建立脊髓横断模型大鼠的系统评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.029

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (40): 6553-6560.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.029

• 器官移植动物模型 organ transplantation and animal model • 上一篇

建立脊髓横断模型大鼠的系统评价

金昕¹，周宾宾²，李波霖¹，杨程程²，张鸿升³

广西中医药大学，¹2013级硕士研究生，32012级硕士研究生，广西壮族自治区南宁市 530001；²广西中医药大学第一附属医院，广西壮族自治区南宁阿市 530001

出版日期:2015-09-30 发布日期:2015-09-30
通讯作者: 周宾宾，教授，主任医师，硕士生导师，广西中医药大学第一附属医院，广西壮族自治区南宁市 530001
作者简介:金昕，男，1989年生，浙江省杭州市人，汉族，广西中医药大学在读硕士。
基金资助:
国家自然科学基金(81460746)

The systematic evaluation of establishing spinal cord transection model in rats

Jin Xin¹, Zhou Bin-bin², Li Bo-lin¹ Yang Cheng-cheng², Zhang Hong-sheng³

1Post-graduate Class of 2013, 3Post-graduate Class of 2012, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Online:2015-09-30 Published:2015-09-30
Contact: Zhou Bin-bin, Professor, Chief physician, Master’s supervisor, Post-graduate Class of 2012, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Jin Xin, Studying for master’s degree, Post-graduate Class of 2013, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81460746

摘要/Abstract

摘要：

背景：建立一种成功率较高、安全可靠的标准脊髓横断模型是研究脊髓修复的前提条件。

目的：评价大鼠脊髓横断模型制备的价值及椎板切除对脊髓的影响。

方法：检索美国国立医学图书馆(PubMed)、中国知网(CNKI)、重庆维普(VIP)、万方数据库中所用关于大鼠脊髓横断模型的随机对照研究。

结果与结论：11篇随机对照研究符合纳入标准(英文2篇，中文9篇)，共394只大鼠纳入研究，脊髓半横断组与椎板切除组1-6周内下肢运动功能评分(BBB评分)、4周内电生理差异有显著性意义(WMD=-12.86，95%CI-16.10至-9.62，P < 0.01)、(WMD=15.36，95%CI 11.36-19.36，P < 0.01)，半横断组6周后BBB评分差异无显著性意义(WMD=-10.28；95%CI -24.20-3.64；P=0.15)；脊髓全横断组与椎板切除组1-6周内BBB评分、4周内电生理差异有显著性意义(WMD=-18.83，95%CI -20.64至-17.01，P < 0.01)、(WMD= -11.21，95%CI -16.35至-6.08，P < 0.01)。椎板切除组与正常组4周内BBB评分与电生理评分差异无显著性意义(WMD=-0.00，95%CI -0.01-0.01，P=1)、(WMD= 0.43，95%CI -0.35-1.21，P=0.28)；大鼠脊髓横断组和椎板切除组死亡数差异无显著性意义(RD=0.05，95%CI -0.03-0.13；P=0.26)。说明脊髓横断法是一种稳定性好、可复制性强、存活率高的脊髓损伤研究模型，但其横断的准确性、术后护理及对照组的设立有待商榷。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

关键词: 实验动物, 脑及脊髓损伤动物模型, 脊髓损伤, Meta分析, 大鼠, 电生理, 椎板切除, 死亡数, BBB评分

Abstract:

BACKGROUND: Establishing a highly successful, safe, reliable standard spinal cord transection model is the precondition of studying spinal cord injury repair.

OBJECTIVE: To evaluate the value of preparing spinal cord transection model in rats and the effects of laminectomy on spinal cord.

METHODS: We searched the randomized controlled trials involving rat models of spinal cord transection in the databases of PubMed, CNKI, VIP and WanFang.

RESULTS AND CONCLUSION: 11 randomized controlled trials (RCTs) met the inclusion criteria (two in English, 9 in Chinese), and a total of 394 rats were included in the study. There were significant differences in the lower limb motor function scores (BBB scores) within 1-6 weeks after injury (WMD=-12.86, 95%CI -16.10 to -9.62, P < 0.01) and electrophysiological indices within 4 weeks after injury (WMD=15.36, 95%CI 11.36 to 19.36, P < 0.01) between spinal cord hemisection group and laminectomy group. The BBB scores after 6 weeks were not significantly different between these two groups (WMD=-10.28; 95%CI -24.20 to 3.64; P=0.15). There were significant differences in the lower limb motor function scores (BBB scores) within 1-6 weeks after injury (WMD= -18.83, 95% CI -20.64 to -17.01, P < 0.01) and electrophysiological indices within 4 weeks after injury (WMD= -11.21, 95%CI -16.35 to -6.08, P < 0.01) between spinal cord transection group and laminectomy group. No significant differences were found in BBB scores (WMD= -0.00, 95%CI -0.01 to 0.01, P=1) and electrophysiological indices (WMD=0.43, 95%CI -0.35 to 1.21, P=0.28) within 4 weeks after injury between laminectomy group and normal group. There was no significant difference in the number of deaths between spinal cord hemisection group and laminectomy group (RD=0.05, 95%CI -0.03 to 0.13; P=0.26). Experimental findings indicate that spinal cord transection is a method of inducing spinal cord injury with good stability, strong replication and high survival rate. But transection accuracy, postoperative care and designation of control group remain open to question.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Spinal Cord, Spinal Cord injury, Animal Model, Laminectomy

中图分类号:

R318

金昕，周宾宾，李波霖，杨程程，张鸿升. 建立脊髓横断模型大鼠的系统评价[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(40): 6553-6560.

