植入式人工心脏起搏器：材料及材料相关并发症

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.06.027

摘要/Abstract

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文题释义：
人工心脏起搏器的适应证：人工心脏起搏器最开始主要用于心动过缓和传导阻滞的治疗，发展至今天，植入式起博器的功能已超越了单纯抗心动过缓的范畴，其适应证扩展至纠正心律失常、心衰甚至其他全身疾病的治疗，包括起搏预防房颤、心力衰竭的起搏治疗、肥厚梗阻型心肌病、神经心源性晕厥、单纯长PR间期等。

背景：由于植入式人工心脏起搏器患者需要长期终身佩戴，所以起搏器与人体组织直接接触的材料的生物相容性非常重要。
目的：阐述植入式人工心脏起搏器材料进展及与材料相关并发症。
方法：检索万方数据库及PubMed数据库2000至2015年，与人工心脏起搏器材料及与材料相关并发症研究相关的文献，中文检索词为“心脏起搏器；材料；导线；电极；并发症”，英文检索词为“Pacemaker；Materials；Pacemaker leads；Pacemaker electrode；Complication”，以上检索词组合检索，筛选符合纳入标准的25篇文献进行总结。
结果与结论：人工心脏起搏器与人体组织直接接触的材料主要有封装脉冲发生器的钛金属外壳，电极导线包覆的绝缘材料硅胶、聚氨酯、环氧树脂等，以及电极材料碳、铂-铱合金、Elgilog合金等。虽然经几十年的临床应用证实，以上材料均具备良好的物理、化学特性，以及与人体的良好细胞相容性、电生理相容性和血液相容性，但材料相关的并发症如起博器接触性皮炎、导线断裂、脱位、心脏穿孔、导线路径中的静脉血栓、三尖瓣反流、放置脉冲发生器的囊袋感染和血肿等时有发生，因此，随着当今材料工程和微电子技术的迅猛发展，起搏器材料改性以及起搏系统工艺改进相关研究一直在进行，并且已经取得了长足的进展，而无导线起搏器的研制及临床应用可能是未来心脏起搏的发展方向。

ORCID: 0000-0002-8971-8072(陈瑶)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 心脏起搏器, 电极, 导线, 脉冲发生器, 钛, 硅胶, 聚氨酯, 并发症

Abstract:

BACKGROUND: The implantable artificial pacemaker that needs long-term wear is in direct contact with human body tissue, and thus, biocompatibility of the materials is very important.
OBJECTIVE: To investigate the material progress and material-related complications of implantable artificial pacemakers.
METHODS: Articles related to implantable artificial pacemaker materials and related complications were searched in Wanfang database and PubMed database from 2000 to 2015. The keywords were “pacemaker; materials; pacemaker leads; pacemaker electrode; complication” in Chinese and English, respectively. Finally, 27 articles were included and summarized.
RESULTS AND CONCLUSION: The implantable artificial pacemakers are in direct contact with the body tissues through the titanium alloy shell covering the pulser, the electrode wire covering the silicone, polyurethane, epoxy resin, and the electrode materials (including carbon, platinum-iridium alloy, Elgilog alloy). These materials have good physical and chemical properties as well as good cytocompatibility, electrophysiological compatibility and blood compatibility with the human body that have been confirmed in the past decades. However, material-related complications often occur, such as contact dermatitis, wire breakage, dislocation, cardiac perforation, venous thrombosis and tricuspid regurgitation along the wire, capsular infection and hematoma when placing the pulser. With the rapid development of today’s microelectronic technology, research on the modification of pacemaker materials and the pacing system has been ongoing and has made considerable progress. Moreover, wireless pacemaker development and clinical application may be the future direction of development.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Pacemaker, Artificial, Biocompatible Materials, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

陈瑶，郝艳丽. 植入式人工心脏起搏器：材料及材料相关并发症[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(6): 975-979.

Chen Yao, Hao Yan-li . Implantable artificial pacemaker: materials and material-related complications[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(6): 975-979.

