构建急进高海拔地区急性应激性胃肠道损伤大鼠模型

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.015

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (40): 6475-6479.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.015

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构建急进高海拔地区急性应激性胃肠道损伤大鼠模型

杨志华，王鲲，哈小琴，张萍

解放军兰州军区兰州总医院医学检验中心，甘肃省兰州市 730050

出版日期:2015-09-30 发布日期:2015-09-30
通讯作者: 哈小琴，博士，主任医师，解放军兰州军区兰州总医院医学检验中心，甘肃省兰州市 730050
作者简介:杨志华，男，1982年生，河南省卫辉市人，汉族，主要从事基因药物与干细胞治疗研究。
基金资助:
兰州军区后勤科研项目(CLZ11J09)，课题名称：高海拔地区军事应激致胃肠损伤的基因防治药物实验研究；甘肃省杰出青年基金项目(206020302)，课题名称：自噬在SPKH保护缺氧肠应激损伤中的作用及其分子调控机制

Construction of rat models of acute high altitude stress-induced gastrointestinal injury

Yang Zhi-hua, Wang Kun, Ha Xiao-qin, Zhang Ping

Medical Laboratory Center, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China

Online:2015-09-30 Published:2015-09-30
Contact: Ha Xiao-qin, M.D., Chief physician, Medical Laboratory Center, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China
About author:Yang Zhi-hua, Medical Laboratory Center, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China
Supported by:
Projects supported by the Logistical Scientific Research Program of Lanzhou Military Region of China, No. CLZ11J09; the Fund for Distinguished Young Scholars of Gansu Province of China, No. 206020302

摘要/Abstract

摘要：

背景：前急进高海拔地区胃肠道急性应激损伤的模型建立鲜有报道，建立稳定的急进高海拔肠应激性损伤模型成为当前研究急进高海拔应激性胃肠损伤及相关疾病的前提。

目的：建立急进高海拔引起的急性应激性肠缺血再灌注大鼠模型。

方法：将雄性Wistar大鼠24只按随机数字表法分为3组，高海拔下限正常对照组、高海拔假手术组和高海拔缺血再灌注组各8只。大鼠急进海拔地区，缺血再灌注组以血管夹夹闭肠系膜上动脉根部完全阻断血流60 min，之后松开动脉血管夹，恢复肠道血流形成再灌注，时间为60 min。假手术组仅分离肠系膜上动脉不作夹闭。正常对照组不作任何处理。大鼠再灌注60 min后，以化学发光法检测肌酸激酶同工酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐水平，并行病理组织学观察分析。

结果与结论：急进高海拔并行肠缺血再灌注对大鼠肝、肾、心功能均有不同程度的损伤，肠黏膜出血，腺体断裂甚至发生溶解，黏膜层和黏膜固有层有大量炎性细胞浸润。提示采用急进高海拔地区后动脉夹夹闭肠系膜上动脉的方法制备急进高海拔地区急性应激性胃肠道损伤的大鼠模型病情相对稳定，方法简单，适于进行急进高海拔地区急性应激性胃肠道损伤的防治研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

关键词: 实验动物, 消化系统损伤动物模型, 急进高海拔, 应激, 缺血再灌注, 肠, 肝功能, 肾功能, 心功能, Chiu’s分级, 损伤, 模型

Abstract:

BACKGROUND: At present, there are few reports about construction of the model of acute high altitude stress-induced gastrointestinal injury. Construction of a stable high altitude stress-induced gastrointestinal injury model has become a premise of the current studies on acute stress-induced gastrointestinal injury and related diseases.

OBJECTIVE: To establish rat models of acute high altitude stress-induced gastrointestinal ischemia/reperfusion injury.

METHODS: Twenty-four male Wistar rats were randomly divided into normal control (lower limit of high altitude) , sham (high altitude) and ischemia/reperfusion (high altitude) groups (n=8 rats/group). Rats from all groups underwent a rush for high altitude region. The root of the superior mesenteric artery of rats in the ischemia/reperfusion group was clamped by a vascular clip to completely block blood flow for 60 minutes, and then intestinal blood flow was recovered for reperfusion for 60 minutes. The rats in the sham group were only
subjected to separation of superior mesenteric artery without occlusion. The rats in the normal control group received no treatment. After reperfusion for 60 minutes, serum levels of creatine kinase isoenzyme, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, blood urea nitrogen and creatinine were detected by chemiluminescence assay and histopathological analysis was performed.

