膝关节置换过程中应用不同抗凝药物：血液流变学指标的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.13.011

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前，膝关节置换患者常使用利伐沙班和依诺肝素钠等药物进行置换后抗凝，避免形成下肢深静脉血栓。
目的：观察利伐沙班和依诺肝素钠在膝关节置换患者中的应用效果差异。
方法：选取2011年7月到2014年7月在中南大学湘雅二医院接受治疗的90例膝关节置换患者，将所有患者分为试验组和对照组，每组45例，置换后试验组服用利伐沙班治疗，对照组患者服用依诺肝素治疗。
结果与结论：试验组患者的置换后引流量、总输血量、失血指数、血小板数量、活化部分凝血活酶、凝血酶还原时间、全血黏度、血浆黏度、D-二聚体凝血指标、置换后2周的美国特种外科医院的膝关节评分、平均瘀斑面积、平均大腿周长变化及平均小腿周长变化均明显优于对照组(P < 0.05)。试验组患者中有下肢深静脉血栓发生率低于对照组(P < 0.05)。结果证实，利伐沙班和依诺肝素均能偶在全膝关节置换中起到较好的抗凝作用，但利伐沙班抗凝治疗中的效果更好。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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关键词: 植入物, 人工假体, 利伐沙班, 依诺肝素, 人工全膝关节置换, 下肢深静脉血栓

Abstract:

BACKGROUND: After knee joint replacement, patients are often treated with Rivaroxaban and Enoxaparin Sodium for postoperative anticoagulation, avoiding the formation of deep vein thrombosis in lower limbs.
OBJECTIVE: To explore the application effects of different anticoagulant drugs in patients with knee joint replacement.
METHODS: Ninety patients underwent knee joint replacement in Xiangya Second Hospital of Central South University from July 2011 to July 2014, were randomly divided into two groups, with 45 patients in each group. The experimental group was treated with Rivaroxaban, while the control group was treated with Enoxaparin.
RESULTS AND CONCLUSION: Postoperative drainage volume, total blood transfusion, bleeding index, quantity of blood platelet, activated partial thromboplastin time, thrombin reduction time, whole blood viscosity, plasma viscosity, D-dimer coagulation index, HSS score at postoperative 2 weeks, average ecchymosis area, average thigh circumference, and average leg circumference were significantly better in the experimental group, than in the control group (P < 0.05). The incidence of deep vein thrombosis of lower limbs in the experimental group was lower than that in the control group (P < 0.05). Experimental findings indicate that, both Rivaroxaban and Enoxaparin can exert anticoagulation effect during the knee joint replacement, and Rivaroxaban is better.

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Key words: Tissue Engineering, Knee Joint, Thrombosis

中图分类号:

R318

胡勇，彭丹，沈毅，陈夏. 膝关节置换过程中应用不同抗凝药物：血液流变学指标的变化[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(13): 2023-2027.

Hu Yong, Peng Dan, Shen Yi, Chen Xia. Different anticoagulant drugs during knee joint replacement: changes of hemorheology[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(13): 2023-2027.

