自体软骨细胞移植和微骨折术修复膝关节软骨缺损的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.24.027

摘要/Abstract

摘要：

背景：现有一些文献报道证实，自体软骨细胞移植治疗膝关节软骨缺损在某些方面较微骨折术好，但关于两种术式优劣比较，尚缺乏循证医学方面证据。
目的：整合现有临床研究的数据进行系统和科学的分析，明确自体软骨细胞移植是否在提高临床功能方面优越于微骨折术。
方法：文章检索了电子数据库MEDLINE，EMBASE，CINAHL和 Cochrane Register数据库，万方数据库、中国知识资源总库和维普数据库，检索时间从1979年到2015年1月。收集自体软骨细胞移植和微骨折术治疗膝关节软骨缺损疗效的相关文献，按纳入与排除标准筛选文献并对其进行质量评价，运用 RevMan 5.2软件进行Meta分析。
结果与结论：共纳入8篇文献。在比较最终随访的IKDC评分(WMD=-9.93；95%CI：-13.16至-5.43；P < 0.000 01)和5年随访的各项评分(SMD=-0.30；95%CI：-0.55至-0.05；P=0.02)方面，自体软骨细胞移植比微骨折术能更好的改善患者的临床功能。在最终随访的Tegner评分(WMD=0.44；95%CI：0.04至0.84；P=0.03)，最终随访的Lysholm评分(WMD=-10.21；95%CI：-33.68至13.26；P=0.39)和2年随访的各项评分(SMD=-0.25；95%CI：-0.92至0.43；P= 0.47)的对比中，未发现微骨折术的优越性。结果证实，自体软骨细胞移植能带来更稳定更长久的临床功能，并且在一定程度上比微骨折术更能达到缓解疼痛、提高功能的目的。但是在一般情况下，自体软骨细胞移植是否都优越于微骨折术需要更多的临床研究来支持。

关键词: 组织构建, 软骨组织工程, 膝关节软骨缺损, 自体软骨细胞移植, 微骨折术, Meta分析, 临床功能恢复, 透明软骨, 纤维软骨, 关节镜, 疗效判定指标, IKDC评分

Abstract:

BACKGROUND: A few studies have reported that autologous chondrocyte implantation is better than microfracture for treating cartilage defects of the knee. But there are few meta-analyses on the clinical outcomes of autologous chondrocyte implantation versus microfracture.
OBJECTIVE: To evaluate the effects of autologous chondrocyte implantation versus microfracture in the treatment of cartilage defects of the knee based on existing clinical data.
METHODS: A systematic search for controlled clinical trials or controlled prospective observational studies published from 1979 to January 2015 was done in electronic databases MEDLINE, EMBASE, CINAHL, the Cochrane Central Register, Wanfang, CNKI and VIP. The literatures about the effects of autologous chondrocyte implantation versus microfracture in the treatment of cartilage defects of the knee were retrieved. We screened the retrieved literature according to the inclusion and exclusion criteria and performed a Meta-analysis
with the software RevMan 5.2 after identification of the relevant data.
RESULTS AND CONCLUSION: Eight studies were enrolled according to the selection criteria, which revealed a statistically significant difference, representing a clinically relevant superiority of autologous chondrocyte implantation over microfracture, in IKDC scores at final follow-up [weighted mean difference (WMD), -9.93; 95% confidence interval (CI): -13.16 to -5.43; P < 0.000 01] and available scores at 5-year follow-up [standard mean difference (SMD), -0.30; 95%CI: -0.55 to -0.05; P=0.02). In contrast, there were no significant differences, thus representing no clinical relevant superiority of microfracture versus autologous chondrocyte implantation, in Tegner scores at final follow-up (WMD=0.44; 95%CI: 0.04 to 0.84; P=0.03), Lysholm scores at final follow-up (WMD=-10.21; 95%CI: -33.68 to 13.26; P=0.39), and available scores at 2-year follow-up (SMD=-0.25; 95%CI:-0.92 to 0.43; P=0.47). These findings demonstrate that autologous chondrocyte implantation can result in a better long-term outcome than microfracgure. However, whether autologous chondrocyte implantation has a better treatment effect than microfracture in general needs more research.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

中图分类号:

R318

程聪，任士友，江小成，江长青，张文涛. 自体软骨细胞移植和微骨折术修复膝关节软骨缺损的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(24): 3916-3923.

