应力在肌腱愈合中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.29.024

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (29): 4715-4720.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.29.024

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应力在肌腱愈合中的作用

郭文，王继宏，温树正，许鹏成

内蒙古医科大学第二附属医院手足显微外二科，内蒙古自治区呼和浩特市 010030

出版日期:2015-07-09 发布日期:2015-07-09
通讯作者: 温树正，骨科教授、主任医师，硕士生导师，内蒙古医科大学第二附属医院手足显微外二科，内蒙古自治区呼和浩特市 010030
作者简介:郭文，男，1989年生，内蒙古呼和浩特市人，汉族，内蒙古医科大学在读硕士，主要从事肌腱及周围神经的损伤修复的研究。
基金资助:
国家自然科学基金应急管理项目(81441117)

Stress in tendon healing

Guo Wen, Wang Ji-hong, Wen Shu-zheng, Xu Peng-cheng

Department of Hand and Foot Microsurgery, Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China

Online:2015-07-09 Published:2015-07-09
Contact: Wen Shu-zheng, Professor, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Hand and Foot Microsurgery, Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China
About author:Guo Wen, Studying for master’s degree, Department of Hand and Foot Microsurgery, Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81441117

摘要/Abstract

摘要：

背景：肌腱在体内作为承受机械负荷的组织，具有独特的生物力学特点，对其施加不同的应力时会改变它的结构和生物学反应，因此，适当的应力刺激对肌腱生长及愈合是必要的。
目的：全面了解损伤肌腱的愈合过程及生物力学属性，明确应力在肌腱愈合过程中作用的研究进展。
方法：电子检索中国生物医学文献数据库和计算机PubMed数据库1967年1月至2014年12月收录的应力对于肌腱愈合影响的相关综述和论文报告，并从微观和宏观层面进行分析应力在损伤肌腱愈合过程中的作用。
结果与结论：共纳入应力在肌腱愈合中的作用相关文献59篇。肌腱是对应力敏感的组织，对其施加不同的应力时会改变它的结构和生物学反应。适当的应力刺激对肌腱生长及愈合是必要的。如何在最低(引起异化作用)和最高应力负荷(会引起微创)之间达到一个很好的平衡是临床肌腱损伤愈合的难题。目前绝大多数肌腱损伤区域是以胶原为主要成分的纤维瘢痕组织愈合，肌腱损伤的治疗仍然是临床医生所面临的巨大挑战。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 应力, 肌腱, 肌腱细胞, 肌腱损伤, 肌腱愈合, 肌腱粘连, 生化特性, 生物力学, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: As mechanical load-bearing tissues, tendons have unique biomechanical characteristics. Mechanical loading is necessary in tendon development, and the tendon can alter its structure and biological behaviors in response to the various mechanical loading conditions.
OBJECTIVE: To fully understand the healing process and biomechanical properties of the damaged tendon so as to know the researching progress in the role of stress in the tendon healing process.
METHODS: An electronic search of Chinese Biomedical Literature Database and PubMed databases was done for collection of reviews and papers addressing stress effects on tendon healing, and then we analyzed the role of stress in the healing process of tendon from the micro and macro levels.
RESULTS AND CONCLUSION: Totally 59 relevant articles were enrolled. Tendon is sensitive to stress, and it can change its structure and biological reaction in response to different stress loadings. Proper stress stimulus to the tendon is necessary to the tendon development and healing. How to achieve a good balance between the lowest (resulting in alienation effect) and the highest stress loadings (resulting in minimally invasive injury) during the clinical tendon healing is a challenge. At present the treatment of tendon injuries is still a huge challenge to clinicians, and the vast majority of tendon injuries belong to tissue healing.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Stress, Mechanical, Tendon Injuries, Tissue Adhesions

中图分类号:

R318

郭文，王继宏，温树正，许鹏成. 应力在肌腱愈合中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(29): 4715-4720.

Guo Wen, Wang Ji-hong, Wen Shu-zheng, Xu Peng-cheng. Stress in tendon healing [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(29): 4715-4720.

