膝骨性关节炎患者滑膜炎的发病机制及研究进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.51.023

摘要/Abstract

摘要：

背景：在膝骨性关节炎的发病机制研究中，逐渐认识到膝关节滑膜的炎性改变在膝骨性关节炎的发病过程中起到了重要的作用。
目的：对近15年有关膝骨关节炎中滑膜炎发病机制的研究进行归纳，并对国内外在分子生物学领域进行的实验成果进行总结。
方法：检索万方数据库、维普信息资源系统、CNKI数据库及PubMed数据库。以“骨关节炎”、“滑膜炎”、“发病机制”为关键词检索2000至2015年的文献，收集膝骨关节炎中滑膜炎发病机制研究的文献。共检索文献3 446篇，经过筛选，最终纳入36篇文献。
结果与结论：膝关节滑膜炎可能是骨关节炎的超早期表现，滑膜炎的发展可能影响骨关节炎的进展。在骨关节炎的形成过程中，滑膜的自身炎性反应及释放的炎性介质和细胞因子、蛋白对疾病的发生起到重要作用，但直到今天，在分子水平还不能对滑膜炎症的发病途径进行公认的描述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 骨关节炎, 滑膜炎, 发病机制

Abstract:

BACKGROUND: We gradually realize that inflammatory changes in the knee synovial membrane play an important role in the pathogenesis of knee osteoarthritis.
OBJECTIVE: To summarize the studies on the pathogenesis of synovitis in knee osteoarthritis patients in recent 15 years and to conclude the experimental achievements in the molecular biology.
METHODS: Wanfang database, VIP information resource system, CNKI database and PubMed database were retrieved using the keywords of "osteoarthritis, synovitis, pathogenesis” for articles addressing the pathogenesis of synovitis in knee osteoarthritis, which were published from 2000 to 2015. Totally 3 446 articles were retrieved, and finally 36 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Synovitis of the knee may be a super-early manifestation of knee osteoarthritis, which can influence osteoarthritis progression. In the formation of osteoarthritis, the autoinflammatory reaction of the synovium, released inflammatory mediators, cytokines and proteins exert important role in the occurrence of diseases. Until today, however, we cannot elaborate the accepted pathogenesis of synovitis at the molecular level.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

中图分类号:

R318

丁呈彪，周云. 膝骨性关节炎患者滑膜炎的发病机制及研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(51): 8327-8332.

Ding Cheng-biao, Zhou Yun. Pathogenesis of synovitis in knee osteoarthritis patients[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(51): 8327-8332.

