脱细胞神经支架联合干细胞构建组织工程神经修复坐骨神经缺损的meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.22.026

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (22): 3602-3608.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.22.026

• 生物材料循证医学 evidence-based medicine of biomaterials • 上一篇

脱细胞神经支架联合干细胞构建组织工程神经修复坐骨神经缺损的meta分析

向飞帆¹，阳运康¹，谭小琦²，魏代清¹，杨琨²，孙远林²，周举²

¹西南医科大学附属医院骨与关节外科，四川省泸州市 646000； ²西南医科大学，四川省泸州市 646000

收稿日期:2017-03-09 出版日期:2017-08-08 发布日期:2017-09-01
通讯作者: 阳运康，副教授，西南医科大学附属医院骨与关节外科，四川省泸州市 646000
作者简介:向飞帆，男，1990年生，四川省资阳市安岳县人，汉族，2017年西南医科大学毕业，主要从事周围神经缺损的修复与再生研究。
基金资助:
四川省科技厅项目(2014JY0248)

Effect of combination of acellular nerve grafts and stem cells for sciatic nerve regeneration: a Meta-analysis

Xiang Fei-fan¹, Yang Yun-kang¹, Tan Xiao-qi², Wei Dai-qing¹, Yang Kun², Sun Yuan-lin², Zhou Ju²

¹Department of Bone and Joint Surgery, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; ²Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China

Received:2017-03-09 Online:2017-08-08 Published:2017-09-01
Contact: Yang Yun-kang, Associate professor, Department of Bone and Joint Surgery, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
About author:Xiang Fei-fan, Department of Bone and Joint Surgery, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
Supported by:
the Project of Sichuan Provincial Science and Technology Department, No. 2014JY0248

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

脱细胞神经支架：通过化学或物理方法去除天然神经的髓鞘等组织，保留基底膜及原有空间三维纤维管道结构，具有低免疫原性，是目前神经替代物的研究热点。

组织工程神经：运用材料科学、工程学、生物学的原理和方法，研发有活力的人体组织替代物，借以修复、维持或增强组织的功能，组织工程化的有活力的神经替代物称为组织工程神经。

背景：研究表明，脱细胞神经支架不仅具有天然神经的空间三维结构，而且具有低免疫原性，但对于长段神经缺损的修复效果仍不理想。为此，有学者将脱细胞神经支架复合种子细胞构建组织工程神经，以提高其治疗效果。

目的：系统评价脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞移植修复大鼠坐骨神经缺损的疗效。

方法：检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、WanFang和VIP数据库，查阅关于脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞修复大鼠坐骨神经缺损的随机对照实验，检索时限均为建库至2016年7月。由3名研究员按纳入和排除标准独立筛选文献、提取数据和评价文献的方法学质量，采用Review Manger5.3软件进行meta分析。

结果与结论：最终10篇文献纳入研究，共计252只大鼠。Meta分析结果显示：①脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞组的坐骨神经功能指数均优于单纯脱细胞神经支架组：2周[SMD=2.73，95%CI(1.92，3.54)，P < 0.000 01]，4周[SMD=4.57，95%CI(3.43，5.70)，P < 0.000 01]，6周[SMD=1.62，95%CI(0.18，3.06)，P=0.03]，8周[SMD=4.90，95%CI(2.96，6.84)，P < 0.000 01]；②术后12周脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞组神经传导速度、潜伏期、振幅优于脱细胞神经支架组：神经传导速度[SMD=1.39，95%CI(0.99，1.78)，P < 0.000 01]，潜伏期[MD=-0.98，95%CI(-1.19，-0.76)，P < 0.000 01]，振幅[SMD=1.23，95%CI(0.62，1.85)，P < 0.000 1]；③脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞组髓鞘厚度均优于单纯脱细胞神经支架组：术后8周髓鞘厚度[MD=0.14，95%CI(0.07，0.21)，P < 0.000 1]，术后12周髓鞘厚度[SMD=1.85，95%CI(1.63，2.08)，P < 0.000 01]，术后12周有髓神经纤维数[SMD=3.59，95%CI(2.63，4.55)，P < 0.000 01]；④术后8周脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞组腓肠肌湿重优于单纯脱细胞神经支架组[SMD=4.22，95%CI(2.40，6.03)，P < 0.000 01]；⑤当前证据表明，脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞治疗大鼠坐骨神经缺损较单纯脱细胞神经支架更有助于神经再生和功能恢复。受纳入文献质量的限制，以上结论需更高质量、更大样本的随机对照实验加以验证。