图/表（结果） 1

2.1 肌腱损伤的愈合损伤肌腱的愈合分为3个时期：组织炎症期，细胞增殖期，重塑期。

2.1.1 组织炎症期炎症期在肌腱损伤后立即开始并持续将近24 h^[4]。本阶段，肌腱中损伤的血管形成血肿，并激活各种趋化因子的释放，如血管内皮舒张因子和促炎分子^[5]。趋化因子引导炎症细胞(如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)到达损伤部位，通过吞噬作用清除坏死组织。肌腱成纤维细胞到达损伤部位开始合成细胞外基质的各种成分^[6]。此外，血管生成因子会促进血管网的形成。在这过程中DNA和细胞外基质的含量都在增加，促进了损伤部位的连续性和局部稳定性^[4]。

2.1.2 增殖期增殖期持续数周，在此期间肌腱成纤维细胞合成胶原蛋白以及其他细胞外基质并聚集于损伤部位^[4]，这些成分随机排列，主要由Ⅲ型胶原蛋白组成^[7]。与此同时形成了一个巨大的血管网，并且在损伤部位形成了瘢痕组织^[8]。本阶段修复的组织形成了大量的细胞、水分和细胞外基质。

2.1.3 重塑期重塑期开始于伤后第6周，本期特点是减少了细胞、细胞外基质和Ⅲ型胶原蛋白的数量，而增加Ⅰ型胶原蛋白的合成^[5]。Ⅰ型胶原纤维顺着肌腱的纵轴排列，这与再生组织的力学强度有关^[9]。在重塑阶段的后期，胶原纤维之间的共价键增加了肌腱的硬度和抗张强度，而肌腱细胞和血管的新陈代谢在下降。

2.2 应力在肌腱愈合各期中的作用众所周知为了使损伤肌腱达到最佳愈合效果需要施加一定的应力负荷，但过早的施加应力将起到相反的作用^[10]。肌腱愈合时间延长是临床难题。因此，理解应力在肌腱愈合各期中的作用非常重要。肌腱修复的炎症期似乎是在为纤维性愈合作准备(图1)。

2.2.1 应力在肌腱愈合早期中的作用在肌腱损伤早期，局部产生的前列腺素E2是引起肌腱损伤处疼痛和急性炎症的主要原因^[1¹^]，前列腺素E2可导致肌腱细胞增殖和减少胶原蛋白的产生^[12]。重复的机械应力已经被证明会促进炎症介质的产生如前列腺素E2、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α。Jelinsky等^[13]在研究兔的跟腱中表明，缓慢重复的机械应力不会诱导炎症或退行性变化。但是细胞因子表达的变化会导致Ⅲ型胶原纤维、基质金属蛋白酶3的表达增加。在损伤的跟腱中，跑步机运动会诱导巨噬细胞活化，瘢痕形成，最终使肌腱丧失功能^[14]。在炎症阶段，肌腱没有强度，主要是塑性改变。

Eliasson等^[15]认为，应力负荷在炎症阶段的作用主要是抑制与炎症介质和细胞外基质有关基因的表达。此外，他们发现对肌腱施加3 d应力负荷组，Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的表达量仍然低于未施加应力负荷组，再次强调了应力负荷的保护作用在肌腱愈合早期阶段的价值。然而，一旦早期的胶原纤维获得弹性的话，畸形组织将会恢复先前的结构，周期的应力负荷会产生生物学信号。如果早期的炎症阶段被阻止，那么纤维组织将会失去1/3的强度。值得注意的是，有研究建议在术后第4，6个星期进行活动^[16]。

2.2.2 应力在肌腱愈合后期中的作用 Eliasson等^[15]报道，在肌腱愈合的后期，应力负荷会导致细胞外基质的高表达，在某种程度上，瘢痕组织会再生为正常的肌腱组织。

