比较非血缘外周血干细胞移植与同胞相合外周血干细胞移植治疗高危急性白血病的疗效

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.13.019

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
造血干细胞移植：是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗。
急性白血病：是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖，蓄积于骨髓和其他造血组织并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器。临床表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。

摘要
背景：对于高危急性白血病的移植治疗供者的优先选择仍存在争议。
目的：比较非血缘外周血干细胞移植与同胞相合外周血干细胞移植治疗高危急性白血病的疗效。
方法：纳入2008年1月至2016年1月就诊的高危急性白血病患者65例，根据患者意愿并结合自身情况，其中30例患者选择非血缘外周血干细胞移植，35例选择同胞相合外周血干细胞移植，利用卡方检验、Kaplan-Meier生存分析法等比较分析2组患者的植入、造血重建、移植物抗宿主病、复发死亡和远期生存情况。
结果与结论：①两组的植入率，粒系、血小板造血重建时间和急慢性移植物抗宿主病的总发生率及其发生类型差异均无显著性意义(P均> 0.05)；②非血缘外周血干细胞移植组的复发率、总死亡率和移植相关死亡率分别为10.0%、50.0%和40.0%，与同胞相合外周血干细胞移植组(20.0%、48.6%和25.7%)比较差异均无显著性意义(P均> 0.05)；③非血缘外周血干细胞移植组的预计2年累积无病生存率和总生存率分别为(49.4±9.2)%和(52.6±9.2)%，与同胞相合外周血干细胞移植组[(53.9±8.5)%和(53.9±8.5)%]比较差异均无显著性意义(P均> 0.05)；④结果表明，当缺乏同胞相合外周血干细胞移植供者时，非血缘外周血干细胞移植可作为有效替代。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-4017-6348(邱大发)

关键词: 干细胞, 移植, 非血缘外周血干细胞移植, 同胞相合外周血干细胞移植, 高危急性白血病, 疗效

Abstract:

BACKGROUND: Donor selection for high-risk acute leukemia is still controversial.
OBJECTIVE: To compare the therapeutic efficacy of the unrelated donor peripheral blood and matched sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for high-risk acute leukemia.
METHODS: Total 65 patients with high-risk acute leukemia treated during January 2008 to January 2016 were included, in which 30 patients chose the unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation (UD), and other 35 chose the matched sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (MS) according to the wishes of patients and their own situation. After treatment, the chi-square test, Kaplan-Meier survival analysis method, and other methods were used to compare the implanted and hematopoietic reconstitution, the occurrence of graft-versus-host disease, relapse mortality and long-term survival between the two groups.
RESULTS AND CONCLUSION: The implantation rate, platelet hematopoietic reconstitution time, the incidence of acute and chronic graft-versus-host disease, and its type exhibited no significant differences between the two groups (P > 0.05). The relapse rate, total death rate, and transplant-related mortality rates were 10.0%, 50.0%, and 40.0% in the UD group and 20.0%, 48.6%, and 25.7% in the MS groups, respectively, and the intergroup difference was insignificant (P > 0.05). The expected 2-year cumulative disease-free free survival and overall survival rates were (49.4±9.2)% and (52.6±9.2)% in the UD group and (53.9±8.5)% and (53.9±8.5)% in the MS group, respectively, and the intergroup difference was also insignificant (P > 0.05). Our experimental findings show that unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation can be used as an effective alternative in the absence of sibling donors.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Peripheral Blood Stem Cell Transplantation, Leukemia, Comparative Effectiveness Research, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

邱大发，许晓军，简黎，任志娟，牛晓敏，叶永斌，郭小娟. 比较非血缘外周血干细胞移植与同胞相合外周血干细胞移植治疗高危急性白血病的疗效[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(13): 2081-2086.

Qiu Da-fa, Xu Xiao-jun, Jian Li, Ren Zhi-juan, Niu Xiao-min, Ye Yong-bin, Guo Xiao-juan. Therapeutic efficacy of unrelated donor peripheral blood versus matched sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for high-risk acute leukemia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(13): 2081-2086.

图/表（结果） 1

2.1 两组患者基线资料比较 两组的一般人口学和临床特征见表1，两组患者在性别、年龄、疾病分类和状态等方面比较差异无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性。