ORCID: 0000-0001-9019-5515(向飞帆)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 周围神经缺损, 骨髓间充质干细胞, 脂肪间充质干细胞, 许旺细胞, 脱细胞神经支架, 组织工程神经, 疗效, 大鼠, RCT, meta分析

Abstract:

BACKGROUND: Acellular nerve scaffolds have the three-dimensional structure of natural nerves and low immunogenicity, but their effect on long nerve defects is still not ideal. Therefore, it is necessary to construct tissue- engineered nerve using acellular nerve and seed cells in order to improve the therapeutic effect.

OBJECTIVE: To systemically review the efficacy of combination of acellular nerve grafts (ANGs) and mesenchymal stem cells (MSCs) or Schwann cells (SCs) transplantation in the treatment of sciatic nerve defects in a rat model.

METHODS: Randomized controlled trials (RCTs) about the effects of combination of ANGs and MSCs or SCs transplantation for sciatic nerve defects in rats were searched in PubMed, The Cochrane Library, EMbase, CNKI, WanFang and VIP from inception to July 2016. Three reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed the risk of bias of included studies. Then, a Meta-analysis was performed using Review Manger5.3 software.

RESULTS AND CONCLUSION: A total of 10 RCTs involving 252 rats were included. The results of meta-analysis showed that: compared with the control group (simple acellular nerve scaffold group), the sciatic functional index (SFI) of the combined group (combination of ANGs and MSCs or SCs transplantation) were superior at 2 weeks [SMD=2.73, 95% CI (1.92, 3.45), P < 0.000 01], 4 weeks [SMD=4.57, 95% CI (3.43, 5.70), P < 0.000 01], 6 weeks [SMD=1.62, 95% CI (0.18,3.06), P=0.03], 8 weeks [SMD=4.90, 95% CI (2.96, 6.84), P < 0.000 01] after surgery. The nerve conduction velocity [SMD=1.39, 95% CI (0.99, 1.78), P < 0.000 01), latency period (MD=-0.98, 95% CI (-1.19, -0.76), P < 0.000 01], and amplitude [SMD=1.23, 95% CI (0.62, 1.85), P < 0.000 1] were superior at 12 weeks after surgery. The myelin sheath thickness was superior at 8 weeks [MD=0.14, 95% CI (0.07, 0.21), P < 0.000 1], 12 weeks [SMD=1.85, 95% CI (1.63, 2.08), P < 0.000 01] and the number of myelinated nerve fibers were superior at 12 weeks [SMD=3.59, 95%CI (2.63, 4.55), P < 0.000 01] after surgery. The gastrocnemius wet weight was superior at 8 weeks after surgery [SMD=4.22, 95% CI (2.40, 6.03), P < 0.000 01]. Current evidence indicates that the combination of ANGs and MSCs or SCs can promote the regeneration and functional recovery of the peripheral nerve. Due to the limited quality of the included studies, the above conclusion should be verified by conducting high-quality and large-scale RCTs.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Peripheral Nerves, Schwann Cells, Mesenchymal Stem Cells, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

向飞帆，阳运康，谭小琦，魏代清，杨琨，孙远林，周举. 脱细胞神经支架联合干细胞构建组织工程神经修复坐骨神经缺损的meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(22): 3602-3608.

Xiang Fei-fan, Yang Yun-kang, Tan Xiao-qi, Wei Dai-qing, Yang Kun, Sun Yuan-lin, Zhou Ju.