图/表（结果） 3

参考文献

[1] 赵邦术,刘新伟.股神经阻滞复合喉罩全麻在老年患者膝关节置换中的作用[J].检验医学与临床,2014,11(19):2665-2667.
[2] Lassen MR, Davidson BL, Gallus A,等.口服Ⅹa因子直接抑制剂阿哌沙班预防全膝关节置换后患者血栓形成的效果和安全性[J].中华关节外科杂志(电子版),2013,(4):570-576.
[3] Schneeweiss S, Gagne JJ, Patrick AR, et al. Comparative efficacy and safety of dabigatran, rivaroxaban and apixaban in patients with atrital fibrillation using network metaanalysis. Int Angiol. 2012;31(4):330-339.
[4] 陈俊晶.健康教育路径在膝关节置换患者护理中的应用[J].解放军护理杂志,2013,30(21):50-52.
[5] 代宏杰,靳宪辉,崔胜光,等. 人工膝关节置换中髌骨置换效果的Meta分析[J].中国组织工程研究,2012,39(16):7283-7287.
[6] 吴志远,贾杰,欧阳桂林,等.推拿手法对全膝关节置换后患者康复及D-二聚体水平的影响[J].成都医学院学报,2012,7(4): 536-539.
[7] 李毓灵,张健.晚期弥漫型色素沉着绒毛结节性滑膜炎行全膝关节置换的初步讨论[J].激光杂志,2014,35(1):63-65.
[8] 施华萍.人工全新膝关节置换患者的围手术期护理[J].中国实用护理杂志,2012,28(3):33-34.
[9] 王攀.利伐沙班与低分子肝素预防人工全膝关节置换后深静脉血栓形成的研究[J].中国依序前沿杂志(电子版),2014,6(4): 111-114.
[10] 高乐才,吴文元,魏金栋,等.置换后抗凝对膝关节置换后隐形失血影响的临床观察[J].河北医药,2013,35(6):880-882.
[11] 李佩佳,高玉镭,王东辰,等.利伐沙班与低分子肝素在预防人工全膝关节置换后深静脉血栓形成的分析[J].中国矫形外科杂志, 2012,20(11):998-1000.
[12] 王炜,翁习生,林进,等.单侧膝关节置换后依诺肝素和利伐沙班抗凝效果的随机对照研究[J].中国骨与关节外科,2012,5(3): 198-202.
[13] 李虎,王健,肖军,等.比较磺达肝葵钠与依诺肝素预防骨科大置换后静脉血栓栓塞症疗效与安全性的Meta分析[J].南方医科大学学报,2013,33(3):370-375.
[14] 范少地,王晓坤,白峰,等.膝关节置换后应用药物预防血栓形成的对比研究与国际分析[J].中国组织工程研究,2012,16(9): 1661-1670.
[15] 李军,王健,史占军,等.全髋关节置换后应用利伐沙班安全性的Meta分析[J].中国组织工程研究,2012,16(9):1618-1621.
[16] 杨礼庆,王程,深涛,等.口服拉伐沙班预防人工全髋关节置换后深静脉血栓的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2013,29(4): 260-262.
[17] Kennedy B, GargoumFS, Kennedy L, et al. Emerging articoagulants. Curr Med Chem. 2012;19(20):3388-
3416.
[18] Brinkman HJ. Global assays and the management of oral anticoagulation. Thromb J. 2015;13:9.
[19] Jourdi G, Siguret V, Martin AC, et al. Association rate constants rationalise the pharmacodynamics of apixaban and rivaroxaban. Thromb Haemost. 2015;113(6).
[20] Farag M, Gorog DA. Rivaroxaban in atrial fibrillation cardioversion: insights from the X-VeRT trial. Future Cardiol. 2015;11(2):147-151.
[21] Washam JB, Stevens SR, Lokhnygina Y, et al. Digoxin use in patients with atrial fibrillation and adverse cardiovascular outcomes: a retrospective analysis of the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Lancet. 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61836-5.
[22] Laliberté F, Cloutier M, Crivera C, et al. Effects of rivaroxaban versus warfarin on hospitalization days and other health care resource utilization in patients with nonvalvular atrial fibrillation: an observational study from a cohort of matched users. Clin Ther. 2015. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.02.001.
[23] Demirtas S, Karahan O, Yaz?c? S, et al. Investigation of possible prophylactic, renoprotective, and cardioprotective effects of thromboprophylactic drugs against ischemia- reperfusion injury. Kaohsiung J Med Sci. 2015;31(3):115-122.
[24] Douxfils J, Chatelain B, Hjemdahl P, et al. Does the Russell Viper Venom time test provide a rapid estimation of the intensity of oral anticoagulation? A cohort study. Thromb Res. 2015. doi: 10.1016/j.thromres.2015.02.020.
[25] Singer DE, Hellkamp AS, Yuan Z, et al. Alternative calculations of individual patient time in therapeutic range while taking warfarin: results from the rocket af trial. J Am Heart Assoc. 2015;4(3): e001349.
[26] Loffredo L, Perri L, Violi F. Impact of new oral anticoagulants on gastrointestinal bleeding in atrial fibrillation: A meta-analysis of interventional trials. Dig Liver Dis. 2015. doi: 10.1016/j.dld.2015.01.159.
[27] Ma G, Zhang R, Wu X, et al. Direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban and apixaban) versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: a meta-analysis of 6 randomized clinical trials. Thromb Res. 2015. doi: 10.1016/j.thromres.2015.02.008.
