微量元素与髋假体周围骨融合的相关性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.17.010

摘要/Abstract

摘要：

背景：髋关节置换后假体的融合率与假体周围的骨重建过程密切相关，此过程受假体周围患者本身的因素影响。微量元素与成骨密切相关，故假体周围微量元素的含量可能影响髋关节假体的骨融合与生存率。

目的：分析股骨近端微量元素与髋假体周围骨融合的相关性。

方法：纳入24例初次全髋关节置换的患者，取术中股骨矩开槽时废弃骨块，体外细胞培养后检测微量元素钙、镁、锌、甲状旁腺素、活性维生素D3，置换后通过双能X射线吸收法骨密度仪随访第1周、3个月、6个月的假体周围骨密度。比较不同年龄、不同性别患者微量元素的差异，分析以上5项微量元素与骨密度之间的相关性。

结果与结论：各微量元素水平在不同年龄组及不同性别组间差异无显著性意义(P > 0.05)。锌与甲状旁腺素、镁呈正相关性(P < 0.05)，锌与第7区骨密度呈正相关性(P < 0.05)。对于股骨近端微量元素的进一步研究可以用来预测和干预髋关节假体的寿命。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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关键词: 植入物, 人工假体, 微量元素, 髋关节置换, 骨重建, 骨密度

Abstract:

BACKGROUND: The prosthesis fusion rate after total hip replacement is closely related to the reconstruction process of bone, which is affected by the factors around the implant of patient. Trace elements are strongly associated with the ossification. Thus, the content of trace elements in proximal femur may affect the bone fusion and survival rate of the prosthesis.

OBJECTIVE: To analyze the correlation of trace elements and bone fusion surrounding the prosthesis in proximal femur.

METHODS: Bone samples were obtained from the discarded metaphysis region of the proximal femur in 24 patients with primary total hip replacement. Trace element (calcium, magnesium, zinc, parathyroid hormone, activated vitamin D3) contents were detected after vitro cell culture. Bone mineral density was tested surrounding the prosthesis at 1 week, 3 and 6 months after replacement by dual energy X-ray absorption method with a bone density meter. The difference in trace elements was compared in patients at different ages and different genders. The correlation between above five kinds of trace elements and bone mineral density was analyzed.

RESULTS AND CONCLUSION: No significant difference in trace element contents was detected in different age groups and different gender groups (P > 0.05). Zinc content was positively correlated with parathyroid hormone and magnesium contents (P < 0.05). Zinc was positively associated with bone mineral density in the region 7 (P < 0.05). The further studies concerning the trace elements in proximal femur can be used to predict and intervene in the longevity of hip prosthesis.

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Key words: Arthroplasty, Replacement, Hip, Zinc, Bone Density

中图分类号:

R318

傅晓东，王伟力，沈奕，李晓淼. 微量元素与髋假体周围骨融合的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(17): 2677-2682.

Fu Xiao-dong, Wang Wei-li, Shen Yi, Li Xiao-miao. Correlation of trace elements and bone fusion surrounding hip prosthesis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(17): 2677-2682.

图/表（结果） 3

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引言

髋关节置换是最常用的成人关节重建手术之一，是目前治疗严重骨关节炎、类风湿性关节炎、股骨头无菌性坏死、股骨颈骨折等髋部疾病行之有效的方法。随着手术技术的不断提高以及围手术期处理的不断规范化，感染、髋关节脱位、坐骨神经损伤等手术后近期并发症的发生率已明显下降^[1]，而假体松动是最严重的并发症，是造成假体失败的主要原因及翻修手术的最常见原因。目前的主流的非骨水泥固定型假体多采用多孔涂布(porous coating)或氢氧基磷灰石涂布(HA-coating)，以期提高假体融合率，但假体松动等远期并发症仍有较高的发生率^[2-3]，如何预防假体松动及延长假体使用寿命已成了髋关节置换手术的棘手问题。