2.2 试验流程图 见图1。

2.3 植入情况及造血重建 非血缘外周血干细胞移植组有1例患者出现移植后排斥，植入率96.7%，而同胞相合外周血干细胞移植组全部顺利植入，植入率为100%。除评价植入成功率外，中性粒细胞和血小板达到安全线的时间也是评价植入效果的重要参数，非血缘外周血干细胞移植组达到中性粒细胞≥0.5×10⁹ L^-¹的中位时间为15(11-23) d，血小板≥20×10⁹ L^-¹的中位时间为22(14-40) d，而同胞相合外周血干细胞移植组分别为14(12-25) d和23(25-38) d，两组的植入率及粒系、血小板造血重建时间比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.4 移植物抗宿主病 非血缘外周血干细胞移植组和同胞相合外周血干细胞移植组患者的急性移植物抗宿主病发生率分别为70.0%和74.3%，其中Ⅱ-Ⅳa级反应的发生率分别占30.0%和22.9%，两组间差异无显著性意义(P均> 0.05)，两组慢性移植物抗宿主病患者的总发生率分别为46.2%和54.5%，其中广泛性占15.4%和15.2%，差异均无显著性意义(P > 0.05)，见表2。

2.5 复发及死亡情况 研究进一步分析2组患者的复发和死亡情况，发现非血缘外周血干细胞移植组3例(10%)复发，15例(50%)死亡，其中移植相关死亡12例(40%)；而同胞相合外周血干细胞移植组7例(20%)复发，17例(49%)死亡，其中移植相关死亡9例(26%)，两组复发率、总死亡率和移植相关死亡率比较差异无显著性意义(P=0.265，0.909，0.220)。

2.6 移植后随访情况及生存分析 研究的随访终点为2016年3月1日。非血缘外周血干细胞移植组无失访，中位随访时间12.5个月(1-90个月)，同胞相合外周血干细胞移植组也无失访，中位随访时间24个月(20-96个月)，非血缘外周血干细胞移植组、同胞相合外周血干细胞移植组的预计2年累积无病生存率分别为(49.4±9.2)%，(53.9±8.5)%，总生存率分别为(52.6±9.2)%，(53.9±8.5)%，两组的累积无病生存率和总生存率比较差异均无显著性意义(Log-rank P=0.763和0.728)，具体见图2。

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引言

急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖，蓄积于骨髓和其他造血组织并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器，患者表现为贫血、出血、感染和浸润等征象^[1]。虽然在临床中化疗是治疗急性白血病的主要手段，但对具有高危因素的急性白血病患者而言，异基因造血干细胞移植为该疾病巩固治疗的首选^[2]。影响异基因造血干细胞移植效果的因素多种多样，包括供者来源、预处理方案、移植物抗宿主疾病的预防等等，均制约着异基因造血干细胞移植的应用，随着移植技术的发展，异基因造血干细胞移植的适应证越来越广，而对于具有移植适应证和时机的患者，找到合适的供者成为移植治疗成功的挑战^[3]。

人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)在异基因造血干细胞移植发生排斥反应中起到至关重要的作用，因而临床中要求供者和患者进行HLA配型。目前普遍认为HLA相合的同胞作为供者，仍然比HLA不相合的亲属作为供者或HLA相合的非血缘外周血干细胞移植供者具有更小的移植风险和更好的移植后生存优势^[4]。但一方面，其供者来源较为有限，能找到HLA全相合供者的患者仅有30%，据2007至2011年中国骨髓移植组织登记报告显示同胞全相合移植占移植总数的47.3%^[5]，另一方面，有研究指出非血缘外周血干细胞移植由于其移植物抗白血病效应(graft versus leukemia effect，GVL)较大，因而对于急性高危白血病而言更有利于控制疾病复发，延长无病生存甚至总生存时间，提高疗效^[6]。

国内外回顾性分析和前瞻性研究均显示，同胞HLA全相合与无关HLA全相合供者移植比较，前者尽管移植物抗宿主病的发生率、特别是重度移植物抗宿主病的发生率与致死率低，但因其复发高于后者，二者生存率无明显差异^[7-9]。一项关于1个HLA基因位点不相合的研究表明，虽然它的急性移植物抗宿主病要高于全相合者，但其复发率更低，生存方面也与全相合者无显著差异^[10]。而其他关于无关HLA全相合及同胞HLA全相合的研究表明，这类供者的不同并未对患者的生存率造成明显差异^[11]。因此对于高危急性白血病的移植治疗供者的优先选择仍存争议。

由于同胞相合外周血干细胞移植供者的缺乏，能找到一种其他具有相同效果的个体作为移植供者尤为重要，也是挽救急性白血病患者生命的重要途径。基于前期的临床报告，本研究拟通过对非血缘外周血干细胞移植与同胞相合外周血干细胞移植在急性高危白血病中的治疗效果进行对比分析，观察其近期疗效和远期生存情况，以探讨该疾病最优的移植方案，为临床提供重要的数据参考，另外也将探讨非血缘外周血干细胞移植是否也可以达到与同胞相合外周血干细胞移植一致的效果，从而在同胞相合外周血干细胞移植供者缺乏时，能够成为临床选用的有效替代目标。

材料方法

1.1 设计 同期非随机对照试验。

1.2 时间及地点 2008年1月至2016年1月在广东省中山市人民医院完成。

1.3 对象 纳入高危急性白血病患者65例。诊断符合高危急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)标准或高危急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)标准^[12-13]。