Jin Xin, Zhou Bin-bin, Li Bo-lin,Yang Cheng-cheng, Zhang Hong-sheng. The systematic evaluation of establishing spinal cord transection model in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(40): 6553-6560.

图/表（结果） 7

2.1 检索结果共计11篇文章研究文献符合纳入标准，且11篇研究皆为全文报道。检查相关文献报道及综述引用文献，未涉及相关评价的文献。2位研究员对文献筛选的同意率为95%，文献质量评价为90%(图1)。

2.2 纳入研究特征所有的研究均为随机对照研究。纳入的研究文献中，有1篇横断3/4脊髓，4篇横断1/2脊髓，6篇为全横断。其中3篇文献比较了椎板切除与不做处理的大鼠进行比较分析，以研究椎板切除后对大鼠的影响。所用文献均采用BBB评分评价大鼠术后下肢运动功能变化、7篇采用坐骨神经诱发电位检测评价术后下肢电生理变化，评价的时间为1-24周不等。6篇在文献中明确记入大鼠的死亡数。 2.3 纳入文献的质量评价总体来说，纳入研究的文献质量比较低^[10-20]。只有1篇研究提及随机分配方法分别为摸球法^[10]。没有研究提及由动物中心对分配方案采取隐藏。4篇研究提及对BBB评分者采用双盲法^[10-11^，¹³^，^19]。5篇研究对死亡数进行报道^[10-12^，¹⁶^，^19]，但未进行意向性分析。所有研究均无选择性报告偏倚，各组基线无明显不平衡(表1)。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 半横断组与椎板切除组比共有4篇文章对半横断组和椎板切除组大鼠BBB评分结果进行报道^[11-14]。由于观察的时间点不同，故进行亚组分析。半横断组与椎板切除组72只大鼠1-6周内 BBB评分结果差异有显著性意义(WMD=-12.86，95%CI -16.10至-9.62，P < 0.01)。6周后，半横断组与椎板切除组28只大鼠BBB评分结果差异无显著性意义(WMD=-10.28，95%CI-24.20-3.64，P=0.15；图2)。共有3篇文章对4周后半横断组和椎板切除组大鼠电生理评分进行报道^[11-12^，^14]。1篇文章由于只记录了1周后的电生理数据故未纳入数据^[12]，1篇文章只记录了皮质感觉诱发电位^[14]，共28只半横断组与椎板切除组大鼠电生理评分结果差异有显著性意义 (WMD=15.36，95%CI 11.36-19.36，P < 0.01；图3)。

2.4.2 全横断组与椎板切除组比共有6篇文章对全横断组和椎板切除组大鼠BBB评分结果进行报道^[15-20]。全横断组与椎板切除组225(除去死亡及病理检查7只)只大鼠1-6周内BBB评分差异有显著性意义(WMD=-18.83，95%CI -20.64至-17.01，P < 0.01；图4)。共有3篇文章对全横断组和椎板切除组大鼠电生理结果进行报道^[15^，^18-19]，其中文献[18]只研究了1周结果，故将其数据剔除。38只横断组与椎板切除组大鼠电生理评分结果差异有显著性意义(WMD=-11.2，95%CI -16.35至-6.08，P < 0.01；图5)。

2.4.3 椎板切除与正常组比共有3篇文章对椎板切除组与正常组大鼠BBB评分结果进行报道^[11^，^13-14]，其中2篇报道了电生理结果^[11^，^14]。两组43只大鼠4周后BBB评分结果差异无显著性意义(WMD=-0.00，95%CI -0.01-0.01，P=1.00；图6)。两组28只大鼠4周后电生理结果差异无显著性意义(WMD= 0.43，95%CI -0.35-1.21，P=0.28；图7)。

2.4.4 死亡数共有6篇文章对大鼠死亡数进行报道^[10-12^，¹⁶^，^18-19]。脊髓横断组与椎板切除组172只大鼠死亡数差异无显著性意义(RD=0.05，95%CI -0.03-0.13，P=0.26；图8)。

2.5 敏感性及发表偏倚 11篇随机对照研究中，依据Cochrane协作网的偏倚风险评价工具，评选出4篇质量较高的文献进行评价(对BBB评分者采用盲法进行评价)。结果为WMD=-13.00，95%CI-13.01至-12.99，P < 0.01，提示各亚组分析结果差异有显著性意义。说明脊髓横断组大鼠BBB评分比椎板切除组低，即异质性对本次Meta分析影响不大。图9为大鼠1-6周下肢BBB评分Meta分析漏斗图，结果显示研究平均分布于基线周围，提示可能存在发表偏倚的概率较低。