图/表（结果） 2

2.1 人工心脏起搏器材料介绍

2.1.1 起搏器电极材料及生物相容性起搏电极对起搏器能量消耗与寿命起着至关重要的作用，铂-铱合金、Elgilog合金(由钴、铁、铬、钼、镍、锰组成)及碳是目前常用的起搏器电极材料，多年的临床使用证实均具有良好的生物相容性。但是，为了降低起搏阈值，减少起搏器耗电量，进一步减少电极植入后引起的炎症反应和纤维化发生，国内外研究者一直致力于电极材料的改性以及电极大小、形状、组成方面的改进。

高阻抗、小直径激素释放电极已经在临床上得到应用，激素释放电极头端有一个小的类固醇激素储存库, 可缓慢释放激素进入电极和心内膜的交界面，减少炎症反应和纤维化发生^[1]。赖卫国^[2]进行了激素释放被动电极置入后参数变化的随访观察，纳入了91例植入起搏器患者，其中心房被动电极83根，心室被动电极85根，随访1年，结果显示激素被动固定电极置入1年内能保持较低的起搏阈值及良好的感知度。Singarayar等^[2]为期6个月的研究显示，携带地塞米松磷酸钠或醋酸地塞米松被动导线电极起搏器的起搏效果优秀，且两者的效果相似。

铱分型镀覆电极是通过物理汽化沉淀法将高惰性和高生物相容性材料铱分型镀覆到电极表面，这种方法增加了感知的微观面积，同时大幅度减少了起搏电极的面积，增加电流密度，降低了起搏阈值，而且铱的高惰性还能减轻导线与心内膜界面接触处的炎症反应^[4-5]。刘志刚等^[6]观察了铱分型镀覆电极的起搏阈值和阻抗的变化，纳入了168例置入起搏器的患者，包含208根铱分型镀覆电极导线，发现铱分型镀覆电极的急性和慢性起搏阈值较低，且能保持起搏阈值于低水平状态，因此铱分型镀覆电极是低能量起搏电极，其感知和起搏功能可长时间保持稳定，并具有独特的感知优势。

电极材料改性的探索一直在进行。Grossenbacher等^[7]的实验评估了4种陶瓷聚合物涂层的细胞毒性，将C2C12成肌细胞与陶瓷聚合物浸提液共培养或直接种植在材料表面，观察细胞生存能力(MTT法)和死亡率(LDH法)，结果发现陶瓷聚合物性质非常稳定，生物相容性好，基本没有细胞毒性，将其作为植入式人工起搏器电极材料是可行的。Chou等_[8]报道的起搏器电极材料是铂金或黄金，用自组装方式进行有机硅烷表面改性，这种起搏器电极的表面积仅为2.45 mm²，将其插入大鼠肌肉，观察电极的起搏阈值以及涂层的稳定性，实验得到了满意的结果，有机硅烷表面改性电极实现了低起搏阈值，并且涂层的结构稳定，未发生表面破坏现象，因此这种表面改性方法可以用于起搏器的电极材料改进。

2.1.2 起搏器导线材料及生物相容性心脏起搏器的导线的主要作用为导电，常用的导线的材料有铂-铱合金、Elgilog合金、MP35N等。起搏器导线外部一般包裹一层绝缘材料，与人体直接接触，目前应用的起搏器导线绝缘材料主要是硅胶、聚氨酯、环氧树脂等。

硅胶的优点是耐软组织磨损，绝缘效果可靠，但长期置入可能引起局部静脉钙化；聚氨酯的优点是柔软耐磨韧性好，抗拉力强、直径细、光滑易与心内膜紧密接触、阈值低而稳定，但其绝缘效果不如硅胶；环氧树脂则具备良好的强度、硬度和耐磨性，但其应用的生物相容性、机械性能和电性能是否符合要求还没得到完全的证实。许少波^[9]利用小鼠成纤维细胞株L929，检测了植入式人工心脏起搏器拟用的环氧树脂以及硅胶等材料的细胞毒性，采用材料浸提液与细胞接触的方法，观察培养48，72，96 h的细胞相对增殖率，结果L929成纤维细胞在起搏器相关材料浸提液中生长正常，细胞形态良好，细胞的相对增殖率均在90%以上，材料毒性分级为0或1级，证实以上材料符合植入式人工心脏起搏器材料细胞毒性要求。