Cheng Cong, Ren Shi-you, Jiang Xiao-cheng, Jiang Chang-qing, Zhang Wen-tao . Autologous chondrocyte implantation versus microfracture for treating cartilage defects of the knee: a Meta-analysis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(24): 3916-3923.

图/表（结果） 5

2.1 文献纳入情况文献检索初得到文献637篇(英文498篇，中文139篇)，阅读题目和摘要后纳入25篇文献(全为英文)，然后按纳入与排除标准，最终纳入8篇文献，包括6篇随机对照研究^{[22-23，25-28]}，2篇回顾性研究^[21，24]，共536例，年龄16-60岁，软骨缺损面积1-10 cm²)，文献筛选的流程见图1。

2.2 纳入文献的基本信息纳入的8篇文献的基本信息和一般情况如表1^[21-28]。

2.3 疗效判定指标包括IKDC 评分(主观)^[29]，KOOS评分^[30]，Lysholm 评分(疼痛，稳定性，步态，临床症状)^[31]以及Tegne评分(活动程度)^[32]。KOOS评分有5个要素组成，分别是疼痛，其他症状，日常活动功能，与膝关节相关活动以及运动功能。运动功能这一项被排除在外，因为有一些研究人群有严重的活动受限，无法通过运动来进行评估。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 最终随访的Tegner 评分只有2篇文献纳入比较^[22-23]，共97例(微骨折术组42例，自体软骨细胞移植组55例)，文献间异质性检验显示：P=0.15，I²=51%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：微骨折术组在术后Tegner评分方面优越于自体软骨细胞移植组(WMD=0.44；95%CI：0.04-0.84；P=0.03)。见图2。
2.4.2 最终随访的Lysholm评分相同的2篇文献纳入比较^[22-23]，共99例(微骨折术组42例，自体软骨细胞移植组57例)，文献间异质性检验显示：P=0.004，I²=92%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：自体软骨细胞移植组和微骨折术组在术后Lysholm 评分方面差异无显著性意义(WMD=-10.21；95%CI：-33.68至13.26；P=0.39)。见图3。

2.4.3 最终随访的IKDC评分 4篇文献纳入了比较^{[21，24，26-27]}，共293例(微骨折术组139例，自体软骨细胞移植组154例)，文献间异质性检验显示：P=0.81，I²=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：自体软骨细胞移植组在术后IKDC评分方面优越于微骨折术组(WMD=-9.29；95%CI：-13.16至-5.43； P < 0.000 01)，也就是说，在提高患者的临床功能及缓解疼痛方面，自体软骨细胞移植组在一定程度上优越于微骨折术组。见图4。
2.4.4 患者2年随访的疗效 3篇文献纳入了比较^[22，25-26]，共348例(微骨折术组156例，自体软骨细胞移植组192例)，文献间异质性检验显示：P < 0.001，I2=88%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：自体软骨细胞移植组与微骨折术组2年术后疗效差异无显著性意义(SMD=-0.25；95%CI：-0.92至0.43；P=0.47)。见图5。
2.4.5 患者5年随访的疗效 3篇文献纳入了比较^{[21，23，28]}，共260例(微骨折术组140例，自体软骨细胞移植组120例)，文献间异质性检验显示：P=0.24，I²=29%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：自体软骨细胞移植组5年术后疗效更优越于微骨折术组(SMD=-0.30； 95%CI：-0.55至-0.05；P=0.02)。见图6。