图/表（结果） 1

2.1 膝关节滑膜的功能膝关节的滑膜组织可分为滑膜内层(滑膜衬里层或滑膜细胞层)及滑膜下层(即滑膜衬里下层)组成，有研究表明滑膜内层由三型滑膜细胞构成[9]，滑膜细胞的主要作用是合成透明质酸、纤维合成素、胶原酶蛋白酶等促进因子，这些促进因子不仅能够保护关节软骨，还对炎症细胞的吞噬起促进作用；另外它还能分泌关节滑液，可保持关节软骨面的润滑，避免关节中骨与骨的摩擦与直接碰撞，还可以增加关节活动范围，为关节内的其他软组织提供营养。
一方面膝关节滑膜组织富有血管，血运丰富，另一方面，膝关节滑膜具有附着清除关节异物及碎屑的作用[^10]。
2.2 膝关节滑膜炎的生理病理滑膜炎是指具有滑膜的组织由于各种原因出现炎性改变，滑膜炎公认的病理改变为滑膜细胞的增生，血管的生成和炎性细胞的浸润。导致膝关节滑膜炎形成的原因众多，临床上多由于急慢性创伤或慢性劳损所致的滑膜无菌性炎症，由于分子生物学飞速发展，对膝关节滑膜的研究也越来越多，尤其其在膝骨性关节炎中扮演的角色随研究的深入，越来越被人们重视，不管由于何种因素，当关节中滑膜受到损伤或者刺激时，可引起一系列反应，表现为滑膜血管的扩张及滑膜细胞的增生活跃，使滑膜增生肥厚、粘连，破坏关节软骨，因此，滑膜的炎症被认为是导致软骨降解引起患者临床体征和疾病症状进展的风险相关联的一个主要因素，另外炎症还能导致神经肽类物质在关节滑膜的聚集，引起膝关节疼痛。还有研究表明，碱性磷酸钙和二水焦磷酸钙等含钙结晶物在膝关节中形成的碎屑是导致继发性膝滑膜炎的重要原因^[11-12]。随着研究的进展和认识水平的提高，一些滑膜组织中分布的游离神经被发现，作用于其中的神经因子和蛋白的高表达可能与膝关节疼痛的形成和发展密切相关^[13]。最终，慢性2.3 滑膜的自身炎性反应及释放的炎性递质和细胞因子及蛋白
2.3.1 神经肽类物质神经肽类物质范畴十分广泛，它是一种多肽，参与体内信息的传递，主要分布于神经组织，也分布于身体的其他组织，几乎参与了机体各种生理功能的调节，可以作为递质，调质或激素发挥其生物作用。有些神经肽本身就可以作为神经递质进行突触传递，如P物质又称为速激肽，作为人体广泛分布于神经纤维的神经肽类物质，主要作用是传递痛觉信息，具有强烈的抗吗啡作用^[16]。从20世纪30年代最早的神经肽P物质发现到现在，人们对多肽化学的发展和神经肽在生命活动中的重要性认识，形成了神经肽学这一新兴的学科分支。
在滑膜组织中发现的神经肽主要有P物质、CGRP(降钙素基因相关肽)、NPY(神经肽Y)、VIP(血管活性肠肽)及炎性递质。一方面这些物质不仅可以直接刺激游离神经末梢，即外周伤害性感受器，还可以降低其兴奋阈值，少量的神经肽物质即可以导致局部的疼痛及痛觉敏化；另一方面，这些神经肽还可以作用于血管，使血管的通透性增强，导致炎症反应的发生。最典型的病理生理变化是巨噬细胞样A型滑膜细胞受到P物质或其他神经肽刺激时，它们可以产生炎性反应，释放前列腺素E2、白细胞介素1和肿瘤坏死因子、一氧化氮以及其他细胞因子、组织胺等炎性递质，早期这些炎性递质可以促进组织的修复，但随着他们在外周组织的堆积，炎症反应的加剧，软骨下基质和血管、神经的失去关节软骨的保护，对关节又将产生更加严重的伤害^[17]。
其中白细胞介素1和前列腺素是被广泛研究的炎性介质。白细胞介素1是一种细胞因子，在炎症反应中起着重要的作用，它可促进滑膜细胞释放蛋白酶并产生一系列效应，包括使局部组织间质细胞分泌大量的前列腺素E2和胶原酶，引起胶原破坏和骨质重吸收[18]。