骨髓间充质干细胞为骨髓内存在的一类非造血干细胞，其在体内外具有支持和调控造血的作用，并且在体内可分布于多种组织和器官，并具有多向分化潜能，能够向成骨系细胞、成纤维系细胞、网状细胞、脂肪细胞和内皮细胞等分化，是目前应用较广泛的重要干细胞之一^[4]。作为骨组织工程的种子细胞，骨髓间充质干细胞在骨髓中的浓度不高，占有核细胞的0.001%-0.01%，组织工程对种子细胞的数量要求巨大，如此微量的骨髓间充质干细胞难以满足需要，因此分离纯化和体外繁殖培养骨髓间充质干细胞就显得尤其重要。后来研究者们发现骨髓间充质干细胞易于分离培养，体外增殖能力强，大量传代培养后仍具有成骨能力^[5]。因此骨髓间充质干细胞在骨组织工程和细胞治疗中具有广阔的应用前景，也为骨科疑难问题提供了新的解决途径。Stro-1是人类骨髓细胞的表面抗原，Stro-1⁺标记的骨髓间充质干细胞具有很强的成骨分化能力。Stro-1⁺丰富的骨髓间充质干细胞亚群细胞有较强的间质分化能力，如脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞。在作者之前已完成的研究中已证实Stro-1⁺细胞含量在不同年龄组有轻微差异，但差异无显著性意义；Stro-1⁺细胞含量在不同性别组差异也无显著性意义^[6]。

微量元素虽然在人体内的含量不多，但与人的生存和健康息息相关，对人的生命起至关重要的作用。它们的摄入过量、不足、不平衡或缺乏都会不同程度地引起人体生理的异常或发生疾病。分子生物学的研究揭示，微量元素通过与蛋白质和其他有机基团结合，形成了酶、激素、维生素等生物大分子，发挥着重要的生理生化功能^[7]。例如钙是骨形成的原料，细胞外的钙粒子浓度升高可以诱导顾得形成；镁可促进成骨细胞碱性磷酸酶活性剂蛋白质分泌；锌是多种骨代谢酶(如碱性磷酸酶、胶原酶)的重要辅助因子，它们作为骨基质的成分参与骨代谢；甲状旁腺素则是直接调控钙磷代谢影响骨代谢；维生素D3可促进肠道钙吸收，诱导骨质钙磷沉着，故文章选取以上5项微量元素作为研究的切入点，研究它们与Stro-1⁺细胞、骨密度之间的相关性，为髋关节假体的骨融合与生存率研究提供新视野。

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材料方法

设计：相关性分析。

时间及地点：于2012年7月至2013年7月在上海交通大学医学院附属仁济医院骨科完成。

对象：选取2012年7月至2013年7月上海市仁济医院收治的初次接受全髋关节置换的患者24例，男12例，女12例；年龄52-86岁，平均66.7岁；体质量指数21.5-40 kg/m²，平均29.2 kg/m²。

纳入标准： ①骨关节炎及股骨颈骨折接受全髋关节置换患者^[8-9]。②年龄在50-90岁。③有标准的骨盆平片及股骨全长正侧位片。④患者对治疗及试验方案知情同意，且得到医院伦理委员会批准。

排除标准： ①类风湿关节炎及其他自身免疫性疾病的患者。②在髋关节置换前接受2周接受过非类固醇类镇痛药物、类固醇激素、雌激素替代疗法、二膦酸盐化合物以及钙剂治疗的患者。③髋关节置换后出现并发症，包括感染、假体置入失败、创伤愈合问题以及血管、神经的损伤者。

材料：本组患者应用同一家公司的生物型固定假体，所用假体为美国施乐辉公司(Smith&Nephew)微孔加羟基磷灰石涂层股骨柄，生物相容性良好。

方法：

手术标准化：为了将手术对本研究结果的影响降到最小，髋关节置换手术将由同一位医师及其带领的团队完成，采用同一入路(后外侧切口)，取术中股骨矩开槽时废弃骨块，体积为2 cm³。