2.4.6 发表偏倚分析发表偏倚是导致Meta分不能准确评价问题的重要因素，因此对文献的发表偏倚进行检测是非常有必要的。文献发表偏倚的检测方法主要有倒漏斗图法和失安全系数法，文章采用漏斗图判断研究是否存在潜在偏倚。以患者最终随访的IKDC评分和5年随访的术后疗效这两个观察指标的研究中，漏斗图中均未发现明显不对称，表明研究未存在明显的发表偏倚，但由于纳入文献的不足，样本量少，灵敏度比较低。见图7。

参考文献

[1] Curl WW, Krome J, Gordon ES, et al. Cartilage injuries: a review of 31,516 knee arthroscopies. Arthroscopy. 1997;13(4): 456-60

[2] Buckwalter JA, Mankin HJ. Articular cartilage:tissue design and chondrocyte-matrix interactions. Instr Course Lect. 1998; 47:477-486.

[3] Gratz KR, Wong BL, Bae WC, et al. The effects of focal articular defects on cartilage contact mechanics. J Orthop Res. 2009;27(5):584-592.

[4] Brandt KD, Dieppe P, Radin E. Etiopathogenesis of osteoarthritis. Med Clin North Am. 2009;93(1):1-24.

[5] Lane NE. Clinical practice. Osteoarthritis of the hip. N Engl J Med. 2008;358(5):534.

[6] Steadman JR, Rodkey WG, Briggs KK, et al. The microfracture technique in the management of complete cartilage defects in the knee joint. Orthopade. 1999;28(1): 26-32.

[7] Mithoefer K, Williams RJ 3rd, Warren RF, et al. The microfracture technique for the treatment of articular cartilage lesions in the knee: a prospective cohort study. J Bone Joint Surg Am. 2005;87(9):1911-1920.

[8] Peterson L, Brittberg M, Kiviranta I, Akerlund EL, et al. Autologous chondrocyte transplantation:bio-mechanics and long-term durability. Am J Sports Med. 2002;30(1):2-12.

[9] Steadman JR, Briggs KK, Rodrigo JJ, et al. Outcomes of microfracture for traumatic chondral defects of the knee:average 11-year follow-up. Arthroscopy. 2003;19(5): 477-484.

[10] Kon E, Delcogliano M, Filardo G, et al. Second-generation issues in cartilage repair. Sports Med Arthrosc. 2008;16(4): 221-229.

[11] Blevins FT, Steadman JR, Rodrigo JJ, et al. Treatment of articular cartilage defects in athletes: an analysis of functional outcome and lesion appearance. Orthopedics. 1998;21(7): 761-768.

[12] Gross AE. Repair of cartilage defects in the knee. J Knee Surg. 2002;15:167-169.

[13] Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, et al. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. N Engl J Med. 1994;331(14):889-895.

[14] Kon E, Filardo G, Di Matteo B, et al. Matrix-assisted autologous chondrocyte transplantation for cartilage treatment: a systematic review. Bone Joint Res. 2013;2(2): 18-25.

[15] Irrgang JJ, Anderson AF, Boland AL, et al. Development and validation of the International Knee Documentation Committee subjective knee form. Am J Sports Med. 2001; 29(5):600-613.

[16] Peterson L, Minas T, Brittberg M, et al. Two- to 9-year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the knee. Clin Orthop Relat Res. 2000;(374):212-234.

[17] Gobbi A, Bathan L. Biological approaches for cartilage repair. J Knee Surg. 2009;22(1):36-44.

[18] Peterson L, Minas T, Brittberg M, et al. Two to nine year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the knee. Clin Orthop Relat Res. 2000;(374):212-234.

[19] Kon E, Gobbi A, Filardo G, et al. Arthroscopic second-generation autologous chondrocyte implantation compared with microfracture for chondral lesions of the knee: prospective non-randomized study at 5 years. Am J Sports Med. 2009;37(1):33-41.

[20] Chen FS, Frenkel SR, Di Cesare PE. Chondrocyte transplantation and experimental treatment options for articular cartilage defects. Am J Orthop. 1997;26(6):396-406.

