乙型血友病性肩关节炎肱骨头坏死置换治疗1例

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.31.005

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

乙型血友病：乙型血友病是一种以Ⅸ因子缺乏为主要特征的X连锁隐性遗传性出血性疾病。诊断主要依靠出血发作病史及凝血功能实验，基因突变筛查及DNA测序等方式可确诊。而创伤性检查易引起再度出血，所以应避免活检。

乙型血友病性关节炎：是血友病患者关节致畸主要原因之一。患者早期即可出现关节内出血，初发症状较轻休息后可缓解吸收；而反复出血会导致含铁血黄素的沉积，累及的铁血黄素沉着于滑膜后的代谢产物又进一步诱导软骨细胞凋亡。由于关节内滑膜纤维性增厚及炎症作用再加上局部透明软骨分解，最终导致继发骨性关节炎并遗留屈曲挛缩畸形。因此，手术切除受累关节周围增生及变性的组织，是减轻术后疼痛及改善关节功能的重要条件。

摘要

背景：过去对乙型血友病性关节炎的手术治疗多面临手术难度大、术中出血难以估计、创面愈合困难等情况。而在围手术期间将患者凝血Ⅸ因子活性控制在安全范围时，可保证手术的安全进行，创面愈合好，康复情况佳，远期未见明显并发症。

目的：探讨乙型血友病性肩关节炎行肱骨头置换的围手术期诊治要点，分析对预后及康复的重要性。

方法：通过文献复习，总结乙型血友病性关节炎行外科治疗的意义及围手术期并发症的防治处理。对1例乙型血友病性肩关节炎诊断后，在监控凝血因子活性，输注人凝血酶原复合物及冰冻血浆的条件下行肱骨头置换治疗。

结果与结论：①通过监控治疗，患者在凝血Ⅸ因子活性由7%上升到50%的情况下接受肱骨头置换手术；②置换后3 d内将凝血Ⅸ因子控制在> 30%，3 d至2周内控制在>20%时，术后未见明显并发症；③结果提示，乙型血友病性关节炎行外科治疗较常见，对其病情评估及处理十分重要。肱骨头置换围手术期采用人凝血酶原复合物替代治疗，将凝血因子活性控制于适宜范围，可有效预防患者置换后并发症的发生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

ORCID: 0000-0001-5409-0249(李奇)

关键词: 骨科植入物, 人工假体, 肱骨头置换, 乙型血友病, 肩关节炎, 替代治疗, 人凝血酶原复合物

Abstract:

BACKGROUND: In the past, the surgical treatment of patients with hemophilia B was difficult, the bleeding was difficult to estimate, and the wound healing was difficult. In the perioperative period, the control of coagulation factor IX activity in a safe range can ensure the safety of the operation, resulting in well wound healing, good recovery, and no significant complications appeared in the long term.

OBJECTIVE: To study essentials of perioperative diagnosis and treatment in omarthritis patients with hemophilia B undergoing humeral head replacement, and to analyze the importance on prognosis and rehabilitation.

METHODS: The significance of surgical treatment for hemophilia B patients with arthritis, the prevention and treatment of perioperative complications were summarized through literature review. Humeral head replacement was conducted in a patient with hemophilia omarthritis by monitoring coagulation factor activity and infusing human prothrombin complex and frozen plasma.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) According to the monitoring, patients, whose coagulation factor IX activity increased from 7% to 50%, underwent humeral head replacement. (2) Within three days after replacement, coagulation factor IX activity was controlled > 30%, 3 days-2 weeks > 20%. No obvious complication was found after surgery. (3) These results suggested that hemophilia B arthritis was commonly treated by surgical treatment, which plays an important role in assessing patient’s condition and treatment. During perioperative period, replacement therapy of human prothrombin complex and control of coagulation factor activity in a appropriate range can effectively prevent postoperative complications.

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Key words: Arthroplasty, Replacement, Prosthesis Implantation, Shoulder Joint, Arthritis, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

祁伟仲，林荔军，李奇. 乙型血友病性肩关节炎肱骨头坏死置换治疗1例[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(31): 4596-4602.