骨髓间充质干细胞的体外培养： ①髋关节置换术中取出股骨近端开槽后废弃的骨块，放入无菌的培养液中，1 h内送实验室。②骨块加入5 mL HBSS后洗涤2次后离心(200×g，10 min，RT)，取上清液-80 ℃保存。提取细胞后在加入5 mL α-MEM/体积分数20%胎牛血清(Thermo Hyclone FBS #SH30070-03， lot#ATB31457)的T75瓶子中培养。营养液由α-MEM、谷氨酰胺、青霉素(100 U/mL)、链霉素(100 mg/L)以及体积分数20%胎牛血清组成。③每周更换3次培养液，观察细胞生长情况，显微镜下达到50%分布后分瓶(一般需4-10 d)，对生长情况不佳的标本予以剔除。④培养至5×10⁵/T75后流式细胞仪检测Stro-1⁺细胞(即代表具有向成骨细胞分化功能的细胞数)的总数量 (个/mL)，所有标本要求在体外培养同样天数，把培养时间定为14 d。

骨髓间充质干细胞鉴定：对骨髓间充质干细胞进行细胞表面标志及细胞周期检测鉴定^[10]。

放射免疫荧光法(RIA)检测微量元素：体外分离培养的Stro-1⁺细胞离心上清液中的微量元素(钙、镁、锌、甲状旁腺素、活性维生素D3)通过放射免疫荧光法检测。

检测兴趣区的确定：双能X射线吸收法骨密度仪对股骨假体周围骨量定量分析目前主要采用Gruen分区法^[4]，机器自动测量股骨假体柄上缘内侧至假体柄尾的长度，将股骨假体上缘至假体柄尾均分3等份，由近至远将假体柄内外侧骨质划分为7、6、5区和1、2、3区，4区为紧靠柄尖至远端1 cm股骨干部分，见图1。股骨侧假体部件及皮质骨将被手动设置排除在外，主要测量假体部件与皮质骨之间，测量在髋关节置换后1周、3个月、6个月时进行，每一个兴趣区的骨密度用g/cm²表达，并与总骨密度数据一起被收集。由于髋关节假体为股骨近端固定的生物型假体，R1，7区是随访考察的目标。

检测仪器及软件：Hologic Discovery W双能X射线吸收法骨密度仪，应用单次扫描扇形技术结合的即时内校准系统，仪器精度1%，连续10次测量的误差< 1.1%。仪器配套的标准假体软件(Standard Prosthetic Software)程序，计算机系统能消除脂肪组织、金属假体、骨水泥的影响。为防止人为误差，本研究的随访检查由固定人员操作。

检测时患者的体位：髋部骨密度测量时应确保从测量区域中移除了所有的衰减材料，如皮带、金属钮扣等，将患者身体处于检查床上的中心线，手臂交叉放置在胸部上，远离检测部位，下肢固定于中立位(支架固定于内旋10°左右，即髌骨朝上)。

在置换后第1周时测定股骨近端骨密度作为参照，对后续随访时监测假体周围骨量变化有重要意义，通过置换后不同随访时间假体周围骨密度的测定可分析假体周围骨量的变化。本研究术后连续性检测假体周围骨密度，在髋关节置换后3个月及6个月时测量假体周围骨密度。

主要观察指标： ①股骨近端骨块体外分离培养的Stro-1⁺细胞数量。②体外分离培养的Stro-1⁺细胞离心上清液中钙、镁、锌、甲状旁腺素、活性维生素D3的水平。

统计学分析：数据由第一作者采用SPSS 13.0统计学软件分析，采用Pearson相关系数进行相关性分析。

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讨论

国内外科人工关节置换尤其是髋关节置换已日益普及，国内很多县区级医院已广泛开展此类手术，因此假体松动翻修的病例也随之增多。假体翻修手术带给患者痛苦，增加了医疗支出。如何提高假体骨融合率、延长假体生存率成为关节外科的研究热点。现有的研究多着眼于人工髋关节置换后假体无菌性松动的机制，如机械学因素(界面微动、假体磨损、应力遮挡以及假体尺寸、材料、特性和表面特征)和生物学因素(磨损颗粒的产生和扩散、界面膜组织的形成、破骨细胞的激活和骨溶解以及相关的细胞因子参与)两个方面^[11-12]。但是上述的研究主要针对假体设计、固定方式以及磨损微粒方面，而缺乏患者本身的因素。

