent, catheter-associated urinary tract infection, drug resistance, nosocomial infections, urine culture, colibacillus, pseudomonas aeruginosa

中图分类号:

张家模, 张翾, 罗华铭, 赵涛, 陈江川, 刘娟, 王科. 输尿管支架细菌生物膜观察及病原菌分布和耐药性[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(16): 2556-2560.

Zhang Jiamo, Zhang Xuan, Luo Huaming, Zhao Tao, Chen Jiangchuan, Liu Juan, Wang Ke. Pathogenic distribution and drug resistance of bacterial biofilm on ureteral stent [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(16): 2556-2560.

图/表（结果） 5

2.1 实验流程见图1。

2.2 输尿管支架表面细菌生物膜形态特征在留置7，15，30 d的输尿管支架表面均观察到了细菌生物膜及数量不等的炎性附着物或结晶体，细菌生物膜的细菌被大量纤维膜包裹，留置7，15 d的输尿管支架表面可见呈片状散在分布的菌落，多数以杆菌为主，同时可伴球菌；留置30 d的输尿管支架表面可见呈堆状分布的菌落，有的以球菌为主，有的以杆菌为主，见图2。

2.3 细菌生物膜阳性率 127例患者输尿管支架标本中检出细菌生物膜106份，阳性率为83.5%，其中膀胱段阳性率最高(86.9%)，其次为肾盂段和输尿管段。尿培养阳性25份，阳性率为19.7%，其中膀胱段阳性率最高，输尿管支架各段细菌生物膜所得菌株明显高于尿液细菌培养(P < 0.05)，见表2。

2.4 生物膜菌株分布 106份细菌生物膜阳性标本中检出细菌227株，其中革兰阴性菌株比例显著高于革兰阳性菌株比例(P < 0.05)；输尿管支架细菌生物膜培养菌和尿培养细菌均主要以大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌和屎肠球菌最为常见，见表3。

2.5 耐药性分析结果大肠埃希菌对β-内酰胺类抗菌药、左氧氟沙星、环丙沙星的耐药率较高，铜绿假单胞菌对头孢吡肟耐药率较高，其中铜绿假单胞菌对氨苄西林、头孢西丁、头孢唑啉、磺胺甲噁唑的耐药为100%；大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率均为100%，革兰阳性球菌中肠球菌属和表皮葡萄球菌对万古霉素的敏感率为100%，见表4。

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引言

材料方法

1.1 设计观察性实验。

1.2 时间及地点实验于2016年1月至2017年2月在重庆医科大学附属永川医院中心实验室完成。

1.3 对象选择127例2016年1至12月在重庆医科大学附属永川医院行输尿管支架(双J管，美国巴德)植入患者，其中男66例，女61例；年龄21-76岁，平均45.2岁；输尿管镜碎石取石63例，经皮肾碎石取石45例，腹腔镜输尿管切开取石13例，输尿管狭窄扩张5例，输尿管膀胱再植1例；双J管留置时间1周-3个月，平均25 d。术前尿培养均为阴性，排除糖尿病、肾盂肾炎、慢性肾脏疾病、免疫系统疾病和肾脏铸型结石患者。所有患者术前0.5 h均预防使用1 g头孢唑林预防感染，术后预防使用抗生素不超过48 h。体内输尿管支架均在无菌操作下用膀胱镜拔出。患者对实验知情同意签署知情同意书。实验获得重庆医科大学附属永川医院伦理委员会批准，批准号：2014年科伦审22号。

1.4 材料输尿管支架介绍见表1。

1.5 实验方法

1.5.1 扫描电镜观察细菌生物膜分别选取在体内留置7，15，30 d的输尿管支架并切取膀胱段3-5 mm，标本依次用2.5%戊二醛固定，0.01 mol/L磷酸盐缓冲液洗涤，1%锇酸固定，梯度乙醇脱水，醋酸正戊酯置换，CO₂临界点干燥，经过离子溅射仪喷金后，然后用日立S-3000N扫描电镜扫描观察摄片。具有以下形态学特征：水通道、三维结构、基质包被的球形和椭圆形小体，即判定存在细菌生物膜。