Effect of combination of acellular nerve grafts and stem cells for sciatic nerve regeneration: a Meta-analysis

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(22): 3602-3608.

图/表（结果） 6

2.1 文献筛查流程及结果检索获得相关文献337篇，浏览文题和摘要进行初步筛选，查找并阅读全文后，依据纳入和排除标准最终纳入10篇文献^[8-17]。共计252只大鼠，其中脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞修复神经缺损126只，单纯脱细胞神经支架修复神经缺损126只。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价纳入文献的基本特点见表1，质量评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 坐骨神经功能指数 2篇文献报道了脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞与单用脱细胞神经支架移植术后2周患肢的坐骨神经功能指数^[10-11]，I²< 50%，使用固定效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的坐骨神经功能指数显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=2.73，95%CI(1.92，3.54)，P < 0.000 01]，见图1A。2篇文献报道了术后4周患肢的坐骨神经功能指数^{[8, 11]}，I²=27%，使用固定效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的坐骨神经功能指数显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=4.57，95%CI(3.43，5.70)，P < 0.000 01]，见图1B。2篇文献报道了术后6周患肢的坐骨神经功能指数^[11-12]，I²=72%，使用随机效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组坐骨神经功能指数显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=1.62，95%CI(0.18，3.06)，P=0.03]，见图1C。2篇文献报道了术后8周患肢的坐骨神经功能指数^[10-11]，I²=62%，使用随机效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的坐骨神经功能指数显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=4.90，95%CI(2.96，6.84)，P < 0.000 01]，见图1D。

2.3.2 神经电生理检测指标 5篇文献报道脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞与单用脱细胞神经支架移植术后12周患肢神经的传导速度^{[9, 12-13, 16-17]}，I²=34%，使用固定效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的神经传导速度显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=1.39，95%CI(0.99，1.78)，P < 0.000 01]，见图2A。3篇文献报道了术后12周患肢神经信号潜伏期^{[14, 16-17]}，I²=21%，使用固定效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的潜伏期明显短于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[MD=-0.98，95%CI(-1.19，-0.76)，P < 0.000 01]，见图2B。2篇文献报道了术后12周患肢神经信号振幅^{[16- 17]}，I²< 50%，使用固定效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的神经信号振幅显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=1.23，95%CI(0.62，1.85)，P < 0.000 1]，见图2C。

2.3.3 透射电子显微镜观察指标 2篇文献报道了脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞与单用脱细胞神经支架移植术后8周移植神经髓鞘厚度^[10-11]，I²< 50%，采用固定效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的髓鞘厚度显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[MD=0.14，95%CI(0.07，0.21)，P < 0.000 1]，见图3A。2篇文献报道了术后12周髓鞘厚度^{[12, 16]}，I²=34%，采用固定效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的髓鞘厚度显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=1.85，95%CI(1.63，2.08)，P < 0.000 01]，见图3B。2篇文献报道了术后12周有髓神经纤维数^{[15, 16]}，I²=37%，采用固定效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的有髓神经纤维数显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=3.59，95%CI(2.63，4.55)，P < 0.000 01]，见图3C。

2.3.4 腓肠肌湿重 2篇文献报道了脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞与单用脱细胞神经支架移植术后8周患肢的腓肠肌湿重^[10-11]，I²=59%，采用随机效应模型meta分析结果显示，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组的术后腓肠肌湿重显著优于单用脱细胞神经支架组，两者间的差异有显著性意义[SMD=4.22，95%CI(2.40，6.03)， P < 0.000 01]，见图4。