[21] Kon E, Gobbi A, Filardo G, et al. Arthroscopic second-generation autologous chondrocyte implantation compared with microfracture for chondral lesions of the knee:prospective non-randomized study at 5 years. Am J Sports Med. 2009;37(1):33-41.

[22] Basad E, Ishaque B, Bachmann G (2010) Matrix-induced autologous chondrocyte implantation versus microfracture in the treatment of cartilage defects of the knee: a 2-year randomized study. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2010;18(4):519-527.

[23] Lim HC, Bae JH, Song SH, et al. Current treatments of isolated articular cartilage lesions of the knee achieve similar outcomes. Clin Orthop Relat Res. 2012;470(8):2261-2267.

[24] Kon E, Filardo G, Berruto M, et al. Articular cartilage treatment in high-level male soccer players: a prospective comparative study of arthroscopic second-generation autologous chondrocyte implantation versus microfracture. Am J Sports Med. 2011;39(12):2549-2557.

[25] Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, et al. Characterized chondrocyte implantation results in better structural repair when treating symptomatic cartilage defects of the knee in a randomized controlled trial versus microfracture. Am J Sports Med. 2008;36(2):235-246.

[26] Saris D, Price A, Widuchowski W, et al. Matrix-applied characterized autologous cultured chondrocytes versus microfracture: two-year follow-up of a prospective randomized trial. Am J Sports Med. 2014;42(6):1384-1394.

[27] Crawford DC, De Berardino TM, Williams RJ 3rd. NeoCart, an autologous cartilage tissue implant compared with microfracture for treatment of distal femoral cartilage lesions. J Bone Joint Surg Am. 2012;94(11):979-989.

[28] Vanlauwe J, Saris DBF, Victor J, et al. Five-year outcome of characterized chondrocyte implantation versus microfracture for symptomatic cartilage defects of the knee. Am J Sports Med. 2011;39(12):2566-2574.

[29] Irrgang JJ, Anderson AF, Boland AL, et al. Development and validation of the international knee documentation committee subjective knee form. Am J Sports Med. 2001;29(5):600-613.

[30] Vanlauwe J, Saris DBF, Victor J, et al. Five-year outcome of characterized chondrocyte implantation versus microfracture for symptomatic cartilage defects of the knee. Am J Sports Med. 2011;39(12):2566-2574.

[31] Lysholm J, Gillquist J. Evaluation of knee ligament surgery results with special emphasis on use of a scoring scale. Am J Sports Med. 1982;10(3):150-154.

[32] Tegner Y, Lysholm J. Rating systems in the evaluation of knee ligament injuries. Clin Orthop Relat Res. 1985;(198):43-49.

[33] Chen FS, Frenkel SR, Di Cesare PE. Chondrocyte transplantation and experimental treatment options for articular cartilage defects. Am J Orthop. 1997;26(6):396-406.

[34] Mithoefer K, Williams RJ 3rd, Warren RF, et al. The microfracture technique for the treatment of articular cartilage lesions in the knee: a prospective cohort study. J Bone Joint Surg Am. 2005;87(9):1911-1920.

[35] Hambly K, Bobic V, Wondrasch B, et al. Autologous chondrocyte implantation postoperative care and rehabilitation: science and practice. Am J Sports Med. 2006; 34(6):1020-1038.

[36] Roberts S, McCall IW, Darby AJ, et al. Autologous chondrocyte implantation for cartilage repair:monitoring its success by magnetic resonance imaging and histology. Arthritis Res Ther. 2003;5(1):R60-R73.

[37] Knutsen G, Drogset JO, Engebretsen L, et al. A randomized trial comparing autologous chondrocyte implantation with microfracture: findings at five years. J Bone Joint Surg Am. 2007;89(10):2105-2112.

[38] Bachmann G, Basad E, Lommel D, Steinmeyer J. MRI in the follow-up of matrix-supported autologous chondrocyte transplantation (MACITM) and microfracture. Radiologe. 2004;44(8):773-872.