现有研究表明髋关节置换后假体的稳定性以及长期生存率主要依靠假体周围的早期和有效的骨重建。这个过程需要假体周围拥有足够数量的，并具有向成骨细胞成功分化的骨髓间充质干细胞，骨髓间充质干细胞分化的成骨细胞多则成骨作用强，而Stro-1⁺是骨髓间充质干细胞的生物学标记，代表了骨髓间充质干细胞的成骨潜能。

骨质生成和骨质吸收过程主要需依赖成骨细胞破骨细胞和骨细胞的作用^[13]。未分化的间叶细胞受维生素D3和甲状旁腺激素刺激后可转为破骨细胞，也可直接转为成骨细胞^[14]。成骨细胞含有特异的骨型碱性磷酸酶，具有甲状旁腺素和活性维生素D3的受体，能合成特异的基质蛋白如Ⅰ型胶原，骨钙素和骨磷酸蛋白。成骨细胞合成蛋白先在粗面内质网池，然后在高尔基复合体，最后在细胞外。近年研究发现一些分泌成分可能直接自细胞基质产生，其最后产物单位为可溶性原胶原大分子，在细胞外分泌，成骨细胞在组织培养中可产生骨，其微细结构能输出蛋白质，并可浓缩含胶原的氨基酸^[15]。成骨细胞成骨过程中一旦被周围骨基质所包埋，即成为骨细胞。骨细胞可保持骨的完整性，作为骨存活的标志。成骨细胞在其周围制造骨基质后，自身即被禁闭于基质中而转变为静止的骨细胞^[16]。成骨细胞和骨细胞占骨骼中细胞的绝大部分。破骨细胞多见于骨吸收部位的边缘，系异物型多核巨细胞。骨表面由一层成骨细胞组成的膜覆盖，并和骨小窝中骨细胞相连，形成成骨细胞-骨细胞复合体，分隔骨液及细胞外液^[17]。这些细胞对激素和机械应力的刺激均有反应，在代谢中十分活跃。微量元素是维持机体正常生理功能以及稳定内环境中不可或缺的，在骨代谢过程中，它们也扮演了重要角色^[18-19]，缺乏其可能使骨骼发育受到障碍，甚至可能发生畸形。成骨细胞样细胞增殖分化的过程与某些微量元素有着密切的关系。例如钙是骨形成的原料，细胞外的钙粒子浓度升高可以诱导骨的形成；镁可促进成骨细胞碱性磷酸酶活性剂蛋白质分泌；锌是多种骨代谢酶(如碱性磷酸酶、胶原酶)的重要辅助因子，它们作为骨基质的成分参与骨代谢；甲状旁腺素则是直接调控钙磷代谢影响骨代谢；维生素D3可促进肠道钙吸收，诱导骨质钙磷沉着，故本研究选取以上5项微量元素作为研究的切入点。

过去通常以普通X射线平片出现假体与骨质之间的透亮线为诊断假体松动的标准，但X射线分析法只有在骨量出现30%的变化时才能显示，难以准确反映小于30%骨质状况。而Engh等^[20]及Weinans等^[21]认为只有假体周围骨量丢失达到70%左右时，X射线上可见透明线。双能X射线吸收测量法是能定量测量假体周围骨量且能精确反映假体周围骨量微小变化的有效方法。Cohen等^[22]报道双能 X射线吸收测量法对非骨水泥固定型假体周围骨密度的平均检测精度为2.3%。

在作者过去的研究中已经得到Stro-1⁺细胞含量在不同年龄组有轻微差异，但差异无显著性意义；Stro-1⁺含量在不同性别组差异也无显著性意义。本次的研究成果显示在不同的年龄及不同的性别组中，目标微量元素含量差异均无显著性意义(P > 0.05)。