Qi Wei-zhong, Lin Li-jun, Li Qi. Humeral head replacement in a hemophilia B omarthritis patient[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(31): 4596-4602.

图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1.1 设计 个案报道。

1.2 时间及地点 于2014年4月至2016年4月在南方医科大学珠江医院骨科中心完成。

1.3 材料 文中所使用的肱骨头及肱骨假体系统由史赛克(北京)医疗器械有限公司广州分公司提供。

该系统内植物由肱骨头和肱骨假体组成，通过系统辅助工具置入体内，起到对肱盂关节及上下邻近骨良好的固定支持作用，双偏置的锥形结构设计的肱骨和独立半径的肱骨头假体，可方便调整术中肱骨截骨量，更好匹配患者的肢体平衡。其材质为钛合金及钴铬钼合金，具有较好的耐腐蚀性及较高的强度，该内固定系统具有较好的组织相容性，在人体不会被腐蚀且不会产生毒副反应。

1.4 对象 男性，50岁，因右肩关节反复肿痛伴活动受限30余年。曾在当地医院就诊，行X射线检查诊断为：右肩关节炎、右肱骨头坏死(图1)。口服止痛药物，但症状反复发作，未见明显好转。于2014-03-17入本院就诊。入院体格检查见：右肩关节肿胀。皮纹稍高，无明显空虚感。右肩关节外侧压痛。主动、被动活动受限。入院行X射线及CT检查：右肩血友病性关节炎；肱骨头变形坏死。凝血功能：活化部分凝血活酶时间57.2 s，D-二聚体2.5 mg/L。血友病筛查示：Ⅸ因子活性7%。患者既往无外伤、手术史。偶发牙龈出血史。家族中无类似患者。

1.5 方法

1.5.1 凝血指标检测活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、人凝血因子Ⅸ试剂盒批号分别为112519，112087，109018，购自法国STAGO公司，在全自动血凝仪(STA-compact STAGO公司)上进行，严格按照试剂说明书操作。

1.5.2 诊断和治疗骨科中心、血液内科、输血科会诊后，根据检查结果诊断为：右肩血友病性关节炎、乙型血友病。拟定治疗方案：术前可输血浆1 200 mL，术后再输入2次；或输注凝血酶原复合物(华兰生物工程股份有限公司，下同)10-20 U/(kg•d)。检测Ⅸ因子活性，在术前提高至50%-70%，术后3 d内> 30%，术后3 d-2周控制在> 20%。按照治疗方案治疗5 d后，于2014-04-10在气管内全麻下行“右肱骨头置换”。术中显露肱骨头，清除关节腔内增生滑膜组织及部分肩胛盂部。截除肱骨头后，于后倾30°位进行肱骨头部开髓及扩髓，试模后复位肩关节。冲洗髓腔部，调和骨水泥，肱骨髓腔内部放入远端塞，保护肱骨头部30°后倾位，安装肱骨假体及肱骨头。修复关节囊及肌腱后，冲洗创腔，逐层缝合伤口。术中进行C臂透视示假体位置可。术前2 h输注人凝血酶原复合物800 U。术中出血约400 mL，输入浓缩红细胞2 U，血浆400 mL。术后复查活化部分凝血活酶时间51.7 s，FⅨ40%。术后3 d顺利拔出引流管。抗生素头孢呋辛钠 1.5 g/d，术后3 d停用，每日碘伏换药观察伤口愈合情况。辅以三角巾悬吊患肢、冰敷等治疗。依据凝血功能及凝血因子活性情况调整人凝血酶原复合物用量，直至伤口愈合停用。

1.6 主要观察指标 入院后围手术期不同时间患者活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、人凝血因子Ⅸ值及人凝血酶原复合物的输入量。

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讨论

乙型血友病是一种定位于X染色体的隐性遗传性疾病。发病率约为1/30 000，男女均可发病，且以男性为主^[1]。发病无明显地区和种族差异^[2]。临床多表现为自发性出血或外伤后局部损伤以及手术后的出血不止。通过对文献的回顾及复习，结合1例乙型血友病合并肩关节炎行肱骨头置换患者的围手术期替代治疗，从而对该病有更清晰及系统的认识。