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引言

周围神经缺损是临床常见病、多发病，其预后不佳，有较高的致残率^[1]。学者一直致力寻求神经的理想桥接物，主要包括神经导管、自体静脉、脱细胞神经支架、3D生物打印导管等^[2]。神经导管能起到桥接作用，可以限制轴突的再生方向，同时预防再生轴突长入瘢痕组织中。但在长段周围神经缺损中，由于导管中无纤维结构，不利于轴突和许旺细胞向远端迁移^[3]。自体静脉因其取材不便，使其应用受到一定的限制。3D打印生物导管可以打印出类似天然神经的空间三维结构且具有低免疫原性，但目前研究报道较少。脱细胞神经支架不仅具有天然神经的空间三维结构，而且具有低免疫原性，已用于临床治疗<30 mm神经缺损并取得了一定的效果，但对于>30 mm的长段神经缺损修复效果不理想，这可能与轴突的纵向迁移能力下降有关^[4]，自体神经移植修复仍是治疗的金标准^[5]。近年来，有学者将脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞构成组织工程神经以支持修复长段神经缺损，将是进一步研究的方向。目前用于构建组织工程神经的种子细胞主要有骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、神经干细胞和许旺细胞等^[6]。在神经缺损修复过程中，种子细胞能够促进有髓神经纤维、轴突的再生，同时能分泌大量细胞生长因子，改善神经修复的微环境^[7]。目前国内外已有较多学者进行了脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞治疗神经缺损的研究，现将脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞移植修复大鼠坐骨神经缺损的疗效与单纯脱细胞神经支架治疗坐骨神经缺损的疗效进行meta分析，旨在为进一步的研究提供参考依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 文献检索计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，查阅脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞治疗大鼠坐骨神经缺损的随机对照研究，检索时限均为建库至2016年7月。采取主题词和自由词相结合的形式进行检索，英文检索词包括peripheral nerve defect；bone marrow mesenchymal stem cells；adipose tissue-derived stromal cells；Schwann cells；acellular nerve graft；tissue engineering nerve； efficacy；rats；RCT；meta analysis，中文检索词包括周围神经、骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、许旺细胞、脱细胞神经支架、组织工程、大鼠、meta分析。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究设计选取随机对照动物实验，无论是否采用盲法或分配隐藏，且脱失率小于10%。文种限中、英文。

1.2.2 研究对象造成坐骨神经缺损的大鼠模型，不论左侧或右侧，缺损长段≥10 mm。

1.2.3 干预措施脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞 vs.单纯脱细胞神经支架。

1.2.4 排除标准 ①术后观察时间太短，小于1个月(4周)；②结局指标中无可提取数据。

1.3 文献质量评价由3研究者各自按照纳入和排除标准筛选文献和提取资料，如有分歧，由第4位研究者协助解决。提取的内容主要包括：纳入研究的文章题目、第一作者、发表时间和期刊；大鼠的基本信息：包括例数、大鼠品种、神经缺损长度等；脱细胞神经的制备方法；用于文献质量评价的关键信息；研究的结果和结局指标。通过阅读全文采用Cochrane手册的评价标准进行质量评价，包括是否采用随机方法，是否采用分配隐藏，盲法是否实施，资料是否完整，选择性报告结果，有无其他偏倚。以“是”，“否”和“不清楚”3种做为评价结果。

1.4 结局指标坐骨神经功能指数、神经电生理检测、透射电子显微镜观察、腓肠肌湿重。

1.5 统计学分析 Meta分析采用Cochrance协作网提供的Review Manager5.3统计学软件。计量资料采用均数差(MD)和标准化均数差(SMD)及95%CI为效应分析统计量。当对同一干预措施效应的测量方法或单位完全相同时，选择MD；当对同一干预措施效应采用不同的测量方法或单位时，选择SMD作为合并统计量。纳入研究结果间的异质性根据I²大小进行评估，若I²<50%，认为临床异质性较小，则采用固定效应模型进行meta分析；若I²>50%，认为临床异质性较大，排除显著临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行meta分析。显著的临床异质性采用敏感性分析方法进行处理，通过剔除低质量研究或采用不同疗效评价标准、统计方法，比较重复进行meta分析得到的合并效应量与原效应量有无明显差异。或只行描述性分析。Meta分析的检验水准定为α=0.05。