引言

膝关节软骨损伤在日常运动中并不少见，主要是由于高强度或高负荷运动引起膝关节面受到扭转和剪切力的作用，造成了关节软骨的磨损甚至脱落。其起病隐匿，容易被人们忽视，但一旦发生损伤，就会带来一系列并发症。目前人群中膝关节软骨缺损的确切发病率尚未知，据报道，其中大概63%的患者都做了关节镜下的膝关节手术^[1]。
不同于机体其他的可再生组织，由于膝关节面缺损区域周围的健康软骨细胞没有能力浸润到区域内^[2-3]，故纤维软骨组织几乎没有自我修复的能力，也就是说膝关节面的磨损过程是进行性的和不可逆的。最终，急性或者慢性膝关节的损伤就会导致患者关节疼痛、关节炎、日常功能的逐渐缺失甚至严重的生活质量下降^[4-6]。到目前为止，已经出现许多术式来试图解决这难题，主要有替代治疗、骨髓刺激疗法和软骨再生疗法^[7-10]。
1980年，Steadman等发明了一种关节镜微创手术，即微骨折术(microfrature，MF)^[11]。通过关节镜的引导，首先清除关节中已经钙化的软骨组织，然后在软骨缺损区域，在软骨下方的骨板上特定位置钻出若干个小孔，使一部分骨髓和血液从孔中渗出，形成血液凝块。这种血液凝块中含有干细胞，可以从中分化出形成软骨的细胞，从而达到填补缺损的目的。从宏观上说，人体自身会将微骨折的部位当作肌体损伤来应对，因而微骨折术可以为患者提供新的替代性的软骨。由于微骨折术具有微创性，技术简单，手术发病率有限以及成本低等优点，在过去的20年，这种技术被认为公认为一线治疗方案，也已经得到了广泛的运用^[12]。
1987年，Brittberg等提出了一种分两步进行的关节镜微创手术，即自体软骨细胞移植(autologous chondrocyte implantation，ACI)^[13]。第1步，从股骨滑车的边缘取一个活体软骨组织放在特定的容器中培养和增殖3-6周；第2步，将培养好的组织放在缺损区域，然后盖上从胫骨上取下来的骨膜。这样，细胞就会在缺损区域继续增殖直到充满整个缺损区域。随着技术的发展，自体软骨细胞移植已经得到了大步的改进，发展成为第二代(骨膜改用成胶原蛋白膜)^[14-16]、第三代(软骨细胞被固定在了胶原蛋白制成的支架上，更利于附着和增殖)^[17]。最近几年，除了第一代自体软骨细胞移植由于带来了许多并发症(关节粘连、骨膜水肿、移植组织的脱落等^)[18]，现很少运用；第二代和第三代自体软骨细胞移植已经成为热门的新兴术式^[19]。
这两种术式都是为了创造一个可再生、可修复、能彻底替代原有机械功能的新鲜组织，从而达到减轻疼痛、预防早期关节功能下降、完全恢复功能的目的。其区别在于两种术式产生的软骨组织抗压的不同，这也是影响患者临床功能的决定性因素。
在组织学上，微骨折术的缺损区域由纤维软骨组织填补而自体软骨移植则是透明软骨^[8]，理论上运用透明软骨[平均刚度(3.0±1.1) N]填补缺损比纤维软骨[平均刚度(1.5±0.35) N]能带来更好的临床功能，也就是说，自体软骨移植治疗膝关节软骨缺损比微骨折术疗效更好。然而以往一些高质量的临床研究共涵盖了上千患者来探讨这两种技术治疗效果的优越性，但是还没达成共识^[10-11]。据文章所知，以往关于此类的Meta分析很少，绝大多数也只分析最终随访后的相同疗效判定指标下评分结果的比较，文章创新性的加入了在相同随访时间的比较组中，整合不同的疗效判定指标评分进行分析，更全面的分析了术后的各功能恢复情况。