乙型血友病诊断主要依靠出血发作病史及凝血功能实验，基因突变筛查及DNA测序等方式可确诊。而创伤性检查易引起再度出血，所以应避免活检。乙型血友病性关节炎是血友病患者关节致畸主要原因之一。患者早期即可出现关节内出血，初发症状较轻休息后可缓解吸收。而反复出血会导致含铁血黄素的沉积，累及的铁血黄素沉着于滑膜后的代谢产物又进一步诱导软骨细胞凋亡^[3-4]。由于关节内滑膜纤维性增厚及炎症作用再加上局部透明软骨分解，最终导致继发骨性关节炎并遗留屈曲挛缩畸形。因此，手术切除受累关节周围增生及变性的组织，是减轻术后疼痛及改善关节功能的重要条件^[5]。此外，血友病本身又可导致持续的骨质丢失，由于血友病对软骨、关节的持续性损害，极易因长期废用，导致肢体长期疼痛及骨质疏松。

对乙型血友病关节损伤的治疗过程中，需纠正患者的凝血情况，将患者活化凝血因子Ⅸ维持在安全水平。同时需要采取合适的手术方式进行合理的关节治疗。现将对乙型血友病的治疗陈列如下。

3.1 替代治疗 凝血因子Ⅸ的缺乏或功能异常是乙型血友病的根本原因。替代治疗顾名思义即使用某种方法、方式替代原有正常机体缺少或减退的功能治疗。因此针对乙型血友病患者的替代治疗归根结底是对其缺少的凝血因子Ⅸ治疗。

3.1.1 人凝血酶原复合物人凝血酶原复合物是目前国内治疗乙型血友病最主要的方法^[6]。人凝血酶原复合物是一种血浆蛋白制剂，其中包含有凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ四种凝血因子，这4种因子主要由维生素K介导合成。由于凝血因子Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ与Ⅸ因子理化性质相似，用常规方法很难将他们分离^[7]。因此临床治疗一般将其作为整体制备。予以人凝血酶原复合物的用量(U)=患者体质量(kg)×[输后需要达到的FⅨ水平(%)-输前检测的 FⅨ水平(%)]。由于FⅨ的半衰期约24 h，通常予以10-20 U/(kg•d)输注患者。不同批次的人凝血酶原复合物中凝血因子差异性，故人凝血酶原复合物的输注量应根据检测活化部分凝血活酶时间和FⅨ水平做适当调整。人凝血酶原复合物来源是冷沉淀血浆，相比新鲜冰冻血浆，后者浓度较低，效价不高，使用时需要输注较大的剂量。

而该复合物类制剂虽然应用广泛，但其存在血栓形成风险^[8-9]。尤其在大剂量、长期使用的情况下，易发生心肌梗死、深静脉血栓、弥散性血管内凝血等并发症。这些可能归因于人凝血酶原复合物中含有凝血因子Ⅱ和Ⅹ的含量相对较高，且其半衰期较长，反复长期使用易造成体内积累^[10]。因此，世界血友病联盟建议只有在没有重组FⅨ和高纯度的FⅨ时使用人凝血酶原复合物来治疗乙型血友病^[11]。现在使用人凝血酶原复合物时，为了降低导致的血栓形成率，多采用往人凝血酶原复合物中加入肝素和/或AT-Ⅲ^[10]。但即便如此，仍无法完全消除人凝血酶原复合物的血栓形成。

3.1.2 人重组 FⅨ制品追溯到20世纪80年代，Yoshitake等^[12]通过克隆FⅨ基因奠定了重组凝血因子Ⅸ的实验基础。此后通过重组技术使FⅨ活性增强，并延长其在体内的半衰期^[13]。Roth等^[14]在对乙型血友病患者的替代治疗中发现，重组FⅨ药动力学稳定，对出血控制好，且未见不良反应，亦无血栓形成等其他并发症。目前随着细胞培养技术和重组技术发展，高质量的表达凝血因子Ⅸ的细胞已可大规模、成批次的产生。美国FDA已经批准Alprol Ⅸ(重组凝血因子Ⅸ Fc融合蛋白)用于乙型血友病患者。Alprol Ⅸ含有人类的IgG1 Fc段，故可与Fc受体结合，延迟免疫球蛋白的溶酶体衰解，从而延长其在血浆中半衰期。从而通过增加血液中的凝血因子Ⅸ的浓度，产生凝血酶，促进纤维蛋白形成发挥止血作用。