本次研究的结果显示，钙、活性维生素D3、甲状旁腺素、镁与骨密度并无相关性。活性维生素D3维持血清钙磷浓度的稳定，血钙浓度低时，诱导甲状旁腺素分泌，将其释放至肾及骨细胞^[23]。在肾中甲状旁腺素除刺激1位羧化酶与抑制24位羧基化酶外，还促使磷从尿中排出，钙在肾小管中再吸收。在骨中甲状旁腺素与活性维生素D3协同作用，将钙从骨中动员出来^[24]。在小肠中活性维生素D3促进钙的吸收。从这3条途径使血钙恢复到正常水平，又反馈控制甲状旁腺素的分泌及活性维生素D3的合成^[25]。在血钙高时刺激甲状腺c细胞，产生降钙素，阻止钙从骨中动员出来，并促使钙及磷从尿中排出。小肠吸收磷为主动吸收，需要能量，钠、葡萄糖、活性维生素D3及血清磷低时^[26]，刺激活性维生素D3的合成，促进小肠对钙、磷的吸收。由于甲状旁腺素不参加反应，所以钙从尿中排出而磷不排出，从而使血钙略有上升，而磷上升较多，使血磷恢复正常^[27-29]。按照一般理解，钙作为成骨的原料、活性维生素D3诱导骨质钙磷沉着，它们应该和成骨密切相关，事实上，作者在进行实验前也预测钙及活性维生素D3将与骨密度成正相关。但在本研究中，它们却与骨密度并无相关性。通过文献查阅得知国外也有类似报道^[30-32]，可能的一种观点是，因为钙是作为一种骨形成的广泛参与元素，在并未严重缺乏的生理情况下，它对骨形成的影响是有限的^[33]，也有其他研究显示，补充活性维生素D3给缺乏维生素D的动物及人体，都不能有助于骨中矿物质的沉积^[34-35]。动物体内虽然分离出许多维生素D代谢产物但迄今尚未找出对骨的矿物化有明显作用者^[36]。在现阶段中只了解到维生素D促进钙磷的吸收，又可将钙磷从骨中动员出来，使血浆钙、磷达到正常值，促使骨的矿物化，并不断更新。活性维生素D3是经由皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后形成的，而本试验入组对象基本都是在术前接受正常阳光照射及正常饮食的人体，其钙及活性维生素D3流失达不到能影响骨形成的程度^[37]，这一点通过对不同年龄组的对照分析差异无显著性意义亦能佐证，对于这一现象将进一步研究证实。如若果真如此，可能对目前术后补钙策略提出质疑。

本次结果还显示锌与甲状旁腺素、镁正相关联系，锌与R7区骨密度正相关联系。通过之前的实验结果得知^[6]，Stro-1⁺细胞可反应假体周围的成骨能力，锌与它们有正相关联系显示股骨近端锌含量影响骨融合与骨形成。而锌仅与R7区骨密度正相关，作者认为是与wolff力学定律有关^[38]，即人工关节置换后髋关节负重力进行了从近端转移到远端的重新分配有关，体质量绕过股骨近端而直接传递到股骨骨干，使近端骨受力减少，继而影响其骨的形成和改建，假体周围早期骨量的减少。随着患者置换后3-6个月功能活动的逐渐增加，股骨矩承载区R7受应力增加，骨密度逐渐增加。虽然甲状旁腺素、镁与骨密度无相关性，但它们与锌含量相关，有报道显示假体周围骨密度在一定时期内随着时间延长丢失的量逐渐减少^[39]。骨密度变化显著减少期在置换后3-6个月。

Venesmaa等^[40]认为在置换后第1年，假体周围骨密度通常减少10%-45%，以后不再发生进行性减少并有不同程度的恢复，限于本研究的随访时限，目前仅能说明在置换后6个月内，它们仅与锌含量有关，与成骨无直接相关性，然而可能随着随访时间的增加，它们与骨密度之间的联系或许会发生变化。综合以上，作者认为关于股骨近端微量元素的进一步研究可以用来预测和干预髋关节假体的寿命。

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