文章主要通过对国内外的自体软骨细胞移植和微骨折术治疗膝关节软骨缺损疗效的文献进行系统全面的检索，对两种术式分别从术后的IKDC评分(主观)，KOOS评分，Lysholm评分(疼痛，稳定性，步态，临床症状)以及Tegner评分(活动程度)进行系统评价，并且创新性地加入比较方法，从而使得出的结论更具代表性与真实性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 文献检索检索MEDLINE，EMBASE，CINAHL，Cochrane Register，万方数据库、中国知识资源总库和维普数据库，检索时间从1979年至2015年1月。
英文检索词为“Autologous chondrocyte implantation，microfracture”，中文检索词为“微骨折术、自体软骨细胞移植”，按特定的排除标准及纳入标准进行筛选。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：①研究类型：公开发表的队列研究、随机病例对照研究和非随机病例对照研究，文献语言只限中英文。②研究人群：必须患有内侧或外侧股骨髁或滑车的全层的软骨缺损(outerbridge分级：Ⅲ 和Ⅳ级，1-10 cm²)。③干预措施：对照组是接受微骨折术治疗(不包括植入支架或注入替代品)的研究人群，干预组是接受自体软骨细胞移植治疗的研究人群。随访时限至少为1年。
排除标准：①无法获取全文的研究、缺乏对照组的研究、动物试验研究、综述、述评类文献。②研究人群：包括慢性炎性关节炎、膝关节不稳定、有半月板切除史、骨关节炎以及合并其他严重代谢性、消耗性疾病或影响术后正常恢复过程的疾病。
1.3 文献质量评价运用Cochrane Reviewer’s Handbook文献质量评价方法评价纳入研究质量^[20]，即随机方法、分配隐藏、盲法、失访与退出，全部满足这4条质量标准的文献，发生偏倚的可能性小，则为A级研究；1项或以上标准未描述的文献，发生偏倚的可能性为中度，则为B级研究；有1项或以上标准未使用的文献，发生偏倚的可能性大，则为C级研究。
1.4 资料提取 2位分析员各自应用相同的表格从原始文献中提取资料，包括：研究作者姓名、研究类型、评分方式、最终随访时间、最终患者人数、年龄、软骨缺损面积、术前和术后的临床评分。
1.5 结局指标主要观察指标为各组术前与术后的IKDC评分(主观)，KOOS评分(膝关节损伤和骨关节炎评分)，Lysholm 评分(疼痛，稳定性，步态，临床症状)以及Tegner评分(活动程度)。
1.6 统计学分析文章运用RevMan 5.2统计分析软件，二分类变量采用优势比(odds ratio，OR)或相对危险度(relative risk，RR)及其95%CI为效应量，连续性变量使用均数差值(mean difference，MD)及其95%CI为效应量。首先采用χ²检验对研究进行统计学异质性分析。若纳入研究统计学同质性检验P > 0.1，I2 ≤ 50%，则表示纳入文献间的异质性小，采用固定效应模型进行数据分析，若P < 0.05表明两组间差异有显著性意义；若纳入研究统计学同质性检验P ≤ 0.1，I² > 50%，则表示纳入文献的异质性大，采用随机效应模型进行数据分析，若P < 0.05表明两组间差异有显著性意义。
发表偏倚用森林图表示，但由于文献量的不足，灵敏度很低。在利用相同疗效判定指标的比较组中，文章采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)和95%CI；在相同随访时间的比较组中，运用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)和95%CI。