前列腺素对神经传递质的释放和活动起调节作用，也有人认为，前列腺素本身即有神经传递质作用，前列腺素E2含量增多可直接引起疼痛，还可以提高其他致痛物质的敏感性，使痛阈下降。这些炎性细胞因子在致炎的同时,也是痛觉过敏物质，它们不仅使外周痛觉敏化，还可以使中枢痛觉敏化，从而使得疼痛感增强^[19]。
另外，分子生物学的进展，通过对滑膜提取RNA，应用真核生物表达谱芯片检测，用RT-PCR法、免疫印迹分析、免疫组织化学等方法检测膝关节骨性关节炎滑膜中多种炎性介质基因及蛋白的表达的测定，包括白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化因子1等，为今后基因治疗提供了科学依据。
2.3.2 神经因子Neuritin在滑膜组织中的表达 Neuritin是一种基因，是一种与神经可塑性相关的神经营养因子，最初人们对Neuritin基因的研究是因为其在治疗神经疾病和神经损伤中可以抑制神经元祖细胞的凋亡，促进神经突起生长的良好应用。以往认识认为，Neuritin是一种只在神经系统表达的基因，近来的试验证实，Neuritin不仅在大脑皮质、扣带回皮质等大脑区域集中表达，在人体的各个组织和器官中均有表达，而在乳腺癌、星形胶质细胞瘤等肿瘤组织中也有表达^[20]。
Neuritin与神经活动关系密切，视听觉、感觉刺激及电刺激均可诱导Neuritin蛋白表达。另外神经生长因子、神经营养素3等神经营养因子可以单独诱导Neuritin蛋白的表达，而神经生长因子等神经营养因子被发现与神经源性病理性疼痛的发生密切相关，在一些研究中显示抑制神经生长因子的生成有明显的镇痛作用^[21]，神经生长因子的高表达能够产生增加伤害性信息传入和痛觉过敏的发生，所以作为神经活动和神经营养因子的下游因子，除了具有维持交感神经和感觉神经纤维存在和促进神经突起生长的作用，还可能与疼痛的产生与维持相关。王大勇等^[22]应用免疫组织化学方法测定骨关节炎患者滑膜组织中Neuritin的表达，结果表明，Neuritin较正常人膝关节滑膜组织，于上皮细胞、间质细胞及血管内皮细胞的胞浆表达增高，证实Neuritin在骨关节炎患者滑膜中的高表达，与患者目测类比疼痛评分及膝关节功能评分存在正相关，由此推测滑膜炎的严重程度与Neuritin的表达具有相关性，并且它与疼痛的产生具有联系。虽然Neuritin是否和滑膜增生的程度以及能否作为评价膝关节疼痛程度的指标尚不确定，但却为滑膜炎的治疗提供了新的思路。
2.3.3 骨桥蛋白在膝关节滑膜炎中的表达从1979年Senger等首次报道与恶性转化有关的一种包含RGD整合素结合区的磷酸化糖蛋白与肿瘤的关系，称之为转化相关性磷酸蛋白，到后期被发现于不同的组织细胞，人们将其命名为骨桥蛋白，它除了有组织修复和自身代谢等强大功能外，在炎症反应中也起到一定的作用。Xu等^[23]研究表明骨桥蛋白与膝骨性关节炎中的多种内在影响因子，如白细胞介素1、前列腺素E2、NO、白细胞介素6、金属蛋白酶的产生密切相关^[23-24]。
