胸腰椎经皮椎体后凸成形后连续2年应用唑来膦酸预防二次骨折

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.24.025

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
OptiMesh椎体成形：OptiMesh系统是经皮注射具有生物活性的骨移植材料到骨折椎体，恢复椎体高度、提供生理负荷下的结构稳定性及允许移植材料与植骨的融合。OptiMesh有一个网袋的设计，由具有生物相容性的聚酯纤维编织而成，网孔设计可以使液态的物质通过也可以使微血管通过，从而能促进骨折愈合与生长。网袋可以随着注入液体压力的增加而膨胀促进压缩骨折的复位的同时，可以填充缺损的骨缺损形成的空隙，并伸出指状的触手，使填充的组织固化后受力更均匀稳定，骨折更易愈合。
Oswestry功能障碍指数：是国际上常用于评价Low back pain功能功能障碍的量表，可信度达95%，此问卷可以帮助医务人员了解患者腰痛(或腿痛)对日常活动的影响，并指导治疗。此问卷表由10个问题组成：腰痛、生活自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社会活动和旅行，每项分值0-5分，0分：无任何功能障碍，5分：功能障碍显著。记分方法是：实际得分/50(最高可能得分) ×100%，记分越高功能障碍越严重。

摘要
背景：研究表明，老年骨质疏松性胸腰椎骨折经皮椎体后凸成形后未行抗骨质疏松治疗，导致其他椎体由于骨密度降低和应力的改变出现二次骨折的发生。
目的：分析经皮椎体后凸成形后连续2年应用唑来膦酸预防术后椎体继发骨折的可行性。
方法：胸腰椎压缩性骨折老年患者186例经皮椎体后凸成形后根据是否自愿应用唑来膦酸分为试验组(84例)和对照组(102例)，对照组给予钙剂及阿法骨化醇治疗，试验组在常规给予钙剂、阿法骨化醇后给予连续2年唑来膦酸治疗。所有患者分别于治疗前及第2次注射唑来膦酸治疗后第2年采用双能X射线吸收法、目测类比评分、Oswestry功能障碍指数(ODI)进行骨密度、疼痛和功能评估，并统计2组再骨折数量。
结果与结论：①2组用药2年后Oswestry功能障碍指数评分、骨密度、目测类比评分均显著优于治疗前(P < 0.05)；②试验组2年内有1例再骨折发生，对照组有9例再骨折发生，2组比较差异有显著性意义(P < 0.05)。③结果说明，应用唑来膦酸可以预防老年胸腰椎脆性骨折椎体后凸成形后二次骨折发生，提高远期功能及临床疗效。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-1500-3792(孙敬华)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 经皮椎体后凸成形术, 唑来膦酸, 二次骨折

Abstract:

BACKGROUND: Percutaneous kyphoplasty is the main treatment for senile osteoporotic thoracolumbar fractures, but increasing number of patients who have not been treated with anti-osteoporosis therapy after operation develop secondary fractures due to decreased bone mineral density and changes of stress.

OBJECTIVE: To investigate the feasibility of consecutive 2-year zoledronic acid treatment following percutaneous kyphoplasty for preventing secondary vertebral fracture.

METHODS: 186 elderly patients with thoracolumbar compressive fractures were divided into experimental (n=84) and control (n=102) groups based on their willingness to receive zoledronic acid treatment or not after percutaneous kyphoplasty. The experimental group was treated with calcium and alfacalcidol followed by 2 years of zoledronic acid treatment, while only calcium and alfacalcidol treatment was done in the control group. The bone mineral density, pain and function were respectively assessed by dual energy X-ray absorptiometry, visual analogue scale and Oswestry disability index, and the number of refractures was calculated at baseline and at the 2^nd year after the second injection of zoledronic acid.