人重组FⅨ制剂具有疗效高，使用容量小且无传播输血并发症的特点，是目前乙型血友病或者体内存在FⅨ抑制物的的较佳选择(表2)。

3.1.3 重组人活化FⅦ制品近年来凝血因子Ⅶ广泛应用于各种原因引起的严重出血或体内存在FⅨ抑制物的患者^[15]。但关于重组人活化FⅦ使用指正和剂量暂无统一标准。而由重组人活化FⅦ所带来的副作用则包括轻度治疗相关的血栓性浅静脉炎，血小板轻度减少以及血清丙氨酸转氨酶水平升高^[16]。为避免输注人凝血酶原复合物及血浆风险，在无FⅨ，纯化物或对FⅨ抵抗患者治疗时，重组人活化FⅦ治疗乙型血友病亦为合适的选择。

3.2 基因治疗 乙型血友病是因定位于X染色的基因缺陷导致凝血因子Ⅸ合成障碍。FⅨ基因位于X染色体长臂顶端，主要由8个外显子和7个内含子组成^[17]。按照遗传学解释，发病的男性患者其病态X型染色体源于其携带者的母亲。然而在遗传性状的研究却发现，约30%的男性患者是由于其自发突变导致。且在对乙型血友病的基因研究中发现FⅨ基因是多种类型的突变，包括点突变、插入、缺失等。如血友病Leyden是点突变^[18]，而血友病Fukuoka则是其他突变导致蛋白构象改变^[19]。

对乙型血友病的基因治疗则是通过基因转导的方法将外源性正常编码凝血因子的基因导入患者体内，替代或补偿因基因突变导致的凝血因子减少或缺陷，并长期表达目的凝血因子基因，从而纠正血友病患者的凝血因子水平维持治疗效果。基因治疗主要包括5个环节：改造基因、选择载体、靶细胞转染、动物试验和临床试验其中前3个环节是动物试验和临床试验的基础。由于FⅨ基因片段小，适配多种载体，并能有效表达。同时又因乙型血友病的动物模型易操作性^[20]。凝血Ⅸ因子蛋白质结构比其他凝血因子简单，因此修复凝血Ⅸ因子的基因缺陷技术相对容易。这也使得用基因疗法治疗乙型血友病的研究较为领先，现在已逐渐进入临床试验阶段。

可供乙型血友病基因治疗的靶细胞通常为肝细胞、造血干细胞、骨髓基质细胞及血小板。其中肝细胞具有高度分化能力，且凝血因子Ⅷ和Ⅸ主要是从肝脏分泌。因此，肝细胞成为血友病基因治疗中的主要靶细胞。在Wang等^[21]对猕猴肝脏细胞介导腺相关病毒载体8基因研究中发现，肝的转导效率明显高于其他组织，且作用更为长效。造血干细胞具有长期自我更新的能力以及分化成各类成熟血细胞的潜能。经过造血干细胞修饰表达的目的基因比体外基因传递等传统方式更具有拓展性。Bigger等^[22]通过将慢病毒载体介导的FⅨ基因移植入干细胞中去治疗HB小鼠研究中发现，HB小鼠体内FⅨ可长期持续表达。

对于乙型血友病的基因治疗有多种载体可供选择，如反转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体等。其中腺相关病毒载体因较高的安全性、稳定性，在人体细胞中无异变倾向等优点，使其被临床研究广泛采用^[23]。