纳入标准：高危急性髓系白血病具备下列特征之一，①CR1期急性髓系白血病，同时有高危核型如复杂染色体异常(≥3个)，5或7号染色体缺失，11q23，有骨髓增生异常综合征病史；②≥CR2期；③初次诱导失败或仅获PR。高危急性淋巴细胞白血病具有下列特征之一：①起病时高白细胞，T-ALL：白细胞≥100×10⁹ L^-¹，B-ALL：白细胞≥30×10⁹ L^-¹；②Ph(+)或复杂染色体异常；③初次诱导>1个疗程达CR或诱导失败；④≥CR2期。

在65例患者中，根据患者自身的意愿并结合实际病情和条件，例如在患者亲属中是否存在合适的同胞相合外周血干细胞移植供者、家属是否愿意捐献骨髓、骨髓库是否有适合的供者等情况进行分组，其中30例选择行非血缘外周血干细胞移植，另35例选择行同胞相合外周血干细胞移植，两组患者在性别、年龄、疾病分类和状态等方面的比较差异无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性。所有患者均签署知情同意书，研究已经中山市人民医院伦理学委员会批准同意。

1.4 方法

1.4.1 造血干细胞采集及移植方式 非血缘外周血干细胞移植组供者均来源于中华骨髓库，使用重组人粒细胞集落刺激因子5-10 μg/(kg•d)，第5，6天采集外周血干细胞，回输单个核细胞中位数为7.8(4.5-11.1)×10⁸/kg，CD34⁺细胞中位数为4.2(2.8-6.5)×10⁶/kg。同胞相合外周血干细胞移植组使用重组人粒细胞集落刺激因子5-10 μg(kg•d)，第5，6天采集外周血干细胞，回输单个核细胞中位数为7.8 (4.5-11.1)×10⁸/kg，CD34⁺细胞中位数为4.2(2.8-6.5)× 10⁶/kg。两组回输的单个核细胞及CD34⁺无明显差异。

1.4.2 预处理方案 非血缘外周血干细胞移植组为白消安(Bu)与环磷酰胺(Cy)或全身照射与环磷酰胺(TBI/CY)+抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，具体为：白消安静脉剂型0.8 mg/(kg•次)或口服1 mg/(kg•次)，每6小时1次，-7 d至-4 d；环磷酰胺60 mg/(kg•d)，-3 d至-2 d；或全身9 Gy分次照射，每次4.5 Gy，剂量率5-7 cGy/min，肺剂量7 Gy，-5 d至-4 d；环磷酰胺60 mg/(kg•d)，-3 d至-2 d；抗胸腺细胞球蛋白2.5 mg/kg，-4 d至-1 d。部分急性淋巴细胞白血病患者加用司莫司汀(Me-CCNU)250 mg/m²。同胞相合外周血干细胞移植组为白消安与环磷酰胺(Bu/Cy)或全身照射与环磷酰胺(TBI/CY)，具体用法同上，部分急性淋巴细胞白血病患者加用司莫司汀(Me-CCNU)250 mg/m²。

1.4.3 移植物抗宿主病的预防 非血缘外周血干细胞移植组采用环孢素A+甲氨蝶呤+霉酚酸酯，具体为：环孢素A，-1 d静脉滴注，3 mg/(kg•d)，胃肠道症状消失后改为口服，使谷浓度维持在200-400 μg/L。如没有移植物抗宿主病，60 d后渐减，至9-12个月停用；甲氨蝶呤，+1 d 15 mg/m²，+3 d，+6 d 10 mg/m²；霉酚酸酯，+1 d开始1 g/d，分次口服，如没有移植物抗宿主病，+30 d开始减量，+60 d停用。同胞相合外周血干细胞移植组采用环孢素A+甲氨蝶呤，环孢素A与甲氨蝶呤用法同前。

1.4.4 其他并发症的防治 移植前清除潜在的感染灶，如口腔、牙齿、肛周等隐蔽部位，移植时入住层流病房施行全环境保护，无菌饮食，常规预防卡氏肺囊虫病、细菌、真菌及疱疹病毒等感染。前列腺素E1、肝素钠预防肝静脉闭塞症；常规水化、碱化、美司钠预防出血性膀胱炎。造血刺激因子如粒细胞集落刺激因子、促血小板生长素或白细胞介素11以及成分输血等支持治疗。

1.4.5 植活证据的检测 造血重建的标准为中性粒细胞≥0.5×10⁹ L^-¹连续3 d，在连续1周不输血小板的情况下血小板≥20×10⁹ L^-¹。第30天抽取骨髓标本，通过DNA短程串联重复序列聚合酶链式反应检查移植后供受者嵌合率，或结合血型转换及性染色体转换(荧光免疫原位杂交方法)，并通过观察典型急性移植物抗宿主病间接证实供者细胞成功植入。以后+60 d、+90 d、+120 d监测嵌合体变化，前半年内每月监测微小残留病变(MRD)或根据需要检测。