RESULTS AND CONCLUSION: The bone mineral density, visual analogue scale and Oswestry disability index scores at 2 years after treatment in both two groups were significantly superior to those at baseline (P < 0.05). The number of refractures in the experimental group (n=1) was significantly less than that in the control group (n=9) (P < 0.05). These results suggest that zoledronic acid can prevent secondary fractures after percutaneous kyphoplasty in the elderly with osteoporotic thoracolumbar fractures, improve long-term function and clinical effectiveness.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Thoracic Vertebrae, Lumbar Vertebrae, Fractures, Compression, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析 纳入患者186例，分为2组，按意向性处理分析，全部进入结果分析。

2.2 两组基线资料比较 两组患者基线资料比较见表1；两组患者分组流程图见图1。

2.3 手术情况 186例患者208个椎体行经皮椎体后凸成形术，水泥在椎体内弥散均匀。3例患者骨水泥外渗至椎体前缘或侧面2 mm处，但临床未见不良反应及不适。

2.4 功能障碍评分、骨密度、疼痛的变化情况 见表2。2组患者均获得随访，无失随访及排除病例。2组患者用药前Oswestry功能障碍指数、骨密度、视觉模拟量表比较差异无显著性意义(P > 0.05)； 2组患者用药2年后随诊Oswestry功能障碍指数评分、骨密度、目测类比评分比较差异有显著性意义(P < 0.05)；试验组和对照组患者用药2年后与本组用药前Oswestry功能障碍指数、骨密度、目测类比评分比较差异均有显著性意义(P < 0.05)。

2.5 再骨折和二次手术情况 2年中试验组有1例患者因崴脚出现三踝骨折行手术治疗，对照组有9例因轻微外伤致临近椎体及跳跃椎骨折，T₈椎体1例，T₁₀椎体2例，T₁₁及T₁₂椎体各1例，L₁椎体2例，L₂椎体2例，7例再次行经皮椎体后凸成形术，1例患者因股骨颈骨折行全髋关节置换术。2组再骨折发生率比较差异有显著性意义(х²=3.88，P < 0.05)。

2.6 典型病例介绍 77岁女性患者，2010年8月16日术前诊断：L₄压缩性骨折，行经皮椎体后凸成形术，术后单纯给与钙剂和阿法骨化醇，2011年4月8日T₁₂椎二次骨折，再次行经皮椎体后凸成形术，见图2。

2.7 并发症 ①术中并发症：有3例患者出现骨水泥渗漏至椎体外或间盘组织中^[10-11]，1例出现球囊破裂，取出球囊病椎高度丢失2例，未出现神经损伤术后感染并发症；②术后并发症：1例患者术后出现过敏性皮疹，应用苯海拉明20 mg后症状消失；③应用唑来膦酸后不良反应：12例出现发热、流感症状或肌痛^[12-13]。应用对乙酰氨基酚片后症状消失。

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引言

由于骨质疏松引起的老年骨折发病率正逐年增多，受到临床骨科的重视。骨质疏松引发的骨折多可以至患者丧失运动能力甚至是劳动能力，从此卧床，引起肺内感染及深静脉血栓等并发症的发生。其中胸腰椎脆性骨折引发的功能丧失临床尤为常见，其主要以突发的无诱因或轻微外力引起的胸腰部不适疼痛，活动后疼痛剧烈，并多伴有骨折部位的畸形，以后凸畸形多见。

目前对胸腰部脆性骨折的治疗多采用微创经皮椎体后凸成形(percutaneous kyphoplasty，PKP)，临床效果良好^[1]。此种手术来源于经皮椎体成形术，曾用于脊柱肿瘤疾病，通过微创的孔道经椎弓根达到椎体中，注入3-6 mL的骨水泥达到维持强度，缓解疼痛的效果^[2]。随着技术发展，可经皮在椎体内植入球囊后置入骨水泥，得以广泛应用于老年椎体脆性骨折引起的压缩性骨折，起到恢复椎体高度及刚度和力学的支撑，缓解疼痛的作用。经皮椎体后凸成形相对经皮椎体成形术在恢复椎体后凸畸形更有优势^[3]，而且能使骨水泥分布在椎体内更均匀，减少了骨水泥渗漏并发症的发生，使患者可早期下地功能锻炼，减少因长期卧床导致的并发症，早期恢复生活质量。但临床工作中发现经过微创经皮椎体后凸成形后4-12个月，有部分患者出现相邻椎体及跳跃椎体的二次骨折^[4-5]，有很多试验证明这与患者骨密度进行性减低成正相关。为了预防二次骨折的发生，大连市第二人民医院于微创经皮椎体后凸成形术后第2天给予钙剂、阿法骨化醇后给予连续2次唑来膦酸抗骨质疏松的治疗，取得较好效果，报道如下。