RESULTS AND CONCLUSION: A rush for high altitude region combined with gastrointestinal ischemia/reperfusion damages rat liver, kidney and heart function to different degrees, leading to intestinal mucosal bleeding, glands rupture or even dissolution, and infiltration of a large number of inflammatory cells in the mucous layer and lamina propria layer. These results suggest that the method of preparing rat models of acute high altitude stress-induced gastrointestinal injury by clamping the root of the superior mesenteric artery is simple to operate. The constructed rat models have a relatively stable disease condition and are suitable for investigating the strategies for preventing and treating acute high altitude stress-induced gastrointestinal injury.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Model, Animal, Reperfusion Injury, Altitude

中图分类号:

R318

杨志华，王鲲，哈小琴，张萍. 构建急进高海拔地区急性应激性胃肠道损伤大鼠模型[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(40): 6475-6479.

Yang Zhi-hua, Wang Kun, Ha Xiao-qin, Zhang Ping. Construction of rat models of acute high altitude stress-induced gastrointestinal injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(40): 6475-6479.

图/表（结果） 3

2.1 造模成功动物数量纳入Wistar大鼠24只，按随机数字表法分为高海拔下限正常对照组、高海拔假手术组和高海拔缺血再灌注组，每组8只。24只大鼠全部进入结果分析，无脱失。

2.2 大体观察结果正常对照组和假手术组小肠黏膜鲜红色；缺血再灌注组肠管扩张，肠管壁充血，肠腔内有液体或血样分泌物潴留，肠黏膜充血出血甚至出现糜烂灶(见图1)。

2.3 脏器功能变化各组大鼠重要脏器功能的变化如下，见表1。

肝功能的变化：谷草转氨酶和谷丙转氨酶的表达水平反映肝功能的重要指标，其表达水平越高发生心肝损伤的概率越大。检测结果显示，与正常对照组相比，假手术组血浆中的谷草转氨酶活性升高(P < 0.05)，而谷丙转氨酶两组差异无显著性意义，提示肝功能可能受损；缺血再灌注组的谷草转氨酶和谷丙转氨酶活性均显著高于正常对照组和假手术组(P < 0.01)，提示缺血再灌注后肝功能受损。 心功能的变化：谷草转氨酶、肌酸激酶同工酶反映心肌细胞的完整性。检测结果显示与正常对照组相比，假手术组血浆中的谷草转氨酶活性升高(P < 0.05)，而肌酸激酶同工酶两组差异无显著性意义，提示心功能可能受损；缺血再灌注组的谷草转氨酶和肌酸激酶同工酶活性均显著高于正常对照组和假手术组(P < 0.01或P < 0.05)，提示缺血再灌注后心肌细胞完整性受损。 肾功能的变化：尿素氮、肌酐为反映肾功能的指标。检测结果显示与正常对照组和假手术组相比，缺血再灌注组血浆中的尿素氮、肌酐表达水平均显著升高(P < 0.01)，提示肠缺血再灌注后肾功能受损。 2.4 病理学观察结果正常对照组小肠黏膜和黏膜腺体轮廓清楚，隐窝明显，黏膜层和黏膜固有层结合完好(见图2A)；假手术组腺体轮廓模糊，腺体顶端断裂，隐窝深度降低，黏膜层和黏膜固有层有炎性细胞浸润(见图2B)；缺血再灌注组腺体廓模糊，腺体断裂甚至发生溶解，隐窝深度降低，黏膜层和黏膜层严重分离，黏膜层和黏膜固有层有大量炎性细胞浸润(见图2C)。

2.5 病理学评分结果 Chiu’s评分结果显示，缺血再灌注组病理损伤评分显著高于假手术组和正常对照组(P < 0.01)，而假手术组病理损伤评分显著高于正常对照组(P < 0.05)，见表2。

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引言

材料方法

1.1 造模动物本实验为随机对照动物实验。纳入健康雄性Wistar大鼠24只，体质量200-230 g。动物购进后在本单位动物实验室饲养1周，适应后投入实验。按随机数字表法分为高海拔下限正常对照组(海拔1 520 m，兰州市)、高海拔假手术组(海拔3 850 m，马衔山)和高海拔缺血再灌注组(海拔3 850 m，马衔山)，每组8只。