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引言

材料方法

1.1 检索策略计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方等数据库，检索语言限制为中文和英语。中/英文检索主题词分别为“脊髓损伤”、“动物模型”、“animal model”、“spinal cord injury”，时间为2015年2月之前国内外所有公开发表的随机对照研究。当文献重复被报道，数据最新、时间最近的文献被纳入。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象为SD大鼠。②施行脊髓横断造模方式。③使用大鼠下肢运动功能评分(BBB评分)或者运动/感觉诱发电位潜伏期和波幅进行评价。④随机对照实验。

排除标准：会议摘要、案例报道、文献综述以及数据不全的文献。

1.3 数据提取和观察指标纳入文献的数据提取和评价由金昕、李波霖别执行，当意见不统一时，交由通讯作者最终判定。

主要观察的指标为造模成功的评定标准为大鼠的形态学观察(BBB评分)以及电生理检查、大鼠的生存情况。依据横断的面积(全横断、半横断)、评价的时间(1-6周)、不同的对照组(假手术组和不做任何处理)的不同分亚组进行分析处理。

1.4 质量评估所有的随机对照研究文章的质量由Cochrane协作网(http://www.cochrane.org/)的偏倚风险评价工具进行评价。主要按以下几个方面进行评估：①随机分配方案是否正确。②分配方案隐藏是否完善。③盲法是否完善。④结果数据是否完整。⑤研究报告是否提示无选择性报道结果。⑥其他偏倚来源。所有条目评估结果均为低偏倚风险评为A，一条或多个条目评估结果为不清楚评为B，一条或多个条目评估结果为高偏倚风险评为C。

使用Review Manager 5.3(Cochrane Collaboration，Oxford，UK)对所用随机对照研究文章进行Meta分析。加权均数差(WMD)和风险差异(RD)分别用于计算连续性变量和非连续性变量，计算结果用95%的置信区间(95%CI)表示。当P < 0.1认为研究结果具有同质性，选择固定效应模型分析；若P > 0.1，则尚不能认为各研究存在同质性，采用随机效应模型分析。对质量高的文献进行敏感性分析，漏斗图用来检验发表偏移。

讨论

文章对11篇随机对照研究共394只大鼠的BBB评分、电生理评分及死亡数进行Meta分析。按照脊髓横断(半横断、全横断)与椎板切除、椎板切除与正常组，评价时间、死亡数的不同分别进行亚组分析。结果显示1-6周内脊髓横断与椎板切除组大鼠的BBB评分和电生理结果差异有显著性意义，而2组死亡数差异无显著性意义。4周内椎板切除与未处理组大鼠BBB评分和电生理结果差异无显著性意义。证实了脊髓横断是一种成功率较高、安全可靠的造模方法。在评价所有造模方法可行性时，造模成功率一直是最重要的评价指标之一。脊髓损伤后修复再生机制复杂，以往神经损伤不可再生的理论已经被抛弃^[21-23]。不少研究结果显示神经细胞的再生、轴突的生长和新突触的形成，使得受损的脊髓组织得以修复^[24-26]。Saruhashi等^[6]对大鼠脊髓半切2周后，下肢行走能力得到恢复。研究显示成年大鼠脊髓腹侧5%的组织残留就可恢复瘫痪后下肢部分或全部运动功能，当残留量达10%时，截瘫动物可恢复可站立甚至行走的运动功能^[27]。故认为该模型不能评价其他干扰措施是影响脊髓的再生原因之一。手术在显微外科镜下操作，以使得局部组织损伤最小，脊髓彻底离断，是提高全横断造模成功率的解决途径之一^[28]。对于半横断组来说，精确的定位是提高造模成功率的方式之一。采用双边肌电图测定时，损伤侧的肌电图体感诱发电位常缺失，而正常一侧则有波形。故常用此方法提高准确性^[29]。死亡数也是评价造模成功率的重要指标之一，动物存活率与后期能否开展研究密切相关。据相关文献报道，脊髓横断模型死亡率可达60%-70%^[10]，其中泌尿系统并发症是其主要死亡原因，这也是该模型受到广泛争议的原因之一。由于雌性大鼠尿道短，尿道感染、水肿发生概率低，不易形成尿道阻塞，而雄性大鼠恰恰相反^[30]。因此采用雌鼠作为研究对象，可有效降低泌尿系感染风险。手术过程中保留部分皮质脊髓束，减轻部分膀胱的功能障碍，是降低死亡率的有效途径之一。脊髓损伤后的动物常发生麻痹性肠梗阻和粪便停滞影响尿液和粪便的排除，术后细心进行人工排尿、肛内注开塞露帮助排便、每天定时翻身、尾部悬吊等一系列措施能有效提高大鼠术后存活率^[12]，为展开进一步研究提供可能。此外，椎板的切除本身对脊髓造成了一定的损害，故排除造模以外的二次损伤势在必行。通过设立正常对照组可排除椎板切除对造模带来的干扰因素，减少实验误差。总体来说，脊髓横断法是一种稳定性好、可复制性强、存活率高的研究模型。但如何对横断部位采取精椎切除、提高大鼠的生存率及合理设置对照组是亟待解决的问题。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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