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材料方法

1.1 设计 分组对照观察。

1.2 时间及地点 选择2009年3月至2012年1月大连市第二人民医院收治因骨质疏松引起的脆性骨折患者。

1.3 对象

1.3.1 纳入标准 患者年龄> 50岁，入院前行脊柱正侧位片、螺旋CT和MRI及双多能骨密度检查，临床表现为有胸腰部或者两侧胸背部疼痛，弯腰旋转时疼痛加重，骨折局部叩击痛，X射线检查提示存在椎体压缩，MRI检查T2高信号证实新鲜压缩性骨折，CT检查了解椎弓根以及椎体后壁情况。确诊为首发的骨质疏松脆性椎体压缩性骨折。

1.3.2 排除标准 椎体爆裂性骨折患者，严重心肝肾功能不全等手术风险大，不能耐受手术者，老年痴呆或其他不能配合疼痛评估及随访者，伴明显的腰椎间盘突出症或者椎管狭窄症者，因其他疾病长期口服止痛药以及激素类药物者。

纳入186例门急诊因骨质疏松引起的脆性骨折患者，根据患者行经皮椎体后凸成形后是否自愿应用唑来膦酸分为2组：对照组102例，男21例，女81例，年龄(68.60±14.20)岁；试验组84例，男12例，女72例，年龄(67.40±13.50)岁。2组年龄、性别构成比较差异无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性。本研究经大连市第二人民医院伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

材料：聚甲基丙烯酸甲酯为Howmedica Osteonics Corp生产。

1.4 方法

1.4.1 微创经皮椎体后凸成形术 患者常规取俯卧位，采用经单侧或双侧椎弓根入路穿刺^[6]，首先在C型臂透视下，明确并体表标记患椎椎弓根体表投影，常规碘酒乙醇消毒后，利多卡因逐层麻醉，切口约0.5 cm，在标记点外侧1 cm左右，向正中内倾5°-10°将穿刺针外套工作通道穿入椎体距离前缘1/3位置处，穿刺过程中反复应用C臂透视透视确保穿刺位置及方向的准确，拔出穿刺针后保留工作通道，调配骨水泥并等待呈牙膏状通过注入器在反复侧位透视下缓慢匀速注入椎体，当弥散接近至椎体后缘时停止注入骨水泥，待骨水泥凝固硬化拔出工作通道，包扎伤口，患者无明显的下肢不适后推出手术室，胸椎注入骨水泥量为2-4 mL，腰椎注入量为3-6 mL。术后常规给予抗生素预防感染。

1.4.2 给药方法

试验组：患者于椎体后凸成形后当日给予钙剂500 mg (碳酸钙)，每日1次及阿法骨化醇软胶囊0.125 U/d，疗程均为24个月，连用10 d后给予唑来膦酸注射液，商品名密固达(Aclasta)由诺华制药有限公司生产提供。规格为(100 mL：5 mg)/瓶，无色澄明液体。途径：静脉输液，1年1次，方法：所有患者经计算肌酐清除率≥ 30 mL/min，给药前静脉滴注加入0.9%氯化钠注射液的500 mL静脉滴注进行充分的水化。一次静脉滴注5 mg唑来膦酸(无水物形式)，100 mL水溶液以输液管恒定速度滴注。滴注时间不得少于15 min。不与任何含钙溶液接触，不与其他治疗药物混合或同时静脉给药。输液后常规给予对乙酰氨基酚1片，日2次口服。输液后鼓励患者大量饮水，量以>1 000 mL为宜。