1.5 主要观察指标 在治疗和随访过程中观察并记录2组患者的以下情况：①植入和造血重建情况，包括是否出现排斥，中性粒细胞和血小板达到阈值的时间；②发生移植物抗宿主病的情况；③复发及死亡情况；④患者远期生存情况。

1.6 统计学分析 数据管理和统计分析均在SPSS 18.0软件中进行。率的比较采用卡方检验，中位数的比较采用非参数检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-rank检验比较两组生存差异，双侧P < 0.05表示差异有显著性意义。

讨论

急性白血病是一组高度异质性造血系统恶性肿瘤，其病因与电离辐射、化学因素、病毒感染、遗传因素和其他血液病等因素有关，但具体机制至今未明^[14]。高危急性白血病往往具有细胞异常及基因异常，如TEL (translocation ets leukemia)-AML1(acute myeloid leukemia 1)或AML1-ETO 融合基因、M LL-AF4融合基因、胎儿期发生染色体易位等^[15-17]，另有后天染色体或分子异常^[18]，以及迟发感染^[19-21]、化学因素^[22-25]、电离辐射等^[26-27]。临床表现为对诱导化疗反应差，生存期短，易复发，并对目前常规化疗方案耐药^[28]。

异基因造血干细胞移植被认为是目前根治高危急性白血病的最好方法，然而异基因造血干细胞移植不同供者对疗效的影响存在争议^[29]。无合适血缘供者时，非血缘外周血干细胞移植成为治疗白血病的主要途径^[30]，相当一部分移植中心认为移植前因素如移植时疾病状态及供受者HLA 配型相合情况对疗效的影响较大^[31-32]，文章探讨了非血缘外周血干细胞移植和同胞相合外周血干细胞移植对高危急性白血病疗效的差异，发现2种供者移植的植入率及粒系、血小板造血重建时间、急慢性移植物抗宿主病的总发生率及其发生类型、复发、总死亡和移植相关死亡率、预计2年累积无病生存率和总生存率差异均无显著性意义，结果显示非血缘外周血干细胞移植和同胞相合外周血干细胞移植在植入成功性方面无明显差异，2种供者都有较好的可植入性。移植物抗宿主病是由于移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，显著增强了其对受者抗原的免疫反应，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标，该研究中非血缘外周血干细胞移植组和同胞相合外周血干细胞移植组在移植物抗宿主病的发生上并无明显差异。结果表明2种不同供者对移植效果无显著影响。

目前国内尚未见对于不同供者来源异基因造血干细胞移植治疗急性白血病的随机对照研究，多为一种供者治疗前后的效果观察或不同供者比较的回顾性研究。课题组早期的研究分别分析了非血缘外周血干细胞移植和同胞相合外周血干细胞移植在恶性血液病中的效果^[33-34]，报道的疗效及其影响因素与国内外其他研究保持一致，但缺乏对2种移植方式的比较。于嗣俭^[35]的研究对比分析了接受单倍体、同胞全相合以及无关全相合移植的急性白血病患者的临床疗效，认为同胞相合外周血干细胞移植组中性粒细胞重建显著快于单倍体组和无关相合组，此外Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病的累计发生率在3组间差异也有显著性意义，而其他生存指标在3组间差异无显著性意义。与该研究的结果部分一致，作者的结果提示非血缘外周血干细胞移植和同胞相合外周血干细胞移植无论是在造血重建还是在移植物抗宿主病发生方面，亦或远期生存情况上都无显著差异。考虑这种结果的不同主要是由患者基线水平的差异引起，因为此研究仅包含高危患者，而研究表明这种疾病状态的差异将直接影响移植效果及其相关指标的呈现^[36]。有关报道认为供者年龄，疾病类型及状态、HLA等因素对生存差异无显著影响^[37]，中重度急性移植物抗宿主病发生原因与次要组织相容性抗原不合有关^[38-39]。移植后慢性移植物抗宿主病减少了移植后疾病的复发^[40]，有利于患者生存，支持本研究结果。

综上所述，作者认为非血缘外周血干细胞移植与同胞相合外周血干细胞移植治疗高危急性白血病疗效相近，同胞相合外周血干细胞移植并不能增加高危急性白血病的无病生存时间，但当缺乏同胞相合外周血干细胞移植供者时，非血缘外周血干细胞移植可作为有效替代。研究的不足之处为有限的样本量，这种局限可能会降低研究的检验效能，因此将来的研究需进一步扩大样本量，采用前瞻性的随机对照研究来评估不同移植供者对高危急性白血病移植效果的影响，为临床治疗提供有力依据。