2.3 应力对肌腱愈合的影响应力常会引起肌腱细胞的生化改变，可以促进肌腱急性损伤的愈合，在肌腱形成、稳态和修复过程中起着至关重要的作用^[17]。

2.3.1 微观层面应力在肌腱细胞生化反应中的作用肌腱组织中的细胞主要包括肌腱细胞和肌腱干细胞，其中肌腱细胞合成和分泌胶原等细胞外基质，是肌腱损伤修复的主要功能细胞。肌腱干细胞在体内占肌腱细胞的3%-4%，是肌腱细胞惟一的前体细胞，有分化为正常肌腱细胞的潜能，在维持肌腱的正常生理功能及肌腱损伤修复过程中可能具有非常重要的作用^[1]。有大量的证据表明，肌腱和肌腱细胞会对变化的应力作出相应的反应^[18]。此外，应力同样可以诱导肌腱细胞的形成，激活蛋白激酶和各种生化反应^[19]。但从细胞层面而言，来自不同肌腱的肌腱细胞之间对于力学的生化反应似乎并无差异^[20]。适度的应力负荷会使肌腱干细胞增殖，Ⅰ型胶原蛋白合成明显增加^[1]，且肌腱细胞相关基因表达量增加。生理运动可以增加Ⅰ型胶原蛋白的周转率且会促进合成代谢反应^[21]。人类的髌腱经过仅仅1个周期的短期活动，胶原蛋白的合成量增加了将近100%，且在3 d后效果仍然十分明显。在训练的早期胶原蛋白的合成和降解都增加，在后期，合成占主导地位，肌腱中的胶原蛋白发生净增加^[22]。在一个更近期的研究中显示，应力对于肌腱细胞的作用已经在一个模型中进行研究，这是一个鼠在跑步机上训练的模型^[23]。将老鼠进行强化的跑步机训练，相比与笼中的老鼠，髌韧带中出现了大量的成纤维细胞。成纤维细胞被激活成了纤维母细胞并参与损伤组织的修复和重塑^[24]。因此表明，纤维母细胞积极地参与了肌腱组织微小损伤的修复和重塑，这些损伤是由于对肌腱施加负荷造成的。

因此，适度的应力负荷对损伤肌腱愈合是有利的，而超负荷或零负荷对于肌腱是有害的，会产生分解代谢反应^[25]。过度的应力负荷会使肌腱组织中脂肪、成软骨细胞及成骨细胞相关基因表达量增加。失用或固定肌腱会导致肌腱中的细胞形态、数量、胶原纤维排列发生显著的改变，最终引起肌腱降解。如果不对肌腱施加一定的应力，肌腱会萎缩，并且其质量、硬度、拉伸强度都会丧失^[26]。例如，当成年狗的前爪被悬吊6周后，其屈肌腱的Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达显著降低，且其他成分的表达如Ⅰ型胶原蛋白、蛋白多糖、核心蛋白多糖、纤维连接蛋白同样减少。通常，肌腱失用会减少同化作用，增加异化作用。肌腱的某些退行性变是由于应力不足引起的代谢改变造成的。

研究表明，力学会影响肌腱细胞的敏感性^[27]。然而，在特定的肌腱中，不同的应力会引起不同的生化反应，这主要取决于应力的大小和持续时间。例如，细胞增殖是由短时间重复的应力刺激引起，而长时间则作用相反^[28]。这种反应似乎取决于临近细胞之间的缝隙连接。

在体外实验中，当应力的作用将缝隙连接阻断时，细胞不再合成胶原蛋白。细胞外基质合成的调节包括2种类型的缝隙连接：连接蛋白32和43。前者刺激胶原蛋白的合成，后者抑制胶原蛋白的合成^[29]。除了对胶原蛋白合成的影响，在体外对肌腱细胞施加重复的应力，会改变促炎因子的产量和介质的基因表达如Cox-2、前列腺素E2、基质金属蛋白酶1。低水平的重复应力刺激减少促炎介质的产量。因此，重复低水平应力起抗炎作用，而高水平应力起促炎作用。如果这种理论同样适用于体内的话，那么适度的运动有利于减少肌腱的炎症反应。有趣的是，肌腱细胞本身会产生白细胞介素1β，尤其是位于损伤部位的肌腱细胞。白细胞介素1β的产生最高峰是损伤后的第1天，并且会持续数天^[30]。损伤肌腱部位产生白细胞介素1β的意义是，它可以诱导各种促炎递质的表达如Cox2，基质金属蛋白酶1，基质金属蛋白酶3，基质金属蛋白酶13，蛋白聚糖酶1和白细胞介素6。此外，还会进一步促进白细胞介素1β mRNA的表达^[31]，这可能是白细胞介素1β局部浓度迅速增加的反应机制。但是值得注意的是，除了以上作用外，白细胞介素1β还会通过破坏肌动蛋白微丝来减少肌腱细胞的弹性系数。研究者认为这种作用是作为在肌腱愈合过程中对抗过度使用的一种保护性机制。