[28] Ferreira J, Mirco A. Systematic review of cost-effectiveness analyses of novel oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation. Rev Port Cardiol. 2015. doi: 10.1016/j.repc.2014.08.008.
[29] Patel AD, Tan MK, Angaran P, et al. Risk Stratification and stroke prevention therapy care gaps in canadian atrial fibrillation patients (from the co-ordinated national network to engage physicians in the care and treatment of patients with atrial fibrillation chart audit). Am J Cardiol. 2015;115(5): 641-646.
[30] Lauffenburger JC, Farley JF, Gehi AK, et al. Factors driving anticoagulant selection in patients with atrial fibrillation in the united states. Am J Cardiol. 2015. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.01.539.
[31] Charters MA, Frisch NB, Wessell NM, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for venous thromboembolism Prophylaxis after hip and knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2015. doi: 10.1016/j.arth.2015.02.009.
[32] Coleman CM, Khalaf S, Mould S, et al. Novel oral anticoagulants for DC cardioversion procedures: utilization and clinical outcomes compared with warfarin. Pacing Clin Electrophysiol. 2015. doi: 10.1111/pace.12618.
[33] Yamada N, Hirayama A, Maeda H, et al. Oral rivaroxaban for Japanese patients with symptomatic venous thromboembolism - the J-EINSTEIN DVT and PE program. Thromb J. 2015;13:2.
[34] Bacchus F, Schulman S. Clinical experience with the new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):513-519.
[35] Fermann GJ, Erkens PM, Prins MH, et al. Treatment of pulmonary embolism with rivaroxaban: outcomes by simplified pulmonary embolism severity index score from a post hoc analysis of the EINSTEIN PE study. Acad Emerg Med. 2015;22(3):299-307.
[36] Lobo N, Ejiofor K, Thurairaja R, et al. Life-threatening haematuria caused by vancomycin-induced thrombocytopenia. BMJ Case Rep. 2015. doi: 10.1136/bcr-2014-208192.
[37] Favaloro EJ, Lippi G. Laboratory testing in the era of direct or non-vitamin k antagonist oral anticoagulants: a practical guide to measuring their activity and avoiding diagnostic errors. Semin Thromb Hemost. 2015;41(2):208-227.
[38] Chin PK. Which patients may benefit from dose adjustment of non-vitamin k antagonist oral anticoagulants? Semin Thromb Hemost. 2015;41(2):195-207.
[39] Hidalgo F, Gómez-Luque A, Ferrandis R, et al. Perioperative management of direct oral anticoagulant in emergency surgery and bleeding. Haemostasis monitoring and treatment. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2015. doi: 10.1016/j.redar.2015.01.002.
[40] Wells PS, Gebel M, Prins MH, et al. Influence of statin use on the incidence of recurrent venous thromboembolism and major bleeding in patients receiving rivaroxaban or standard anticoagulant therapy. Thromb J. 2014;12:26.
[41] Harder S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of rivaroxaban: considerations for the treatment of venous thromboembolism. Thromb J. 2014;12:22.
[42] Hoffman M, Monroe DM. Reversing targeted oral anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):518-523.
[43] Siegal DM, Konkle BA. What is the effect of rivaroxaban on routine coagulation tests? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):334-336.
[44] Beyer-Westendorf J, Förster K, et al. Drug persistence with rivaroxaban therapy in atrial fibrillation patients-results from the Dresden non-interventional oral anticoagulation registry. Europace. 2015.
[45] Bultas J. Anticoagulant therapy in secondary prevention of coronary events. Vnitr Lek. 2014;60(12):1023-1032.
[46] Imberti D, Ambrosoli A, Cimminiello C, et al. Periprocedural management of rivaroxaban-treated patients. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(5):685-6891.
[47] Raschi E, Poluzzi E, Koci A, et al. Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Br J Clin Pharmacol. 2015. doi: 10.1111/bcp.12611