对照组：患者于椎体压缩性骨折后行椎体后凸成形后当日予钙剂500 mg(碳酸钙)，每日1次及阿法骨化醇软胶囊 0.125 U/d，疗程均为24个月。

1.5 主要观察指标 ①骨密度：双能X射线吸收法(DEXA)，应用美国生产的GE型骨密度仪测定骨密度，评估患者骨质疏松情况；②疼痛情况：分别于患者用药前、用药2年后采用视目测类比评分(VAS)^[7]评价患者疼痛情况，评价患者疼痛变化；③用药前及用药2年后随访行Oswestry功能障碍指数(Oswestry Disability Index，ODI)评分^[8-9]，10项评分包括腰痛、生活自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社会活动和旅行，每项分值0-5分，0分：无任何功能障碍，5分：功能障碍显著(实验得分=评估分数×100%，记分越高功能障碍越严重)；④随访并统计2组患者用药2年中再骨折(临近椎体及跳跃椎体)发生数量，二次手术患者数量。

1.6 统计学分析 应用SPSS 19.0进行统计学分析，符合正态分布计量资料以x(_)±s表示，方差齐者2组比较采用成组t检验，计数资料比较采用х²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

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讨论

随着世界人口老龄化趋势的逐渐加重^[14]，老年人口所带来的医疗问题逐渐受到全社会的关注，有文献统计：在美国，每100名老年人中有5例被诊断出罹患骨质疏松症^[15]，这些患者中每年在美登记的骨折患者达150万人，其中有50%的患者是胸腰椎压缩性骨折。老年患者各器官的功能逐渐衰退，代谢及应激能力下降，骨量逐渐减低，成骨细胞功能减低，破骨细胞功能增强，导致老年人中骨量减少，骨组织纤维结构退化，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂，进而导致骨的力学强度及负荷力下降的全身骨代谢疾病^[16]。而因为骨质疏松引发的骨折以胸腰椎的压缩性骨折和髋部骨折尤为常见。

既往胸腰椎压缩性骨折非手术治疗多采取包括卧床休息、塔式复位、药物、物理、中医药^[17]、运动康复^[18]、中医正骨手法和佩戴支具固定等保守治疗方案^[19-21]。患者疼痛持续时间久，自理困难，为护理增加了负担^[22]，而且增加了卧床的并发症。椎体压缩性骨折多由于老年骨质疏松症受轻微的外力所引起，采用微创治疗,以镇痛、矫形及增强脊柱稳定性，从而提高患者生活质量为目的。

不同术式有其各自的特点。经皮椎体成形是经典术式,对疼痛的缓解可靠，椎体高度恢复欠佳而且易发生骨水泥渗漏；经皮球囊扩张椎体后凸成形(PKP)的特点是椎体高度恢复良好，不易出现骨水泥的渗漏；Sky骨扩张系统后凸成形具有更强的矫正后凸畸形的作用^[23-24]，但由于骨扩张容易破坏终板使其对维持椎体高度不确切；OptiMesh椎体成形可优化填充材料^[25]，最大程度还原术后病椎内部的生理环境,但手术易损伤椎旁组织。