1.2 造模方法

建立急进高海拔应激性肠缺血再灌注动物模型：急进海拔为3 850 m的马衔山后尽快腹腔注射3%戊巴比妥钠(40 mL/kg)麻醉大鼠，常规消毒后取腹正中切口 3.0-4.0 cm，钝性分离肠系膜上动脉根部。缺血再灌注组动物以血管夹夹闭肠系膜上动脉根部完全阻断血流 60 min，之后松开动脉血管夹，恢复肠道血流形成再灌注，时间为60 min。假手术组仅分离肠系膜上动脉不作夹闭。正常对照组不作任何处理。各组动物于关闭腹腔后皮下注射10 mL生理盐水抗休克。

1.3 指标测定

样本采集：大鼠再灌注60 min后，3%戊巴比妥钠麻醉大鼠，心脏采血5 mL，全血离心(4 ℃，1 000 r/min，20 min)后分装血浆，-80 ℃保存备用于生化分析。常规碘酒、乙醇消毒腹部皮肤，无菌开腹，取自距回盲部5-10 cm以上部分小肠样品，甲醛固定，行石蜡包埋做苏木精-伊红染色。

脏器功能检测：将分离的血浆标本用日立7600化学发光生化检测仪及配套试剂检测，采用化学发光法检测肌酸激酶同工酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐分析评价急进高海拔急性应激性大鼠肠缺血再灌注对其肝功能、肾功能、心功能的影响。

观察和病理评分：缺血缺血再灌注后，苏木精-伊红染色后，在光学显微镜下观察小肠黏膜损伤并以Chiu’s分级(from：Arch Surg Vol 101，Oct 1970)为评估标准进行评分。

评估标准：0为正常小肠黏膜绒毛；1为在绒毛中轴出现肠黏膜上皮下的Gruenhagen’s间隙，常常伴随毛细血管充血；2为来自固有膜的肠黏膜上皮抬高以及肠上皮下间隙的扩张；3为大片肠黏膜上皮抬高，绒毛向两侧倒伏，部分绒毛顶端脱落；4为绒毛及固有膜脱落，裸露的毛细血管扩张，可看到固有膜细胞成分构成增加；5为固有膜蜕变或被消化，出血或溃疡形成。

1.4 主要观察指标化学发光法检测大鼠肌酸激酶同工酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐水平，并行病理组织学观察分析。

1.5 统计学分析实验结果用SPSS 17.0软件进行t 检验，均用x(_)±s表示，P < 0.05为差异有显著性意义，P < 0.01为差异有非常显著性意义。