讨论

循证医学Meta分析是客观评价和寻找某一特定问题的综合研究结果的最佳手段，其结果亦被公认为最高级别的证据。文章采用系统评价的方法，对有记录以来国内外关于自体软骨细胞移植和微骨折术治疗膝关节软骨缺损进行系统全面地进行收集，包括队列研究、随机对照试验或非随机对照试验研究，提高检验效能，使得出的结论更加可靠和具有说服力，最后对符合纳入标准的8篇国外文献的结果进行Meta分析。
文章中所有纳入的研究人群在人口统计学和基本特性方面，都很好地符合了文章的纳入标准。文献[25，28]拥有相同的作者以及研究人群，但是随访时间不一样(分别2，5年)，所以文章不比较最终随访的KOOS评分，并且也没有更多关于术后KOOS评分的文献资料。不幸的是，由于需要比较5年随访的KOOS评分，但文献[28]没有提供术后KOOS评分的标准差，故只能通过计算得到大概值。文献[22]中，Tegner评分并没有直接给出平均值和标准差，但可以根据给出的数据计算得到。然而，要使文章有说服力，最好的选择就是运用术前与术后差值的标准差来进行Meta分析，然而文章尝试联系原文献作者提供数据，没有收到任何回复。
膝关节软骨缺损的治疗在自体软骨细胞移植和微骨折术发展之前是一个困扰临床医生的难题。这两种术式都致力于使软骨缺损区域尽量被接近自然结构的软骨组织填充，达到膝关节疼痛的减少，长久的稳定和功能的接近完全恢复的效果^[33]。
自体软骨细胞移植和微骨折术都是关节镜引导下的微创手术，随着微创手术的流行，尤其是涉及到膝关节的手术，部分传统的有创手术已逐渐被替代。在自体软骨细胞移植术后，经过软骨细胞移植后，大量的透明软骨(含少量胶原原纤维，基质较丰富)以及少量的纤维软骨能恢复受损区域的完整性。因透明软骨的强度较大且不易退化，所以缺损区域的抗压性比较强大，最终能使患者拥有更长久的临床功能，尤其是在活跃的人群中^[21]。对于在微骨折术术后的人群，缺损部位几乎都被成熟时间短而容易退化的纤维软骨(含大量呈平行或交错排列的胶原纤维束，而软骨细胞较小而少)填充，也就意味着只带来短期的功能改善^[34]。上述的生化机制表明：自体软骨细胞移植不仅优越于微骨折术，而且优越性随着时间的推移而显著增加。这与文章的研究结论一致：自体软骨细胞移植组5年术后疗效更优越于微骨折术组。
自体软骨细胞移植是分成两步进行的术式，且术区比微骨折术的广泛，造成的组织损伤也较大，虽然8个研究的术后康复计划不尽相同，但在同一个研究中，两种术后的患者按照相同的康复计划恢复临床功能。故自体软骨细胞移植术后的患者在完成相同的康复计划时间普遍较微骨折术长，也就是说，前者完全实现临床功能需要的时间更长。
文献[35-37]具体指出：带有一定负荷和强度的活动应该在术后一段时间内禁止，因为这些因素会提高术后康复的失败率；且透明软骨的形成时间需要2年以上，高于纤维软骨的形成时间，并且强烈建议，如果患者不过早剧烈活动，让透明软骨形成时间加倍，那么可以使细胞填充缺损的成功率提高到至原来的3倍。根据以上结论理论上不难得出：微骨折术组2年术后疗效更优越于自体软骨细胞移植组。但文章结果显示2年术后疗效差异无显著性意义，可能由于文章无法统计各个研究的器械使用情况且无法了解和评价术者的技术水平及熟练手术程度，故临床异质性的可能性大，故造成了两种术后组织创伤程度的差异，临床功能恢复情况也就参差不齐。