现代微电子技术已经有了相当大的进展，但是导线设计的发展却比较缓慢，问题依然存在。首先是标准化及兼容性问题必须被重视；关于绝缘，几十年的临床应用证实硅胶是可靠的绝缘材料，聚氨酯的绝缘性能不令人满意，新的绝缘材料，如ethylene-fluoro-ethylene(ETFE)和涂层技术被看好^[10]。

虽然起搏器导线的新材料及新工艺的研究一直在进行，但是导线相关并发症仍是起搏器置入后并发症的主要来源，包括导线断裂、脱位、心脏穿孔、导线路径中的静脉血栓等等，因此无导线起搏器近年来发展迅猛并已经有成功商业化的品种。无导线起搏器的种类有超声能量介导的无导线起搏器、磁传导介导的无导线起搏器和微型无导线起搏器^[11]。无导线起搏器可以避免导线相关的所有并发症，可适用于MRI检查；但目前所有无导线起搏器均为心室单腔起搏或双室起搏，尚无传统的房室全能型(DDD)起搏模式，另外经体表无线能量传输的最大不足在于能量的损耗。目前无导线起搏器临床应用刚起步，尚缺乏足够的临床证据证实其长期应用的可行性，但无导线起搏器的临床应用前景广阔，是未来心脏起搏的发展方向。

2.1.3 心脏起搏器的脉冲发生器外壳材料及生物相容性起搏器的脉冲发生器一般与电源连在一起，作为电子仪器的一种，需要密封外壳，以防止体液渗入电路造成仪器失效，而这种外壳要求生物相容性好，适宜长期植入人体，目前大部分的心脏起搏器都采用钛金属作为密封外壳材料。许少波^[9]的实验除了检测了环氧树脂以及硅胶等材料的细胞毒性外，同时还测定了外壳材料钛对L929成纤维细胞的细胞毒性，细胞在钛浸提液中培养96 h，细胞增殖明显，细胞形态正常，MTT法测定的A₅₇₀值为0.696±0.017，与空白对照组0.656±0.010比差异无显著性意义(P > 0.05)，细胞毒性为0级，说明钛材料无细胞毒性。黄德群^[12]介绍了心脏起搏器钛外壳三维焊缝轨迹焊接的主要工艺方法及关键控制参数，证实应用国产三维激光焊接机能够完成心脏起搏器钛外壳的焊接。

起搏器埋植于人体即成为异物，就有可能发生材料宿主反应，导致起搏器埋植失败。Tamenishi等^[13]报道了1例起搏器系统接触性皮炎患者，该患者为63岁的老人，接受了完整的房室块起搏器置入，起搏器置入处的皮肤反复发生坏死，皮肤斑贴试验显示几乎所有起搏器系统组件的结果均为阳性，将起搏器外壳表面进行聚四氟乙烯(PTFE)涂层后重新置入，接触性皮炎没有复发，说明聚四氟乙烯涂层能有效治疗起搏器系统接触性皮炎。Hamada等^[14]的文章描述了一种罕见的并发症，患者是一位79岁的日本男性，起搏器置入后在接触左胸心脏起搏器的区域反复发生皮肤溃疡，保守治疗基本无效，之后去除左胸部位的起搏器，在左肋下置入新起搏器，皮肤表现5年没有复发，作者认为，对于一般条件不好的老年患者，肋下易位起搏器是一个简单的和可接受的治疗起搏器皮肤溃疡的方法。另外，如果材料相容性不好，容易发生放置脉冲发生器的囊袋感染和血肿。

2.2 人工心脏起搏器材料相关的并发症自从1958 年第1台心脏起搏器被植入人体至今，起搏器在功能上发生了翻天覆地的变化，但材料相关的并发症仍时有发生，电极、导线及脉冲发生器相关的并发症总结见表1。

2.2.1 起搏器导线相关并发症黄抒伟等^[15]报道了1例导线绝缘层破裂致起搏器电池提前耗竭，这是一位54岁女性患者，因病态窦房结综合征置入双腔起搏器，提前18个月出现电池耗竭，更换起搏器时发现心房起搏导线绝缘层损坏破裂(图2)，可以确定心房起搏导线绝缘层破裂导致起搏器电他的泄漏是起搏器电池提前耗竭的主要原因。还有一些植入式心脏起搏器导线引起血栓的报告。王波等^[16]发现一位91岁高龄女性患者行临时起搏器置入术后并发导线周围血栓，发生于临时起搏器置入后2 d，更换永久起搏器时，拔除右股静脉临时起搏电极及右股静脉鞘管，肉眼可见血栓形成。李慎义等^[17]报道了1例57岁男性患者，在更换心脏起搏器后10年应用超声心动图检查证实了患者心脏起搏器置入术后并发导线血栓形成及三尖瓣、右室流出道重度狭窄。