讨论

高海拔地区独特的地理环境特点，如低压、缺氧、高寒、高辐射等多种应激因素，当急进高海拔地区时，机体的生理生化功能会发生不同程度的急性适应性的变化，如：微循环出现异常，细胞水盐代谢、氧传导利用过程发生紊乱，脂质过氧化进程加速^[1]，当机体的适应能力超出其调节能力的时候，就会引起一系列疾病其中包括急性胃肠道黏膜损伤。而由于胃肠道黏膜屏障的特殊结构，小肠绒毛的微静脉、微动脉以及毛细血管构成小肠绒毛微循环，三者在肠绒毛的顶端形成弓形的发夹状结构，并具有氧的短路交换和距母支较远等特点，常致使绒毛顶部氧分压远低于动脉血氧分压，顶部供血供氧较差，当发生缺血缺氧时更易受到损伤。生理情况下，约占全身循环血量的30%流经胃肠道，而胃肠道血量的80%左右流经胃肠黏膜，胃肠道血量的60%左右流经肠绒毛。当急进高海拔地区时，机体受到应激因素刺激时，为保证心、脑等重要器官血液供应，反射地引起痉挛，全身血量重新分布，皮肤、内脏细小动脉收缩，胃肠道的血流量明显减少。由此可见当急进高海拔地区时，由于低压、缺氧、高寒等特殊的极端环境因素作用机体使得机体的血流优先提供给心、脑等重要器官，而极易造成胃肠道的缺血缺氧损伤。然而，有报道在海拔2 808-3 400 m的甘南、夏河、合作和青海格尔木一带对驻地医院493例危重患者进行调查，消化道疾病找68例，其中胃肠道出血25例，占消化道疾病的37.3%；有学者在3 658 m的拉萨地区对51例青年汉族检查发现胃肠道损伤占53%^[2]；而Wu等^[3]在青海和西藏在高原应激性疾病研究中发现在铁路沿线的13 502工人中有0.49%人发生胃肠道出血损伤，由此可见，高海拔地区胃肠道损伤，尤其是急进高海拔地区引起的胃肠道损伤，不容忽视，但是同时发现采用直接急进高海拔地区建立急进高海拔地区急性应激性胃肠道损伤模型作为研究急进高海拔地区引起的胃肠道损伤及相关疾病的研究的疾病模型并不稳定。如何建立急进高海拔地区急性应激性胃肠道损伤模型是研究高海拔急性应激性胃肠道损伤机相关疾病的前提。由此，作者设想建立一种适用于急进高海拔地区引起的急性应激性胃肠道损伤的模型，用于相关疾病的研究。肠缺血再灌注损伤是临床外科实践常见的组织器官损伤之一，在严重创伤、休克、感染、心肺功能不全等多种疾病的病理发展与转归过程中起重要作用。早在20世纪50年代Llilehei就提出小肠是休克向不可逆发展的关键器官。而近年来许多研究表明缺血再灌注不仅可以引起消化道局部的组织损害还可以致肠内细菌和毒素移位到体循环，并引起网状内皮系统发生系列反应，进而导致相关介质及细胞因子的释放，甚至发生多系统器官功能不全综合征^[4-5]。肠缺血再灌注模型被用于研究肠缺血再灌注损伤后肠道小生物群的动态变化^[6-7]、炎性细胞^[8]、黏膜细胞的凋亡机制^[9]、再生^[10]、肠道细菌的移位^[11]、氧化应激损伤^[12]，以及由肠缺血再灌注引起的其他远程器官如肺、肾脏、肝脏等器官的损伤和保护机制的研究^[13-16]。当前已有采用肠缺血再灌注模型研究胃肠道急性应激性损伤疾病防治以及机制研究的文献报道，但其中关于缺血和再灌注的时间目前没有统一的标准；肠道损伤组织病理评分方法较多。本文采用大鼠急进马衔山(海拔3 850 m)后，用无损伤动脉夹夹闭肠系膜上动脉(缺血60 min之后再灌注60 min)相结合方法，建立急进高海拔地区急性应激性胃肠道损伤模型，之后对其心功能、肝功能、肾功能指标进行检测评价，行苏木精-伊红染色进行Chui’s评分和病理学观察。本研究结果显示初步显示急进高海拔后，大鼠血液黏稠度增加，红细胞压积增加，提示血液的成分以及流变力学可能发生改变，这可能导致机体微循环、水盐代谢、氧的运输和利用发生不同程度的障碍，这与相关文献报道一致^[17]。心功能指标肌酸激酶同工酶、谷草转氨酶检测结果显示假手术组心肌细胞完整性较正常对照组有一定程度的损伤(谷草转氨酶，P < 0.05)，而缺血再灌注组心肌细胞完整性较正常对照组和假手术组均损伤较重(谷草转氨酶、肌酸激酶同工酶均P < 0.05或P < 0.01)；肝功能损伤指标谷草转氨酶、谷丙转氨酶检测结果显示假手术组肝功能较正常对照组有一定程度的损伤(谷草转氨酶，P < 0.05)；而缺血再灌注组肝功能较正常对照组和假手术组均损伤较重(谷草转氨酶、谷丙转氨酶均P < 0.01)；肾脏功能损伤、尿素氮、肌酐的检测结果显示，缺血再灌注组较正常对照组和假手术组肾功能损伤均较重(尿素氮、肌酐，P < 0.01)，提示肠缺血再灌注后肾功能受损。急进高海拔地区后大鼠的心脏功能、肾脏功能、肝功能发生了不同程度的损伤，而在缺血再灌注后心脏功能、肾脏功能、肝功能损伤更为严重。而肠黏膜大体观察显示，假手术组肠黏膜有轻度的出血，而缺血再灌注组肠黏膜则发生弥漫性出血，甚至发生溃疡；肠黏膜苏木精-伊红染色病理组织学观察结果显示，假手术组较正常对照组肠黏膜腺体顶端断裂，肠隐窝深度降低；缺血再灌注组较正常对照和假手术组肠黏膜腺体发生断裂甚至溶解，肠隐窝深度降低，肠黏膜固有层和黏膜层分离；同时，Chui’s评分缺血再灌注组的评分也显著高于正常对照组合假手术组(P < 0.01或P < 0.05)。

综上所述，采用急进高海拔地区后动脉夹夹闭肠系膜上动脉肠缺血再灌注方法建立的急进高海拔地区应激性胃肠道损伤模型具有病情相对稳定，重复性好，适于进行急性胃肠道损伤防治研究，为观察药物疗效、探讨药物作用机制、病理机制以及肠功能不全的进一步研究等提供了条件。中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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