引言

膝关节是人体下肢最大而且构造最复杂的关节，对正常的运动功能要求较高，在日常生活中的损伤概率较高。人工膝关节是一种金属材料制成的与人体膝关节相似的假体，具有较好的生物相容性和机械良好性。人工全膝关节置换是一种有效的常见的骨科治疗方法^[1]。

在关节置换过程中，由医者将合适的人工膝关节假体置换掉已经损伤的关节面。患者经过人工膝关节置换后，可以解除疼痛，恢复膝关节原有的运动功能。近年来，随着医疗技术的不断发展以及医疗器械的不断更新，人工膝关节置换越来越多的用于膝关节的治疗。已有研究称，根据美国特种外科医院的膝关节评分(hospital for special surgery scores，HSS)的评分标准，患者进行人工全膝关节置换后的优良率高达90%。

人工全膝关节置换主要用于膝关节严重疼痛、膝关节畸形以及膝关节不稳等临床症状，置换后能够显著改善患者的病症，减轻患者的疼痛，关节功能以及活动度也都有了大幅度的提高，能够极大地提高患者的日常生活水平和生命健康。

近年来，进行人工膝关节置换治疗的患者也越来越多，置换后的治疗效果也更好。临床上，人工全膝关节置换主要用于膝关节严重畸形疼痛的患者、类风湿性关节炎、创伤性关节炎以及膝关节性关节炎等症状，置换后能够极大地提高患者的日常生活和健康水平，治疗效果良好。

患者进行膝关节置换后常出现下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)^[2-3]，常导致患者置换后出现下肢肿胀，正常肢体活动遇到障碍^[4]，严重时还可能导致患者残疾，危害性比较大。下肢深静脉血栓是指在患者的深静脉中形成血块，因而导致血流不畅。一旦血块随着血流到达大脑、心脏等重要器官时，会引发患者脑梗死和心肌梗死等并发症，严重时危及患者的生命，危害性比较大。各种大型手术后血小板黏聚能力增强；术后血清前纤维蛋白溶酶活化剂和纤维蛋白溶酶两者的抑制剂水平均有升高，从而使纤维蛋白溶解减少。脾切除后由于血小板骤然增加，可增加血液凝固性，烧伤或严重脱水使血液浓缩，也可增加血液凝固性，因此导致下肢深静脉血栓。

此外，在患者手术时，对患者使用大量的止血药物，也会引起患者血液高凝，引发下肢深静脉血栓。目前，在膝关节置换后给患者使用抗凝药物，能够显著降低下肢深静脉血栓患者的发生率。目前，对膝关节置换中患者常使用利伐沙班和依诺肝素钠等药物进行置换后抗凝，避免形成下肢深静脉血栓。

试验以此观察不同抗凝药物伐沙班和依诺肝素钠在膝关节置换患者90例中的应用效果。

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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：随机对照，调查分析。

时间及地点：2011年7月到2014年7月在中南大学湘雅二医院骨科完成。

对象：试验选取2011年7月到2014年7月在本院接受治疗的90例患者。将所有患者按照随机数字法分为试验组和对照组，每组45例。置换后试验组服用利伐沙班治疗，对照组患者服用依诺肝素治疗。

纳入标准：①所有患者均已进行了人工全膝关节置换，并且没有服用过相关的抗凝药物。②所有患者均无心脏、肝脏、肺等重大器官相关疾病。③所有患者均不是骨性关节炎膝关节病变。④所有患者及其家属均对本次研究知情，并签署同意协议。

排除标准：①有血管外科手术史。②有下肢深静脉血栓史。③有凝血功能症状者。

植入物：金属膝关节假体均为意大利MULTIGEN公司保留后交叉韧带假体，是一种金属假体，是由钴合金制作而成。

方法：

人工膝关节置换方法：两组患者的关节置换均由具有10年以上工作经验的医生进行操作，所有患者均为首次进行膝关节置换治疗。首先，由医者和护理人员对患者进行全身检查，尤其是应该重视患者的心脏功能、肾功能、血糖水平的检查。对两组患者进行手术，先让患者取仰卧位，进行术前消毒，全麻。手术时采用硬膜外，选择在气囊止血带下进行手术。所有患者在手术前1 h均由同一护理人员注射相同剂量的抗生素。

对患者进行膝关节置换，均采用正中切口，切口向上至膑骨10 cm，向下至髌中结节。然后，慢慢的切开深筋膜，将患者的股四头肌、髌韧带、髌上筋膜完整的显示在视野内，沿着髌骨做一个弧形切口，向下直到髌内侧支韧带，向上直到股四头肌，将髌骨向外翻出来，将整个关节腔完整的显露出来。

在安装假体时，医者应该先选择一个最适合患者的安装位置，尽可能保护患者膝关节。安装假体后，使用骨水泥进行固定。注意：骨水泥在使用前应先放入冰箱内，这样可以延长一些骨水泥的凝固时间，使得凝固效果更好。最后冲洗患者的切口，冲洗时应该在患者的膝外上方置一负压引流，然后缝合韧带和腱部。

置换后处理：由具有5年以上工作经验的护理人员统一进行护理，检测患者的各项生命体征，进行引流管理和并发症护理等。膝关节置换后，对患者进行膝关节功能恢复的训练非常重要。本次康复训练主要分为早期康复训练、中期康复训练和晚期康复训练3个过程。通过康复训练，可以改善患者患肢静脉血液的回流状况，减轻患肢的肿胀症状，尽可能避免患者发生下肢深静脉血栓。除此之外，通过康复训练，还可以减轻膝关节周围的组织粘连，使得手术更好。