目前微创经皮椎体后凸成形^[26]，是治疗老年人骨质疏松引起的椎体压缩性骨折主要的治疗方法。大连市第二人民医院经过10余年的临床应用，体会到其手术操作简单，患者术后疼痛迅速缓解，术后症状改善明显，目测类比评分明显改善，与术前短期效果良好，安全性高等优点。但患者会在半年后或后期会出现疼痛，多为静息痛，有文献报道可能为骨质疏松本身引起的静息痛^[27]、术后椎体二次骨折或者其他椎体微骨折引起的疼痛，其发生率为10%-30%^[28-31]。有报道称骨密度的减低是诱发再次骨折的重要因素^[32]。因此术后对骨密度的提高对预防二次骨折的至关重要。也有文献报道，由于椎体成形中骨水泥的外渗也是二次骨折诱发临近椎体骨折的重要因素^[33-34]。目前临床骨科通过单纯的经皮椎体后凸成形并不能阻止骨质疏松及其他椎体因为应力的增加而引发的微骨折^[35-36]。因此术后对于经皮椎体后凸成形术术后的患者治疗并未结束，术后抗骨质疏松的治疗是取得长期良好的临床效果重要因素。

目前骨质疏松的治疗除了通过生活方式及功能锻炼外，目前主要以药物干预为主，分为促进骨吸收和抑制破骨两类药物。包括以钙剂、维生素D、降钙素、双膦酸盐^[37]、性激素药物雌激素、雌激素受体调节剂等。双膦酸盐类药物主要通过整合到三磷酸腺苷不可水解类似物中，引起破骨细胞凋亡^[38]，抑制破骨细胞介导的骨吸收，是成骨大于破骨从而发挥治疗骨质疏松的作用，而唑来膦酸是其第三代的代表药物。

唑来膦酸通过发挥强效抑制破骨细胞焦磷酸合成酶(PPF合成酶)的作用进而发挥抑制破骨作用^[39]。唑来膦酸通过自身的二氮咪唑杂环与骨表面的羟基磷灰石发挥更强的结合力^[40]。目前对唑来膦酸的研究缺乏长期随访，而对由于骨质疏松引起的PKP术后应用唑来膦酸预防二次骨折长期随访报道更少。

研究通过对84例伴有骨质疏松症的胸腰椎压缩性骨折行经皮椎体后凸成形后立即应用静脉滴注唑来膦酸，并于第2年二次应用，所有患者在二次应用1年后随访，结果显示，试验组和对照组用药前Oswestry功能障碍指数评分、骨密度及目测类比评分差异无显著性意义，这可以证明2组样本的均衡性，后期对比可行性。二次注射后1年随访的Oswestry功能障碍指数、目测类比评分较用药前降低明显，骨密度提高明显，差异有显著性意义。同时患者临近椎体及其他跳跃椎的二次骨折相对于未应用唑来膦酸组明显减少。本研究中未应用唑来膦酸组2年内9例患者出现其他椎体骨折，并有1例出现股骨颈部位的骨折，用药后2年的Oswestry功能障碍指数评分、骨密度及目测类比评分，试验组优于对照组，2组差异有统计学意义。由此可见椎体成形术后继续应用抗骨质疏松药物的重要性，可以预防二次骨折的发生及恢复功能至关重要。作者发现在对照组中二次骨折的发生并不仅仅是临近椎体压缩性骨折，其他椎体的骨折风险同样存在。研究中试验组应用药物后骨密度改善明显，相邻椎体及其他椎体的骨折发生率相对对照组的9例再骨折差异有显著意义，可以推断二次骨折的发生于骨密度的减低呈正相关。所有更加支持二次骨折与骨质疏松密切相关。本研究二次骨折多发生于胸腰段，与文献报道基本吻合^[41]，可能与胸腰段应力集中相关，应用唑来膦酸后试验组仅有1例出现其他位置的骨折，可见其对由于骨质疏松引起骨折的预防作用^[42]。对于骨质疏松患者在行PKP术后随访应尽量持续2-4年，Bouza等^[43]学者指出骨质疏松引起的胸腰椎骨折行PKP术后应长期随访，随访时间应不少于两年。

综上所述，唑来膦酸对伴有发骨质疏松的胸腰椎脆性骨折椎体后凸成形后二次骨折的发生有预防作用，对长期的功能恢复及缓解疼痛有效。静脉输注治疗给药方便，患者依从性好，疗效明显，相对安全。但费用相对较高，缺乏大样本的研究报道是本研究的制约因素。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程