运用4种疗效判定指标评价临床结果，也就是利用问卷调查的形式对患者术后膝关节的稳定性、活动度、疼痛或不适、其能支持的活动强度等方面进行评价。文章结果显示，最终随访的IKDC评分与Tegner评分得出的结论相反，前者支持自体软骨细胞移植而后者支持微骨折术，但前者的异质性更小。其次，更重要的是，Tegner评分的比较组样本量较少，距离循证医大样本量的要求较远，应谨慎对待这类小样本量的文献研究分析所得的结论，若有新的研究结论发表，很可能会改变现有的结论。所以文章认为最终随访的Tegner评分支持微骨折术的结论不具有说服力。对于比较最终随访的Lysholm评分，文献数量及病例数上也同样不充足，并且显示两者差异无显著性意义。所以，根据目前现有的文献和临床病例数，患者只反映出在IKDC问卷中提到的临床表现更优越，也就是在提高患者的临床功能及缓解疼痛方面，自体软骨细胞移植在一定程度上优越于微骨折术。
在治疗过程中，年龄和软骨缺损面积是文章要考虑的重要因素，但是它们是否真的影响着临床结果至今未达成一致的意见。文献[22]提出，缺损面积大于4 cm2，随访年份大于2年，自体软骨细胞移植的优越性才能得以体现。文献[36]则提出术前缺损区域的面积大小和术后的临床结果没有关联，而且自体软骨细胞移植可用于治疗任何面积的软骨缺损，但也推荐比较合适的面积为2-12 cm²。文献^[37]提出年龄小于30岁人群通过治疗后能达到更好的临床效果，而文献[28]则说明这两者没有关联。以上结论的组织细胞学机理所有文献都未予以解释，但不可否认，根据文章的临床经验，更好的临床结果倾向于出现在年轻患者中，可能年轻患者心肺等身体器官功能普遍比年长者好，微循环更佳，促进了组织细胞的修复能力。且年长者更有可能合并其它疾病从而影响患者的康复锻炼强度及康复计划的执行力，往往完成一个阶段的康复计划时间比年轻患者较长。
文章认为，对于缺损面积小于4 cm²，两种术式都可以采用，主要根据患者的主观意愿与经济情况，因为自体软骨细胞移植术式的费用远较微骨折术昂贵；对于缺损面具大于4 cm²，考虑到患者远期的临床功能恢复情况及带来的并发症，则建议采用自体软骨细胞移植术式，尤其是第3代术式。
需要说明的是，4种疗效判定指标都是评价的患者主观意识下的疼痛感受和临床功能恢复情况，并且5组对比中只有两组对比支持自体软骨细胞移植，所以这些疗效判定指标不能客观的反映和评定患者组织细胞学上的恢复程度。最精确的办法就是利用关节镜来探查，但是它对患者造成了二次损伤，往往只有在研究中才有操作的可能，不能作为常规复查手段；且它也带来了伦理方面的挑战^[38]，故现在很少运用。磁共振成象作为一种高效的和非侵入性的工具，能重复利用并且不带来任何不良反应，更重要的是，它能探查再生组织的尺寸、性质、深度以及软骨周围的整个形态，直观地探查了软骨组织的生长情况。如今它也逐渐成为一种运用广泛的检查技术。
文章研究主要的不足在于缺乏足够的文献来支持文章的结论。为了让使文章有说服力，文章试图用术前与术后差值的标准差来进行Meta分析，但是没有收到作者的回复，因而不能更准确地进行荟萃分析。而且，不是所有的文献都提供了具体的临床数据，文章只能运用计算得出的数据进行分析，这或多或少会导致偏倚。
在文献[21-23]中，由于一部分患者中途进行了二次手术而离开了研究计划，原则上他们的评分结果应该作废，但是作者把最后记录的评分作为了最后随访评分，这也会导致偏倚。在同一比较组中，文献中的康复协议不尽相同，在一定程度上会带来患者恢复进度的差异，这会影响到临床结果的评定。文章的研究中有2篇回顾性研究，也势必导致方法论上的缺陷，会造成不可避免的偏倚。总之，文章的研究以及结论进行解释时应要特别谨慎。
总之，通过本文Meta分析结果可以发现，自体软骨细胞移植能提供更长久更稳定的临床功能，并且在一定程度上比微骨折术更能达到缓解疼痛、提高功能的目的，这为临床医生的术式选择提供了参考。但是在一般情况下，自体软骨细胞移植是否都优越于微骨折术？需要更多符合条件的临床研究，更多随机对照试验和更多详细的临床数据来证实。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程