2.3.2 宏观层面

不同应力对肌腱愈合的影响关节制动或肌肉麻痹对肌腱愈合的影响：骨科学领域中肌腱损伤术后的外科康复方法一直饱受争议。最近研究表明石膏外固定可以阻止修复后肌腱断裂并促进肩袖愈^[32]。在一些肌腱损伤愈合的动物模型中，与修复后运动或完全去除负荷相比，石膏外固定被认为可以促进肌腱与骨的愈合^[3³^]。如在修复后的肩袖，固定被认为有助于肌腱与骨的愈合。Gimbel等^[3⁴^]发现在老鼠的肩袖修复模型中，相比于笼内活动或运动，制动会导致肌腱弹性属性增加并提高胶原蛋白组织含量。

理解制动对其他结缔组织(如韧带)的作用，可能为肌腱修复提供新的思路。Grangeon等^[3⁵^]描述了在前交叉韧带重建肌腱与骨愈合中，巨噬细胞浸润的作用。在肌腱移植中，已经证明巨噬细胞的活动是有害的，在几乎没有巨噬细胞的大鼠(用二膦酸盐，氯膦酸二钠脂质体治疗)，与未经治疗的大鼠相比，前者加速了前交叉韧带移植的愈合^[3⁶^]。在前交叉韧带移植中，制动可以减少巨噬细胞的集聚。

短时间的肌肉麻痹已经被作为肌腱损伤的康复策略。应用A型肉毒素，暂时抑制了突触前乙酰胆碱的释放，这已经被应用于肌腱愈合试验中，试图保护修复的肌腱免受过大的肌肉力量^[37]。用这样的方法治疗痉挛的患者，已被证明拥有良好的临床效果。

被动活动对肌腱愈合的影响：肌腱成功愈合的标志是需要恢复原有组织的力量和保持肌腱在滑膜内滑动。而只有阻止肌腱和腱鞘之间的粘连才能够保持肌腱在滑膜内的滑动。因此，术后康复策略一定需要平衡主动运动引起的不利影响(增加损伤部位断裂的风险)和制动引起的不利效应(粘连)。在活体内，肌腱常常会承受一定的应力。就提高肌腱的机械性能而言，适当水平的主动运动对肌腱是有益的。例如，4个星期的运动可以显著提高兔腓骨短肌的拉伸强度^[3⁸^]。同样，猪脚趾的伸肌群相比于静止组而言，在接下来训练的12个月中变得更加强壮^[3⁹^]。但是，随着肌腱的类型和施加的负荷不同，运动的效果也会有所不同。在对微型猪进行12个月的跑步的训练中，对其脚趾屈肌腱进行研究发现，训练只提高了肌腱插入点的强度，并没有提高肌腱实质的强度^[⁴⁰^]。最终，充足的负荷将逆转肌腱因老化而下降的机械属性(如，下降的杨氏模量)^[41]。

不需要肌肉自身的力量，人为的被动活动使肌腱进出腱鞘，这样对于肌腱的愈合形成了最佳的应力负荷^[⁴²^]。在长肌腱中，被动活动的康复方法已经被证明可以有效的阻止修复后的肌腱粘连，最佳的治疗起始时间是术后5 d^[4³^]。在治疗屈肌腱时，早期活动可以增加其拉伸强度，促进滑动面恢复的同时减少了滑膜粘连^[4⁴^]。此外，在狗的趾深屈肌腱的修复过程中，在低应力下被动的活动，肌腱会出现中等的偏移(2 mm)，阻止粘连促进愈合。通过活动腱鞘中的肌腱可以减少肌腱的粘连，相比于制动而言，肌腱更加坚韧且促进了细胞的活动和胶原蛋白的沉积^[45]。基于这种好的机制，一连串强度渐增的8个疗程的练习和活动已经被认为是术后康复指南，这个指南用来指导肌腱的愈合以及将手指的活动范围恢复的更大^[4⁶^]。