骨桥蛋白不仅在膝骨性关节炎患者的滑膜组织中表达，在正常人的膝滑膜组织中同样表达，但骨性关节炎患者滑膜中的骨桥蛋白表达水平明显增高，随病情的进展，骨桥蛋白的表达水平也进一步增高，提示关节滑膜中骨桥蛋白的表达与骨性关节炎病情严重程度呈正相关，由此可以假设膝关节滑膜炎中，促炎症因子的高表达可能归咎于骨桥蛋白的诱导作用。张方杰等^[25]的研究通过对骨关节炎患者滑膜标本进行体外培养获取滑膜成纤维细胞，用透明质酸对其进行干预，发现透明质酸可以促进骨关节炎滑膜成纤维细胞骨桥蛋白表达，由此推断其在滑膜炎中的表达可能与滑膜炎性反应和细胞外基质降解产生透明质酸有关。虽然诸多的实验证明了在骨关节炎患者软骨、软骨下骨、关节液及滑膜中骨桥蛋白的表达程度与骨关节炎的严重程度一致，但是骨桥蛋白为何高表达的分子机制却不清楚，相信随着研究的不断深入，骨桥蛋白在滑膜炎中扮演的作用也会被逐渐揭示，从而为治疗提供更完备的依据。
2.3.4 影响滑膜血管的因子上文介绍过，滑膜炎最常见的病理变化是血管增生和炎性改变，血管的生成和炎症的发生是一个密切相关和相互影响的过程，并且能够影响炎性疾病的进程及造成疼痛症状的产生。炎症能够刺激血管生成，而血管生成反过来促进炎症发生，新生血管中存在的黏附分子(如E-选择素)可能加强了炎症细胞的浸润。
大量的研究重心放在了血管内皮生长因子在滑膜炎中的作用，血管内皮生长因子是一种刺激因子，可以刺激血管以及刺激巨噬细胞和肥大细胞生成，血管内皮生长因子大量存在于慢性滑膜炎患者的滑膜中，这可能是由于关节慢性炎症时，滑膜肿胀渗出，滑膜滑液的含氧量减少。Hitchon等^[26]的实验表明缺氧是血管内皮生长因子最强的诱导剂，这些滑膜能够产生血管内皮生长因子^[27]，它的过度表达可能导致滑膜血管翳的形成^[28]，有研究发现，在骨性关节炎和类风湿关节患者的膝关节滑膜中均有表达，只是表达程度不同，但具体它在滑膜炎中血管新生的机制还未完全弄清楚。目前一致认可的理论是，正常的滑膜血管丰富，血流通畅，可以及时将关节的代谢产物排出，而骨性关节中滑膜血管内皮生长因子高表达，促使血管内皮细胞增生，毛细血管袢形成，新生血管迂曲且通透性增大，大量炎性介质聚集，从而加重滑膜的炎性反应，形成恶性循环。另外，上文提到Neuritin在骨关节炎患者滑膜的血管内皮细胞存在高表达，并且有研究支持Neuritin可以加速血管内皮细胞的增殖和聚集，Neuritin是否与血管内皮生长因子的产生存在联系，或二者之间是否存在调制与激活，为今后的进一步研究也提供了思路。
2.3.5 基质金属蛋白酶与钙黏素11 基质金属蛋白酶是酶活性依赖金属离子的蛋白酶超家族，它被发现与人体各个部位的疾病的发生发展有关。膝关节的关节软骨由软骨细胞和细胞外基质组成，细胞外基质的成分包括水、纤维胶原和蛋白多糖，其中蛋白多糖与胶原纤维和水结合后，对关节起到稳定、固化、膨胀和抗压的作用。而基质金属蛋白酶可以降解关节软骨中的细胞外基质，研究发现，基质金属蛋白酶的家族包括5个种类，它们在关节软骨的所有层面都有表达^[29]，除了可以降解胶原，还可以直接降解蛋白多糖，最终的结果是破坏关节软骨，导致骨关节炎的形成。基质金属蛋白酶的产生主要由于膝关节的炎性环境所导致，滑膜炎症所产生的如白细胞介素1、肿瘤坏死因子及其他炎性因子，可以增加基质金属蛋白酶的生成^[30]。