在Nathwani等^[24]的腺相关病毒载体临床试验中，对6例通过外周静脉注射携带有FⅨ基因的腺相关病毒载体8(scaav2/8-lp1-hfⅨco)乙型血友病患者研究发现，患者血液中FⅨ水平达到治疗水平，其中4例患者症状得到有效控制，在很大程度上避免了自发性出血。另2例由于重型血友病性关节炎，需提高内源性FⅨ水平，但通过治疗基因治疗，以可以减少输注频率。6例患者情况均得到明显改善。通过敲出HB基因的鼠犬实验研究发现^[25]，新生动物治疗效果的远高于成年动物。因此是否可推测，相比于成年人，早期新生儿更适合采用基因治疗。然而本病例由于条件限制未能纳入研究体系。

乙型血友病为内源性凝血途径障碍的出血性疾病，发病率较甲型血友病低，占所有血友病类型的15%-20%^[26]，但临床上乙型血友病合并外科疾病需手术治疗者不乏少数。该类患者多有创伤后持续渗血史，严重患者可有自发性出血。凝血功能检查仅活化部分凝血活酶时间延长，极易漏诊、误诊或延误诊断。本例中的患者首诊医师第一时间发现患者凝血功能异常，及时跟进凝血因子检测，后发现患者Ⅸc活性降低，从而确诊患者伴有乙型血友病。

根据患者凝血Ⅸ因子活性量将乙型血友病分成轻中重3型。轻型(FⅨ为0.05-0.4 U/mL)、中型(FⅨ为0.01-0.05 U/mL)、重型(FⅨ为< 0.01 U/mL)。而根据调查发现，临床上乙型血友病患者分布于轻、中、重型的比例相当^[27]。准确诊断的前提下，可有效避免患者术后继发出血、感染及伤口不愈合。因此，临床上对于常规凝血功能检查显示活化部分凝血活酶时间不同程度延长时，应给予高度重视，询问既往出血病史、家族史等，完善凝血因子活性检测，排除或诊断血友病及其他出血性疾病，并做好围手术期的相关管理。

乙型血友病患者关节置换需要特殊的围手术期管理。监测活化部分凝血活酶时间，采用新鲜冰冻血浆、人凝血酶原复合物、重组人活化FⅦ联合抗纤溶药物、FⅨ浓缩物治疗均是有效的方法。而新鲜冰冻血浆效价太低，输注过大剂量会造成患者心血管负荷过重。重组人活化FⅦ、凝血Ⅸ浓缩物价格昂贵，短期无法普及。因此作者拟采用人凝血酶原复合物治疗乙型血友病患者行肱骨头置换。首先，需要考虑患者体内是否存在凝血因子抗体。若患者已存在抗体或对凝血因子不敏感，再盲目输注凝血因子，可能导致深静脉血栓或者其它凝血功能异常。因此，在参照指南推荐剂量输注前，可采取预输实验来验证患者是否存在凝血因子抵抗。文献报道乙型血友病患者在反复输入凝血因子后，其抗体发生率约为2%-5%^[28]。在本例患者研究中未见抵抗现象，且输入的凝血因子约可达到指南增长水平。其次，需要根据患者凝血因子水平评估手术。目前普遍参考的世界血友病联盟围手术期凝血因子替代治疗指南亦是一个宽泛范围(表3)。

而血友病性关节炎患者行关节置换手术的假体松动率远高于一般置换患者^[29]。无菌性松动是远期翻修的主要原因，而骨水泥型假体的松动率更高^[30]。骨水泥与骨界面之间，骨界面与假体界面之间均可能存在渗血导致固定失效。因此，文章参照“指南”推荐范围及考虑患者的经济能力情况，将FⅨ因子活性控制在手术治疗过程将凝血因子活性控制50%以上。术后1-3 d > 30%，3 d- 2周> 20%。并且通过随访结果显示，至今未出现假体松动情况。

总之，本例患者治疗及后期随访结果显示，采用关节置换治疗乙型血友病性肩关节炎可有效缓解疼痛及改善患者生活质量。围手术期监控活化部分凝血活酶时间、凝血因子活性，采用人凝血酶原复合物替代疗法，可有效规避患者围手术期出血风险，预防术后并发症。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程