尽管修复后屈肌腱的被动活动是有益的，但这样对于肩袖而言可能并不适用。Peltz等^[4⁷^]最近研究表明，肩袖损伤的大鼠模型，肌腱修复后被动活动与制动相比可以导致关节活动范围减小，相反，主动活动策略在屈肌腱愈合中应经被提出，其中包括应用肌肉力量主动活动腱鞘中的肌腱，但这会使得肌腱出现更高的断裂风险。此外，大应力穿过肌腱与骨的愈合的部位，会出现间隙，微裂纹，或者修复部位的断裂和愈合不佳^[4⁸^]。

零负荷对肌腱愈合的影响：在某些情况下制动或短时间的肌肉麻痹已经被证明有益于损伤肌腱的愈合，但是完全去除应力对肌腱愈合是不利的，因为这样常常会限制肌腱的结构和组织的形成且降低了肌腱的力学属性。Hettrich等^[4⁹^]发现完全去除损伤部位的应力会降低修复组织的结构属性，其中主要是由于降低了肌腱细胞外基质的产量。损伤的肩袖完全去除应力时会导致脂肪降解和肌肉萎缩以及纤维瘢痕的形成。与此相似，将损伤肌腱的临近组织切断时会对肌腱的机械属性和胶原蛋白组织的形成产生不利的影响^[50-57]。

超负荷对肌腱愈合的影响：重复超负荷会导致肌腱变性、形成肌腱炎、胶原纤维撕裂，最终引起肌腱断裂^[⁵⁸^]。对于那些反复运动和劳动人群，这是一个很严峻的问题。许多动物模型研究表明，过度活动会促进炎症反应，改变肌腱结构和属性。相比于将兔制动或正常的笼中活动，过度运动会降低关节活动范围。此外，超负荷运动会增加损伤部位细胞外基质的产生。

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引言

肌腱由平行排列的致密胶原蛋白纤维束构成，是柔软的连接组织，在骨骼肌系统中起着重要的作用，能通过传导来自骨与肌肉之间的力量促使关节活动或维持稳定。肌腱分为2种类型，一种是传导力量的(如髌腱和跟腱)，另一种是传导动作的(如屈肌腱)。由于肌腱在活体内承受着很大的机械负荷，因此常常会受损。每年仅在美国，就会有1 600万的肌腱和韧带损伤者，其中至少有10万是跟腱损伤^[1]。损伤的肌腱通常包括肩袖，指屈肌腱，髌腱，跟腱。肌腱损伤通常包括急性损伤和慢性损伤。撕裂伤和离断伤是两种急性的肌腱损伤，常发生在运动中。慢性损伤常被称作肌腱病。

肌腱一旦损伤，会经历一个缓慢自发的愈合过程，有时候会用手术干预来促进这个过程。然而，肌腱愈合常会形成由致密胶原蛋白纤维组成的瘢痕组织，相比于正常完整的肌腱其力学属性较差，因此已经修复的肌腱常有再次损伤的风险^[2]。肌腱愈合的另一个问题是肌腱粘连，这是由于损伤肌腱的腱鞘周围常形成瘢痕组织，限制了肢体的功能^[3]。因此，对于损伤的肌腱恢复正常结构和功能，在骨科和运动医学领域是最具挑战性的。肌腱损伤常常治疗效果不佳，且需要长时间的修复。修复断裂肌腱的方法包括缝合、自体肌腱移植、同种异体肌腱移植以及人工肌腱。到目前为止，还没有一种方法能够提供一个长期的解决方案，且修复的肌腱常无法恢复原有的弹力和功能。在体内肌腱作为承受机械应力的组织，具有独特的生物力学特点，对肌腱施加不同的应力时会改变其结构和生物学反应^[4]。因此，适当的应力刺激对肌腱生长及愈合是必要的。作者拟从肌腱损伤的愈合、应力在肌腱愈合各期中的作用以及应力对肌腱愈合的影响三个方面来介绍应力在肌腱愈合中作用的研究进展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

应力在肌腱愈合中的作用

Stress in tendon healing

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