1.1 试验目的 ①评价应用CT灌注(CT Perfusion,CTP)技术观察钛网修补颅骨缺损前后脑组织血液灌注量变化的可行性;②确定应用三维钛网修补颅骨缺损的最佳时机;比较早期颅骨修补(去骨瓣减压术后1-3个月)及晚期颅骨修补(去骨瓣减压术后6-12个月)神经功能康复的效果。
1.2 试验方法选择及理由 首先,在国内还没有采用CT灌注评价早期颅骨缺损修补术对脑血流量的变化和神经功能康复的临床试验研究,所以采用此研究为方法上的创新;其次,本研究借助放射性示踪剂联合CT观测脑血流动力学的变化情况,拟解释颅骨修补的时机对脑血流的影响,此为技术上的创新。
1.3 减少、避免偏倚的措施 ①患者的入组严格按照纳入排除标准筛选;②应用计算机随机数字法进行随机分组;③所有的颅骨修补手术均由同一组医师进行,采用同一品牌的钛网材料;④日常活动能力Barthel 指数评定由同一名熟练的医师进行评定;⑤采用了盲法:评估者(包括CT灌注及Barthel 指数评定)不清楚患者的分组情况;手术医师也不知道患者的分组情况;数据的统计分析由不清楚分组的专业统计人员进行。
1.4 试验设计类型 多样本、随机对照、双盲临床试验研究。
1.5 试验完成地点 中国,湖北省,湖北医药学院附属太和医院神经外科及医学影像中心。
1.6 受试者选择
1.6.1 纳入标准 ①因颅脑损伤而行单侧额颞叶去骨瓣减压术,术后窗口无感染;②患者同意接受钛网修复颅骨缺损;患者及家属同意接受CT灌注检查,患者及家属对临床试验方案了解并同意参与试验,并签署书面“知情同意书”。
1.6.2 排除标准 ①患有高血压和糖尿病没有控制、严重心脏病、脑肿瘤、脑脓肿、脑梗死的患者;②患有干扰局部灌注数据的疾病,比如颅内动脉瘤、动静脉畸形等;③合并颅骨凹陷骨折、颅底骨折的患者;④脑积水患者。
1.6.3 入组时间 病例的收集时间是2013 年 1 月至 2016 年 1 月。
1.6.4 每位受试者的预期参与持续时间 每位受试者随访至术后1个月,因此其预期参与持续时间为35-40 d。
1.6.5 临床试验所需的受试者数量 3年共纳入符合纳入排除标准的86例患者,均为因颅脑损伤施行标准外伤大骨瓣开颅术和单侧去骨瓣手术后,颅骨缺损部位位于额颞顶部。
1.7 招募 医生在门诊或急诊收治的因颅脑损伤而行单侧额颞叶去骨瓣减压术患者及家属群中宣传此次试验的招募条件,有感兴趣的患者或家属可通过主治医生,以电话、e-mail或微信的形式联系项目负责人,招募至研究组进行筛选。符合要求的患者在了解试验内容,签署试验知情同意书后入组。
1.8 试验分组
1.8.1 产生序列分配的方法 应用计算机随机数字法进行随机分组,86例患者随机分为2组,试验组40例,对照组46例。
1.8.2 分配隐藏及实施 计算机产生的2组随机名单装入密封的不透明的信封中,由指定的不参与手术干预的课题组成员保存。
1.8.3 盲法 评估者(包括CT灌注及Barthel 指数评定)不清楚患者的分组情况;手术医师也不知道患者的分组情况;数据的统计分析由不清楚分组的专业统计人员进行。
1.9 干预措施 试验组患者在去骨瓣减压术后1-3个月颅骨修补手术,对照组患者在去骨瓣减压术后6-12个月行颅骨修补术。两组术式一样,均为同一人操作。
颅骨修补材料:均采用钛网材料。
手术方法:采用全麻,仰卧位,在旧创口位置分离头皮和脑组织,特别是分离脑组织表面新生长得膜,止血,冲洗,放置术前根据三维CT扫描颅脑后设计的三维钛网,进一步塑形使其达到最大程度的美观,并紧贴颅骨创缘,并用6个钛钉固定达到钛网边缘无翘起,检查没有出血点,逐层缝合头皮。
术后处理:术后抗感染治疗连续5 d,应用头孢呋辛0.75 g,1次/d;观察引流量,当24 h引流量小于10 mL时拔除引流管;并给予营养支持治疗。
1.10 有效性和安全性评价方法
1.10.1 有效性评价方法
(1)主要评价指标:应用CT灌注技术观察钛网修补颅骨缺损前后脑组织血液灌注量变化。操作时点是颅骨修补术前3 d和术后第10天。从患者肘正中静脉以5 mL/s的速度注射碘普罗胺50 mL,注药后延迟3 s采用飞利浦256排螺旋CT进行连续扫描50 s,之后采用飞利浦专用的工作站进行图像处理。
(2)次要评价指标:日常活动能力Barthel 指数。术后30 d由同一名熟练的医师对试验组和对照组每个患者进行评定。Barthel 指数满分100分,得分越高说明日常活动能力越好,60分以上:有轻度残疾,但生活基本自理;40-60分:中度残疾,生活需要帮助;20-40分:重度残疾,生活需要很大帮助:20分以下:完全残疾,生活完全依赖。
1.10.2 安全性评价方法
(1)手术并发症及不良反应。
(2)材料宿主反应发生情况。
1.12 统计学考虑
1.12.1 样本量的计算 结合作者以往经验,试验假设试验组和对照组患者钛网修补颅骨缺损术后Barthel 指数较修补前分别增加了20分和10分,Barthel 指数的标准差设为8,设
β=0.1,power=90%,显著性水准为双侧