1.5.2 菌株鉴定及药敏分析拔出输尿管支架前留取中段晨尿进行细菌培养，分别切取输尿管支架管肾盂段、输尿管段及膀胱段，每段长2.0-3.0 cm，分别用灭菌生理盐水冲洗3次，然后用肉汤对洗涤后的输尿管支架管进行增殖培养，接种于刚果红培养基，37 ℃恒温孵育48 h后观察结果。菌落为黑色并出现干燥结晶为生物膜阳性菌株。将黑色的细菌生物膜接种于平板上，用西门子的autoSCAN4全自动微生物分鉴定药敏仪进行菌株鉴定。

1.6 主要观察指标输尿管支架表面形成的细菌生物膜，尿培养和输尿管支架不同部位的培养结果及耐药性分析。

1.7 统计学分析采用SPSS 13.0统计软件处理，比较采用方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

随着腔内泌尿外科学的不断发展，输尿管支架被广泛用于肾盂输尿管交界处狭窄、原位尿流改道重建、输尿管或肾镜碎石、肾移植和肿瘤等。长期留置输尿管支架可导致多种并发症，其中最常见的是导管相关性尿路感染^[4]，包括无症状性菌尿、肾盂肾炎，严重时可致败血症甚至危及患者生命。输尿管支架上的血液及水肿的尿道黏膜是天然的细菌培养基，容易被病原菌黏附，其表面在较短时间内便可形成细菌生物膜，进而直接导致导管相关性尿路感染和耐药的发生^[5]。

细菌生物膜是细菌及其细胞外产物在载体表面聚集形成的一种有序群落，其主要成分为多糖蛋白复合物，是多种细菌相互粘连而产生得具有特定结构的细菌复合体。细菌生物膜分3层：连接膜附着于组织或生物材料表面，基底膜包含致密的菌群，表面膜为最外层，浮游菌可从其表面被释放后自由飘浮和播散。微菌落是生物膜的基本结构单位，微菌落相互融合连接形成大片均一的生物膜^[6-7]。实验通过扫描电镜发现，细菌生物膜具有水通道、三维结构、基质包被的球形和椭圆形小体的典型结构。输尿管支架植入早期，尿液中的Tamm-Horsfall糖蛋白、多糖和其他成分向输尿管支架表面弥散并吸附形成条件膜，条件膜的形成有助于细菌定植，然后细菌产生多糖并发生不可逆的附着细菌定植。同时形成的保护性微环境可以对抗抗生素和宿主的免疫防御机制，细菌生物膜能在比杀死同种浮游细菌高1 000-1 500倍浓度的抗生素中生存，是细菌对抗不利环境、导致持续感染和产生耐药性的重要方式^[3^，^7]。一旦形成细菌生物膜后，抗菌药物通常都难以进入生物膜，即使加大抗生素剂量也难以达到抗菌效果，且长期使用还会产生耐药性^[8]，这便造成了输尿管支架细菌生物膜相关感染迁延不愈。

研究发现，输尿管支架植入后几分钟尿液中的盐类等其他物质便沉积在输尿管支架上，为细菌定植创造了良好的条件，尿路病原体如大肠杆菌、变形杆菌属、葡萄球菌和肠球菌等在24 h内便可定植到输尿管支架表面并形成细菌生物膜^[9-10]。细菌生物模呈现多样性且广泛存在，但与输尿管支架植入患者的年龄、性别、植入原因没有明显关联^[11-12]。也有学者发现，细菌生物膜的形成与植入时间、免疫功能低下、糖尿病等呈正相关，当血肌酐水平>176 μmol/L和手术时间长都是细菌生物膜形成的高危因素^[13]。此次实验发现，输尿管支架管生物膜形成及耐药性的特点以支架管膀胱段阳性率最高，考虑这与膀胱内段输尿管支架与尿液接触时间长密切相关^[14]。CAUDA等^[15]发现1周后细菌生物膜的检测率就达到58.6%，1个月后可达75.1%，6个月后可形成结痂，两三年后输尿管支架被细菌生物膜完全包裹。