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讨论

周围神经缺损的治疗方式，目前除自体神经移植可获得较好疗效外，其余神经桥接物疗效尚不切确^[18]。脱细胞神经支架由于保留了天然神经的空间三维结构，同时具有低免疫原性，目前已有成品进入临床应用并有一定的疗效^[19]。研究表明，干细胞具有多向分化潜能、能分泌大量细胞因子，促进和保护细胞的再生^[20]。目前用于周围神经缺损治疗的干细胞有骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、神经干细胞、许旺细胞等。许旺细胞因其在周围神经系统中主要参与有髓神经纤维髓鞘的形成，从而保护神经和加强神经信号传导^[21]。干细胞和许旺细胞目前都有用于周围神经缺损的基础研究中，但哪种细胞在周围神经修复的过程中更具优势，仍需进一步的研究。

该研究共10个随机对照实验，252只大鼠纳入meta分析。Meta分析结果显示，神经移植术后2，4，6，8周的坐骨神经功能指数，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组优于单用脱细胞神经支架组，大鼠患肢功能恢复更好。但随着术后时间的推移，两组间坐骨神经功能指数的差距并没有进一步加大，这可能与移植细胞在神经内的生存状况或周围神经修复所需时间有关。Xiang等^[22]采用脱细胞神经联合神经干细胞修复大鼠坐骨神经缺损，术后12周大鼠患侧的坐骨神经功能指数优于单纯脱细胞神经组，但缺少术后2，4，6，8周的检测结果。术后6周和8周的异质性较大，可能与纳入研究细胞的种类不同有关。进一步研究则需比较不同种类细胞之间的差异。

神经电生理检测是周围神经损伤临床诊断和预后评估中常用的检测方法，能够较直观地反映了神经修复的信号传递情况。术后12周大多数实验都进行了神经传导速度、潜伏期和振幅值的测量，脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组神经传导速度和振幅峰值均明显高于单用脱细胞神经支架组，且潜伏期较短。术后8，12周切取移植再生神经进行透射电镜检查，发现脱细胞神经支架联合干细胞或许旺细胞组神经髓鞘厚度和有髓神经纤维数均多于单用脱细胞神经支架组。有髓神经纤维主要存在于周围神经，在周围神经的信号传递中起到重要的作用，对神经细胞也起到一定的保护作用，故髓鞘的有效再生对于神经功能的恢复大有帮助。Jiang等^[23]用脱细胞神经支架联合自体许旺细胞用于修复猕猴的长段尺神经缺损，其治疗效果接近于自体神经。Garcia-Perez等^[24]用脱细胞神经支架复合许旺细胞修复大鼠坐骨神经缺损，其疗效接近于自体神经。上述meta分析结果表明脱细胞神经支架复合种子细胞治疗神经缺损的效果优于单纯脱细胞神经。

研究的不足之处：①部分研究样本量较小；②一些研究存在较大的偏倚风险，部分研究仅提及随机而未描述具体方法且所有研究均未提及分配隐藏，存在夸大疗效的可能性；部分纳入研究未描述测量结果是否采用盲法，可能对结果产生一定影响；③在术后6，8周坐骨神经功能指数的meta分析中，虽然进行了亚组分析和敏感性检测，但组内异质性仍较大。经反复阅读纳入文献的实验方法部分，作者认为异质性可能与坐骨神经功能指数测量标准和研究员的测量水平差异有关；该测量存在一定主观性，可能会影响实验结果；术后8周的腓肠肌湿重meta分析中出现异质性，其可能来源于切取大鼠的肌肉不一致和大鼠种类的差异；④针对的对象是大鼠，受试对象并非患者，只能为临床应用提供间接证据。

综上，脱细胞神经支架联合间充质干细胞或许旺细胞更有助于神经再生和功能恢复。但受纳入文献质量的限制，该结论还需开展更高质量、更大样本的随机对照实验加以验证。联合哪种细胞进行移植修复可取得更好的治疗效果，目前还没有足够的证据得出定论，是进一步的研究方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

脱细胞神经支架联合干细胞构建组织工程神经修复坐骨神经缺损的meta分析

Effect of combination of acellular nerve grafts and stem cells for sciatic nerve regeneration: a Meta-analysis

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