α=0.05,采用PASS 11.0软件计算后样本量为每组63例,按15%的脱落率计算,应纳入74例。 最终按入选标准和排除标准筛选后,实际试验组纳入40例,对照组纳入46例患者参加试验。
1.12.2 数据的统计方法 采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行统计学处理。显著性水平α定为0.05,P < 0.05为差异有显著性意义。
(1)基线:两组患者性别构成是计数资料,用χ2检验比较组间差异;年龄是计量资料,用配对t 检验比较两组患者的年龄是否存在统计学差异,是否有可比性。
(2)主要疗效指标:CT灌注观察脑组织血液动力学变化的指标有脑血容量、脑血流量和达峰时间,均为计量资料,用x±s表示,首先用K-S检验验证资料是否服从正态分布,如服从正态分布,用配对t 检验比较两组患者脑组织血液动力学指标是否存在统计学差异;如不服从正态分布,采用Wilcoxon的秩和检验。
(3)次要疗效指标:Barthel 指数为计量资料,用x±s表示,首先用K-S检验验证资料是否服从正态分布,如服从正态分布,用成组t 检验比较两组患者脑组织血液动力学指标是否存在统计学差异;如不服从正态分布,采用Wilcoxon的秩和检验。
(4)安全性评价:并发症及不良反应发生为计数资料,用χ2检验比较组间差异。
1.13 数据管理
1.13.1 病例报告表填写与移交 试验开始前由课题组成员讨论设计统一的病例报告表,并指定2名专门的数据录入人员填写,要求及时并严格遵照方案填写,并保证数据真实完整且与原始资料一致,监察员需定期核对原始数据,所有的数据收集完成后,核对无误,交给项目负责人。
1.13.2 数据录入与修改 所有的资料以双重录入的形式转化为电子版文件。数据只有在监察员、数据录入人员均确认数据有误时方能修改。
1.13.3 数据库锁定 当所有患者的数据收集完成后,核对文件的数据,由项目负责人对数据库进行锁定,之后数据不允许再作变动,该文件需做备份。所有与本次临床试验有关的研究资料均由湖北医药学院附属医院保存。
1.13.4 数据处理 将数据库交给专业统计人员进行统计分析,并由统计分析人员写出统计分析报告,交付项目负责人,写出研究报告。
1.14 研究的可行性分析 ①湖北医药学院附属太和医院医学影像中心实力雄厚,对研究中的CT灌注提供了强大的技术支持;②湖北医药学院附属太和医院神经外科是湖北省省级重点专科,是鄂西北地区唯一能同时开展脑血管疾病显微外科手术和血管内介入治疗的科室,该科室的实力能吸引颅脑损伤术后需要修补的患者,为本研究的顺利开展提供一定的病例;③湖北医药学院重症医学科集危重病医疗、教学、科研于一体,是鄂西北地区危重患者诊治中心、重症医学人才培训中心,科室规模、硬件设施、环境、设备均达到国内一流标准,可对本研究的患者进行各种监测与支持治疗,为患者康复提供了有力的保障。
1.15 临床试验的伦理问题及知情同意 试验方案经十堰市太和医院伦理委员会批准,批准号为2012第(08)号。临床试验研究的实施符合《赫尔辛基宣言》和医院对人体研究的相关伦理要求。参与试验的患病个体及其家属为自愿参加,均对试验过程完全知情同意,在充分了解本治疗方案的前提下签署“知情同意书”。
1.16 对不良事件报告的规定
1.16.1 不良事件定义 受试者接受钛网移植颅骨缺损修补术后出现的不良医学事件,但不一定与治疗有因果关系。
1.16.2 严重不良事件 试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡等事件。
1.16.3 报告程序 医师做好不良事件的记录,包括不良事件的描述,发生时间,终止时间,程度及发作频度,是否需要治疗,如需要,记录给予的治疗。
发生严重不良事件时,除了采取必要的治疗措施以外,应在24 h内如实分别向当地食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局报告,并及时向伦理委员会报告,并在报告上注明日期,严重不良事件处理结束后,应提交受试者情况的后续报道。
1.16.4 不良事件的预测及采取的措施 颅骨修补手术常见的并发症是感染及排异反应,与金属钛网的生物相容性相关,感染包括切口感染、颅内感染等,材料宿主反应包括钛网的暴露、移位、塌陷,还有皮下积液、颅内出血及脑脊液漏等。出现并发症一般是对症处理,如果严重保守治疗不能好转,可更换修补材料。
1.17 保密原则
1.17.1 受试者资料的保密 受试者参加试验及个人试验资料为个人隐私,受试者的全名不会出现在所有记录及文件中,患者姓名用拼音缩写表示。
1.17.2 研究数据的保密 临床试验数据包括书面数据和电子版数据两种形式,电子版数据必须由专门计算机储存,设定开机密码,由资料管理员专人操作和管理;书面数据存放于固定地点并加锁,钥匙由资料管理员和项目负责人保管。
1.18 试验结果发表约定 研究结束后,由主要研究者编写研究总结报告,研究报告中将包括研究目的描述、研究中所使用的方法以及结果和结论,并投稿。