药物治疗：除此之外，试验组患者置换后服用利伐沙班(德国Bayer Schering Pharma AG公司)药物进行抗凝，对照组患者服用依诺肝素(法国Sanofi-aventis France公司)进行抗凝治疗。试验组患者均在置换后6 h服用相应的抗凝药物10 mg，1次/d，连续服用2周。对照组患者在手术前12 h注射依诺肝素5 000 U，置换后注射1次/d，连续注射2周。在置换护理期间，由护理人员统计每日患者的各项临床指标，记录数据。

主要观察指标：①患者置换后2周的体质量指数(BMI)；记录2组患者置换前后的美国特种外科医院的膝关节HSS评分；记录2组患者置换后引血量，总输血量，失血指数；记录2组患者的置换前以及置换后2周内大腿(髌上10 cm)周径变化；记录两组患者置换前以及置换后2周患者的小腿(胫骨下10 cm处)周径变化；比较2组患者置换后2周内皮下瘀斑的面积变化，与患者自身的手掌大小进行比较。②比较两组患者的各项凝血指标，包括血小板数量、活化部分凝血活酶、凝血酶还原时间、全血黏度、血浆黏度、D-二聚体等。③进行彩色多普勒检查进行诊断，统计两组患者置换后2周内发生下肢深静脉血栓的人数。诊断标准：管腔内无回声或者低回声；脉冲多普勒检查显示频谱不随呼吸变化，且无血流；静脉管腔无法压闭；患者血栓段静脉无血流。

统计学分析：计量资料和计数资料分别用x(_)±s和百分率表示，采用SPSS 19.0软件对试验中得出的数据结果进行统计学分析。组间数据差异的比较采用两样本t 检验和χ²检验法，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

人工全膝关节置换是一种常见的临床骨科治疗方法^[5-6]。已有研究称，根据美国HSS的评分标准，患者进行人工全膝关节置换后的优良率高达90%。

人工全膝关节置换主要用于膝关节严重疼痛、膝关节畸形以及膝关节不稳等临床症状，置换后能够显著改善患者的病症^[7]，减轻患者的疼痛，关节功能以及活动度也都有了大幅度的提高，能够极大地提高患者的日常生活水平和生命健康^[8]。近年来，进行人工膝关节置换治疗的患者也越来越多，置换后的治疗效果也更好。

近年来，患者进行膝关节置换后常出现下肢深静脉血栓^[9-10]。下肢深静脉血栓是指在患者的深静脉中形成血块，因而导致血流不畅。一旦血块随着血流到达大脑、心脏等重要器官时，会引发患者脑梗死和心肌梗死等并发症^[11]，严重时危及患者的生命，危害性比较大。试验探究不同抗凝药物在膝关节置换患者中的应用效果。

利伐沙班和依诺肝素是两种常见的抗凝药物，都具有抗凝的作用，均被广泛使用于关节置换后的抵抗血凝的治疗中，治疗效果显著^[12]。依诺肝素使用时间较长，在治疗和预防深静脉血栓的效果上已经得到了广泛认可^[13]。而在本次试验中，根据数据统计，试验组患者的置换后引流量、总输血量、失血指数、置换后2周的HSS评分、置换后2周平均瘀斑面积、置换后2周平均大腿周长变化以及置换后2周平均小腿周长变化等临床症状，均明显优于对照组。试验分析理由如下：膝关节置换后的患者服用利伐沙班后，药物直接作用于凝血途径因子Ⅹ_a^[14-15]，与Ⅹ_a因子的活性位点进行选择性的结合，从而抑制Ⅹ_a因子的活性。Ⅹ_a因子的活性受阻会导致将会导致患者的体内的凝血酶减少，因此可以显著降低下肢深静脉血栓的发生率^[16]。而且，利伐沙班的起效时间也明显短于依诺肝素，大量的临床试验证明，利伐沙班在服用后2.5 h就会起效，降低患者血液的浓度。而且，利伐沙班的安全性较高^[17-47]，作用时不需要血浆辅助因子的帮助，没有明显的不良反应，患者的可接受度较高。

本次试验中，试验组患者的血小板数量、活化部分凝血活酶、凝血酶还原时间、全血黏度、血浆黏度和D-二聚体等各项凝血指标也均优于对照组患者，更进一步说明利伐沙班对于膝关节置换后患者的抗凝效果更好。

综上所述，利伐沙班和依诺肝素均能够在全膝关节置换中起到较好的抗凝作用，但利伐沙班抗凝治疗中的效果更好。患者服用利伐沙班后，患者的各项一般临床指标和凝血指标均明显优于对照组患者，下肢深静脉血栓的发生率明显降低，治疗效果明显，而且安全性高，无不良反应，值得广泛推广。

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