钙黏素属于亲同性的细胞黏附分子，至今已发现30种以上，分布于身体的各个部位，最早它被人类认识是由于其抑制细胞的迁移作用。Ding等^[31]发现钙黏素11与骨关节炎的过度表达和膝关节滑膜炎的严重程度有关，他们采取免疫印迹分析的方法发现白细胞介素1β或肿瘤坏死因子α可以上调钙黏素11在骨关节炎的成纤维细胞样滑膜细胞中的转录和蛋白水平上的表达，它们与膝关节滑膜衬里层滑膜细胞的增生、炎症浸润有很强的正相关性，另外研究还发现而钙黏素11的高表达还可以增加骨关节炎中成纤维细胞样滑膜细胞的迁移和侵袭能力，并且研究指出，钙黏素11与滑膜衬里层里ESR和D-Dimer呈正相关，与C-反应蛋白无明显关联，并且它对基质金属蛋白酶的产生也起到相关作用。在这篇研究中，由于采集的标本为晚期滑膜炎需要进行膝关节置换的患者，所以不能确定钙黏素11与疾病的进展有无关联，另外在滑膜组织炎症反应中它们持续活化的分子机制尚不清楚，但是可以肯定钙黏素11在骨关节炎中滑膜的过度表达可以成为骨关节炎中生物标志物的治疗靶点之一。
2.3.6 去整合素-基质金属蛋白酶(ADAM12) 除了上文介绍的细胞因子、神经生长因子、基质金属蛋白酶作为炎性介质的丰富来源，参与骨关节炎中滑膜组织的增生肥大和增加滑膜衬里中滑膜细胞的数量及浸润的单核细胞数量外，还有一类物质参与了滑膜炎形成的病理过程，即去整合素-基质金属蛋白酶(ADAM12)。Aigner等^[32]研究表明，该蛋白与基质金属蛋白酶-血小板反应蛋白基序(ADAMTSs)是调节膝关节细胞外基质的主要蛋白水解酶。由此一系列研究证实去整合素-基质金属蛋白酶基因多态性可能与骨关节炎的发展有关。还有实验证明去整合素-基质金属蛋白酶参与细胞因子脱落、黏附和融合^[33]，这也表明在局部的炎症和免疫反应中去整合素-基质金属蛋白酶也参与其中。
既往有限的数据反映出去整合素-基质金属蛋白酶在骨关节炎中的表达模式^[34]，不仅在软骨中存在表达，在骨关节炎的滑膜中同样检测出其表达，但去整合素-基质金属蛋白酶与滑膜组织炎症的关系以及对疾病的恶化贡献度尚未进行研究，Kerna等[35]的研究表明填补了以上空白，实验证明去整合素-基质金属蛋白酶可能参与了超早期滑膜炎直至晚期的整个病理过程，在这项研究中，实验将影像学骨关节炎患者的严重程度结合膝关节评分及滑膜炎严重程度划分为轻度滑膜炎、中度滑膜炎和重度滑膜炎，结果发现在每一组骨关节炎的滑膜中去整合素-基质金属蛋白酶的基因检测率表达均为阳性，在超早期无临床症状，仅在影像学发现滑膜炎的患者中，去整合素-基质金属蛋白酶的表达与疾病晚期的变化无显著性差异，说明去整合素-基质金属蛋白酶可能参与超早期滑膜炎的发生。另外该研究还证实去整合素-基质金属蛋白酶基因组的表达上调与滑膜纤维化的等级相关，由此可以寻找抑制去整合素-基质金属蛋白酶在骨关节炎滑膜中表达的治疗方法，从而潜在的减少或延缓关节软骨的退化。
2.4 膝关节滑膜炎与骨性关节炎早期对于膝骨性关节炎的研究强调于关节软骨关节周围骨的研究，忽略了膝关节周围软组织在病变过程中起到的作用。近年来，膝关节滑膜组织的研究越来越深入，发现膝骨性关节炎的早期到晚期都伴随着滑膜炎的发生与发展。研究发现，数种类型的急慢性滑膜炎可以通过形成炎症性血管翳的方式对骨和软骨产生结构性破坏，最终发生软骨的侵蚀和骨重建，导致继发性骨性关节炎的发生，并且研究指出滑膜炎的严重程度和软骨进行性破坏呈正相关，Aryal等^[36]采取连续关节镜检查，对只有症状而无影像学改变的膝骨性关节炎患者发现，约50%骨关节炎患者存在局限性滑膜炎表现，并且在1年后进行关节镜复检，局部见关节软骨发生破坏。MRI研究发现，早期膝骨性关节炎患者中，73%有滑膜增厚的表现，说明滑膜炎可能是骨关节炎的原发性表现。