实验发现导管相关性尿路感染(尿培养阳性)的发生率远低于输尿管支架培养阳性率。有学者报道，在留置1个月后的输尿管支架上全部发现了细菌生物膜的存在，但尿培养阳性的比例仅30%，细菌生物膜形成可能会导致尿素水解增加而引发pH值改变，尿钙、草酸盐等产生结晶沉积于输尿管支架上形成加壳，堵塞输尿管支架的内腔，引起梗阻甚至败血症^[16]。与此同时，此次实验和其他学者均发现细菌生物膜所分离出的菌株中以大肠埃希菌最常见，可能与大肠杆菌表面的具有高黏附能力的1型纤毛密切相关^[17]，其次铜绿假单胞菌、粪肠球菌和屎肠球菌也常见，这些细菌和泌尿系常见感染菌高度一致。同时，尿液细菌培养阳性者与支架管检出菌均存在一定吻合性，但KLIS等^[10]研究发现尿培养菌种和导尿管培养菌种间存在一定差异。另外，此次实验发现细菌生物被膜细菌耐药性高，但对亚胺培南、美罗培南及万古霉素等抗菌药物保持敏感。研究发现虽然通过抗菌药物治疗可以杀灭体液内的浮游细菌，但目前尚没有有效的方法根除黏附于导管表面的细菌生物膜，从而诱发导管相关性尿路感染的发生，可能与细菌生物模内细菌生长缓慢和各种细菌间某些信号肽密切相关^[18]。

目前对于输尿管支架细菌生物模的防治手段主要有以下几种^[19]：①防止术中细菌污染：严格无菌操作，严格的卫生消毒防止输尿管支架被微生物污染，减少手术时间，这些都可以减少细菌定植在输尿管支架表面的机会，减少细菌生物膜的形成。②掌握输尿管支架植入适应证，尽量缩短留置时间。大量研究认为不复杂性结石术后不留置输尿管支架是安全的^[20]，此方式可减少了细菌定植的介质，是最有效的方法。有研究表明，由于使用输尿管支架而产生菌尿的危险系数每天增加3%-10%。③改变输尿管支架表面材料组成，减少微生物定植于器械表面，是预防生物膜感染的有效措施。有学者采用混有控释的抗生素黏附植入物表面、金属银浸渗植入物表面、调整植入物表面疏水性、肝素和磷酸胆碱包被的抗黏附表面等手段来减少细菌黏附，从而减少细菌生物膜的形成^[3^，¹⁴^，^21-23]，但是存在药物作用时间短、具体作用效果不确切和费用高等问题有待于进一步研究。④抗菌药：常用的抗菌药物对于生物膜导致的持续感染或反复感染显得效力不足。目前仅发现利福平、达拖霉素和大环内酯内抗菌药物对骨关节置换所产生的生物膜有一定作用^[24]。⑤抗菌多肽：抗菌多肽是生物体内经诱导而产生的有抗菌活性的小分子肽物质。抗菌肽可通过改变细胞膜的通透性而杀灭细菌，对细菌不易产生耐药性。研究发现抗菌肽LL-37的抗菌谱宽，而且显示良好的抗细菌生物活性^[25]，但也存在毒副作用大、生产成本、生产来源和生产技术等一系列问题。总之，目前对于生物膜感染的治疗策略不尽如人意，存在各种不足^[23]。

综上所述，输尿管支架细菌生物膜形成是导管相关性感染的重要原因，预防和早期治疗医源性输尿管支架表面细菌生物膜引起的泌尿系感染具有积极的临床意义，生物膜防控策略亟需改进，新的防控策略亟需探索。而生物膜与宿主炎症反应、免疫应答间的相互关系仍不完全明确，需进一步研究他们的关系，寻找理想的细菌生物膜的预防和治疗策略。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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