植入式心脏起搏器导线系统绝缘层引起的接触性皮炎或过敏的报道也时有发生，聚四氟乙烯(PTFE)涂层能有效治疗。Taguchi等^[18]的病例报告证实了应用聚四氟乙烯板和管道涂层起搏系统能使患者免于起搏器相关接触性皮炎，该例73岁的女性病窦综合征和心房纤颤患者置入起搏器后，发生了多处皮肤刺激和坏死，更换聚四氟乙烯管道涂层起搏系统后，症状未再复发。Vodiskar等^[19]报道了一个18岁先天性心脏病的女孩，需要进行心脏起搏器置入，但她对硅胶接触过敏，因此起搏器置入失败，后更换聚四氟乙烯涂层起搏器导线手术才成功。

2.2.2 起搏器电极相关并发症陈国方等^[20]总结了7例心脏起搏器起搏电极脱位患者的临床资料，7例患者中男2例，女5例；平均年龄65.57岁；5例置入房室全能型(DDD)起搏器，2例置入心室按需起搏器(VVI)；7例患者共发生10次电极脱位，心房和心室脱位各5次；1例放弃手术，其他6例再次手术成功；作者认为起搏器电极脱位与电极类型、电极形状、电极放置位置等有关。

起搏电极断裂有时有报道：耿学军^[21]报道了1例VVI起搏器电极断裂致起搏及感知障碍，该例患者为64岁男性，因病态窦房结综合征置入VVI起搏器6年，因持续性头晕就诊，X射线胸片发现起搏电极断裂，置入新的心脏起搏器后患者症状消失，起搏及感知功能恢复；陈静^[22]报道了1例DDD永久起搏器置入后5年发生的心房电极脱位伴心室电极断裂，起因是患者长期的剧烈运动导致，重新更换电极后功能恢复。

起搏电极置入后可直接诱发纤维蛋白生成及血细胞吸附增多，导致血栓形成。李正恭等^[23]为8例置入心脏起搏器的患者行开心手术，发现其中3例有明显右心房电极血栓附着，其中2例为心房颤动、1例为房室传导阻滞患者，考虑形成血栓的原因是右心房血流缓慢，加之心房颤动，另外电极材料也时其中重要因素，需要加强抗凝血药物的应用。

2.2.3 起搏器脉冲发生器相关并发症放置脉冲发生器的囊袋感染和血肿是起搏器置入后最常见和严重的并发症之一。解放军总医院史扬等^[24]总结了1 869 例起搏器置入和起搏器更换患者的临床资料，发生21例囊袋感。

染，发生率为1.11%，起搏器植入后6个月内是囊袋感染的高发期，第3次更换手术、手术时间>3 h、囊袋血肿、切口脂肪液化和导管室无菌环境差是囊袋感染的危险因素。解放军第三军医大学西南医院的周莲等^[25]也报道了8例永久性人工心脏起搏器植入术后囊袋破溃感染病例，男女各4例，平均年龄76岁，置入DDD起搏器5台、VVI起搏器3台，感染发生时间为术后3个月至2.5年，8例患者在给予抗生素治疗寄出上，及时取出起搏器行囊袋彻底清创处理，之后在对侧置入严格消毒后的原起搏器，7例患者治疗成功，伤口愈合良好，另1例极度消瘦患者经反复清创引流6个月后愈合。

参考文献

[1]Herrlich S, Spieth S, Gerstmann H,et al.Drug release mechanisms of steroid eluting rings in cardiac pacemaker lead electrodes.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2012; 2012:681-684.

[2]赖卫国.被动起搏电极参数随访分析[D].北京:中国协和医科大学:2008.

[3]Singarayar S, Kistler PM, De Winter C,et al.A comparative study of the action of dexamethasone sodium phosphate and dexamethasone acetate in steroid-eluting pacemaker leads.Pacing Clin Electrophysiol. 2005;28(4):311-315.