参考文献

[1] Felson DT, Neogi T. Osteoarthritis: is it a disease of cartilage or of bone? Arthritis Rheum.2004;50(2):341-344.
[2] Kapoor M, Martel-Pelletier J, Lajeunesse D,et al. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis, Nature Reviews Rheumatol. 2011;7(1): 33-42.
[3] de Lange-Brokaar BJ, Ioan-Facsinay A, van Osch GJ, et al. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis Cartilage. 2012;20(12): 1484-1499.
[4] Scanzello CR, Goldring SR.The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis.Bone. 2012 ;51(2):249-57.
[5] LB Ru.Synovium and the innate inflammatory network in osteoarthritis progression.Curr Rheumatol Rep. 2013;15 (5) 323.
[6] Ayral X, Pickering EH, Woodworth TG, et al.. Dougados, Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis-results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients, Osteoarthr Cartil. 2005;13:361-367.
[7] Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!), Osteoarthr. Osteoarthritis Cartilage. 2013 ;21(1):16-21.
[8] Krenn V, Morawietz L, Burmester GR, et al.Synovitis score: discrimination between chronic low-grade and high-grade synovitis, Histopathology.2006;49(4):358-364.
[9] Sanchis Alfonso v, Rosello Sastre E.Immumo- histochchemical analysis for neural markers of the lateral retinaculum in patitents with isolated symptomatic patellfemoral malalignment. A neuroantomic basis for anterior knee pain in the active young. Am J Sports Med.2000: 28(5): 725-731.
[10] 王亦璁.骨与关节损伤[M].3版,北京:人民卫生出版社, 2001: 296-306.
[11] Kallakuri S,Singh A,Chen C,et al.Demonstration of substance P, calcitonin gene-related peptide, and protein gene product 9.5 containing nerve fibers in human cervical facat joint capsules. Spine (Phila Pa 1976).2004;29(11):1182-1186.
[12] Hinz B, Brune K. Pain and osteoarthritis: new drugs and mechanisms.Curr Opin Rheumatol.2004；16(5):628-633.
[13] Saito T. Neurogenic inflammation in osteoarthritis of the knee. Mod Rheumatol. 2003;13(4):301-304.
[14] Smith MM, Cake MA, Ghosh P, et al.Significant synovial pathology in a meniscectomy model of osteoarthritis: modification by intra-articular hyaluronan therapy. Rheumatology. 2008;47:1172-1178.
[15] Crema MD,Felson DT,Roemer FW,et al.Peripatellar synovitis: comparison between non-contrast-enhanced and contrast-enhanced MRI and association with pain. The MOST study.Osteoarthritis Cartilage.2013;21(3):413-418.
[16] Ghosh P, Cheras PA. Vascular mechanisms in osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol.2001；15(5):693-709.
[17] 崔丽,李秀兰,张扬,等,兔膝骨关节炎滑膜细胞体外培养和鉴定[J].国际生物医学工程杂志,2011,34(2):111-114.
[18] Lo CJ, Fu MJ, Lo FR, et al.Cyclooxygenase 2 gene activation is regulated by cyclic adenosine monophosphate.Shook. 2000; 13(1):5-41.
[19] Chen YN, Li KC, Li Z, et al.Effect of bee venom peptidergic components on rat pain related behaviors and inflammation. Neuroscience.2006; 138(2):631-640.
[20] Zhang L,Zhao Y,Wang CG,et al.Neuritin expression and its relation with proliferation, apoptosis, and angiogenesis in human as trocytoma. Med Oncel. 2011;28:907-912.
[21] 董志强,神经营养因子与神经痛. 国外医学.生理、病理学与临床分册[J].2002,22(5):525-527.
[22] 王大勇,史晨辉,董金波,膝骨性关节炎滑膜神经纤维分布和神经突起因子表达及意义[J].临床和实验研究杂志,2011, 10(8): 569-571.
[23] Xu G,Nie H,Li N, et al. Role of osteopontin in amplification and perpetuation of rheumatold synovltis. J Clin invest. 2005; 115(4): 1060-1067.
[24] Helimann K, Hoffmann U, White E, et al. Osteopontin as two-sided medlator of intestinal inflammation.J Cell Mol Med. 2009;13(6):1162-1174.
[25] 张方杰,罗伟,高曙光,等,透明质酸影响人膝骨关节炎滑膜成纤维细胞骨桥蛋白和CD44的表达[J].中国组织工程研究,2012, 35(16): 6560-6564.
[26] Hitchon C,Wong K, Ma G,et al.Hypoxia-induced Production of Stromal Cell-Derived Factor 1(CXCL12) and Vascular Endothelial Growth Factor by synovial Fibroblasts.Arthritis Rheum.2002;46(10):2587-2597.
[27] Bonnet CS, Walsh DA. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation.Rheumatology.2005;44(1):7-16.
[28] 朱宝玉,田静,王奇缘,等,血管内皮细胞生长因子在骨关节炎患者膝关节滑膜和滑液中的表达及意义[J].中华风湿病学杂志,2011, 15(9):640-642.
[29] 李萍,马艳红.基质金属蛋白酶在骨关节炎中的作用[J],中国康复, 2013,28(3):218-222.
[30] Smith MM, Sakurai G, Smith SM, et al.Modulation of aggrecan and ADAMTS expression in ovine tendinopathyinduced by altered strain.Arthritis Rheum.2008; 58(4):1055-1066.
[31] Ding X, Zhang Y, Huang Y,et al. Cadherin-11 involves in synovitis and increases the migratory and invasive capacity of fibroblast-like synoviocytes of osteoarthritis. Int Immunopharmacol.2015;26(1):153-161..
[32] Aigner T, Soeder S, Haag J.IL-1beta and BMPs-interactive players of cartilagematrix degradation and regeneration. Eur Cell Mater. 2006;12:49-56;
[33] Thodeti CK, Frohlich C, Nielsen CK, et al.ADAM12-mediated focal adhesion formation is differently regulated by beta1 and beta3 integrins.FEBS Lett.2005;579(25):5589-5595.
[34] Shin MH, Lee SJ, Kee SJ, et al. Genetic association analysis of GDF5 and ADAM12 for knee osteoarthritis.Joint Bone Spine. 2012;79(5):488-491.
[35] Kerna I,Kisand K,Suutre S,et al.The ADAM12 is upregulated in synovitis and postinflammatory fibrosis of the synovial membrane in patients with early radiographic osteoarthritis. Joint Bone Spine.2014;81(1):51-56.
[36] Aryal X, Pckering EH, Woodworth TG,et al.Synovitis:a potential predictive factor of structural progression of medial arthroscopic study in 422 patients. Osteo-Arthr Cartil.2005; 13:361-367.

引言

骨关节炎被公认为是一种非细菌性退行性慢性疾病，特征为关节软骨的退变和退化^[1]。不幸的是，因为没有根治方法可用于骨关节炎，所以骨关节炎的当前治疗目标停滞在控制疼痛和改善关节功能。其结果是，许多患者从渐进的软骨损伤，并最终进行手术干预。1995年国际骨关节炎专题会议当时提出了骨关节炎的定义，认为骨关节炎是力学和生物学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨三者降解和合成偶联失衡的结果。然而，越来越多的研究表明一个新的概念：骨关节炎是一种综合征，影响所有的关节组织，包括软骨、软骨下骨、滑膜、韧带和其他软组织^[2-5]。
在欧美，除了心血管疾病，骨关节炎是最常见的致残疾病，骨关节炎多在老年人群中发病，发病率随着年龄的增长而不断增加，有报道显示在中国骨关节炎的总患病率为15%，40岁以上人群占10%-17%，60岁以上占50%，75岁以上则高达80%^[6]，骨关节炎多好发于人体的承重关节，如膝关节、髋关节、颈腰椎，而腕关节及踝关节较少受累，其中膝关节的骨性关节炎最为常见，正因其高发病率及高致残率，对其发病机制和治疗的研究从未停止。
长期以来，人们对骨关节炎发病机制的研究集中于关节软骨和软骨细胞的病理改变，对关节滑膜的炎性改变未予重视，甚至认为其只是骨关节炎发病过程中的继发性改变，而随着近些年研究的深入，发现关节滑膜炎症产生的炎性递质既可以直接作用于关节软骨，还可以作用于调节关节软骨代谢的一些细胞因子和蛋白酶，一方面直接导致关节软骨结构发生改变，破坏和降解软骨基质，另一方面，使一些细胞因子和蛋白酶发生理化作用，加速关节退变的过程^[7-8]。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程