[4]Gradaus R, Böcker D, Dorszewski A,et al.Fractally coated defibrillation electrodes: is an improvement in defibrillation threshold possible?Europace. 2000;2(2):154-159.

[5]Lubiński A, Lewicka-Nowak E, Zienciuk A, et al.Comparison of defibrillation efficacy using implantable cardioverter- defibrillator with single- or dual-coil defibrillation leads and active can.Kardiol Pol. 2005; 63(3):234-241

[6]刘志刚,高东升,袁方,等.铱分型镀覆和激素释放电极导线起搏参数的动态变化[J].中国心脏起搏与心电生理杂志, 2005,19(2):92-95.

[7]Grossenbacher J, Gullo MR, Dalcanale F,et al.Cytotoxicity evaluation of polymer-derived ceramics for pacemaker electrode applications.J Biomed Mater Res A. 2015;103(11): 3625-3632.

[8]Chou HA, Frenkel D, Ovadia M.Determination of standard electrode potential E(o) for chronic platinum and gold electrodes in rat muscle: implications for biosensors and the "anode" of bipolar pacing.Pacing Clin Electrophysiol. 2002; 25(7):1053-1060.

[9]许少波.起搏器用植入材料的细胞毒性研究[J].中国医疗器械信息,2011,17(2):13-15.

[10]Berger T, Roithinger FX, Antretter H, et al.The influence of high versus normal impedance ventricular leads on pacemaker generator longevity.Pacing Clin Electrophysiol. 2003; 26(11):2116-2120.

[11]Auricchio A, Delnoy PP, Regoli F, et al.First-in-man implantation of leadless ultrasound-based cardiac stimulation pacing system: novel endocardial left ventricular resynchronization therapy in heart failure patients.Europace. 2013;15(8):1191-1197.

[12]黄德群.有源植入式医疗器械外壳封装工艺分析[J].2009, 24(8): 73-75.

[13]Tamenishi A, Usui A, Oshima H,et al.Entirely polytetrafluoroethylene coating for pacemaker system contact dermatitis.Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2008;7(2):275-277.

[14]Hamada M, Kayashima M, Uryu M,et al.Pressure cutaneous ulcer over a pacemaker successfully treated with left subcostal transplantation in an extremely thin patient.J Dermatol. 2006;33(8):567-570.

[15]黄抒伟,沈法荣,凌锋,等.导线绝缘层破裂致起搏器电池提前耗竭一例[J].中华心律失常学杂志,2015,9(6):462.

[16]王波,王显. 临时起搏器并发电极导线周围血栓1例[J].中国循证心血管医学杂志,2014,(5):631-631.

[17]李慎义,陈莉.心脏起搏器置入术后并发导线血栓形成及三尖瓣、右室流出道重度狭窄1例[J].中国临床医学影像杂志,2011,22(11):828.

[18]Taguchi T, Maeba S, Sueda T.Prevention of pacemaker- associated contact dermatitis by polytetrafluoroethylene sheet and conduit coating of the pacemaker system.J Artif Organs. 2014;17(3):285-287.

[19]Vodiskar J, Schnöring H, Sachweh JS,et al. Polytetrafluoroethylene-coated pacemaker leads as surgical management of contact allergy to silicone. Ann Thorac Surg. 2014;97(1):328-329.

[20]陈国方,江隆福,蔡小婕.心脏起搏器起搏电极脱位7例分析[J].心脑血管病防治,2014,14(3):259-260.

[21]耿学军.电极断裂致VVI起搏器起搏及感知障碍1例[J].心电与循环,2012,31(2):107.

[22]陈静.起搏器心房电极脱位伴心室电极断裂1例[J].实用医学杂志, 2008,24(8):1326.

[23]李正恭,张源,申林,等. 心脏起搏器电极血栓3例报道[J].重庆医学,2006,35(9):封3-封4.

[24]史扬, 耿仁义.起搏器囊袋感染相关危险因素分析[J].中华医院感染学杂志,2010,20(6):797-798.

[25]周莲, 文玲, 朱建芳.8例永久性人工心脏起搏器植入术后囊袋破溃感染分析[J].局解手术学杂志,2010,19(6):533.