利福平联合左氧氟沙星预防全髋关节置换后感染

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.48.002

摘要/Abstract

摘要：

背景：置换后合理使用抗生素是目前公认的预防全髋关节置换后关节假体周围感染的有效方法之一，但是具体使用哪一类抗生素、单用还是联用、最佳剂量和疗程等，国内外尚无统一意见。
目的：探讨利福平联合左氧氟沙星预防全髋关节置换后感染的有效性和安全性。
方法：将2011年1月至2012年6月施行初次全髋关节置换的患者随机分为试验组和对照组，每组150例，所有患者采用相同的置换方式。为预防感染，置换后住院期间内所有患者静脉应用头孢类抗生素。出院后试验组口服利福平(0.15 g，3次/d)和左氧氟沙星(0.1 g，3次/d)，疗程6周；对照组口服头孢类抗生素，疗程6周。统计随访期间内发生感染的例数并观察试验组药物不良反应发生情况。
结果与结论：所有患者均获随访，随访时间24-36个月，试验组和对照组在末次随访时各有4例、13例患者发生了关节假体周围感染，两组感染率比较差异有显著性意义(P < 0.05)；试验组均未出现皮肤过敏、恶心呕吐、多关节疼痛等药物不良反应。提示初次全髋关节置换后长期口服利福平和左氧氟沙星可有效预防置换后关节假体周围感染；联合使用此两种药物不增加药物不良反应发生的风险。该结论尚需大样本的随机对照研究加以验证。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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关键词: 植入物, 人工假体, 抗生素, 利福平, 左氧氟沙星, 预防, 全髋关节置换, 骨与关节植入物, 关节假体周围感染, 发生率, 不良反应

Abstract:

BACKGROUND: Reasonable use of antibiotics postoperatively is widely recognized as one of the effective ways to prevent periprosthetic joint infection after total hip arthroplasty. However, at present there is no consensus in the best kind of antibiotics, sole or collective use, the best dosage and course of treatment.
OBJECTIVE: To explore the efficiency and safety of rifampicin combined levofloxacin for preventing periprosthetic joint infection after total hip arthroplasty.
METHODS: 300 patients, who accepted primary total hip arthroplasty between January 2011 and June 2012, were randomly divided into experimental group (n=150) and control group (n=150). All patients accepted the same surgical procedure. Intravenous cephalosporins were used during hospitalization to prevent periprosthetic joint infection. After discharge, patients in experimental group were treated orally with rifampicin (0.15 g, three times/d) and levofloxacin (0.1 g, three times/d) for six weeks. Patients in the control group were orally given cephalosporins for six weeks. During the follow-up, the number of cases of periprosthetic joint infection was recorded and the adverse effects of drugs in experimental group were observed.
RESULTS AND CONCLUSION: All patients were followed-up for 24-36 months. Four patients in experimental group and thirteen patients in control group suffered from periprosthetic joint infection at the last followed-up, and
the difference was significant between the two groups (P < 0.05). No patients in the experimental group had the side-effects of drugs such as skin allergies, nausea and vomiting, or joint pain. These findings indicate that after total hip arthroplasty, oral treatment with rifampicin and levofloxacin can effectively prevent periprosthetic joint infection. Combination of the two drugs does not increase the risk of the side-effects of drugs. However, large-scale randomized controlled trials were needed to verify the conclusion.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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Key words: arthroplasty, replacement, hip, anti-bacterial agents, levofloxacin, rifampicin

中图分类号:

R318

李超，尚希福，曹晓芳，干子阳，窦正郁. 利福平联合左氧氟沙星预防全髋关节置换后感染[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(48): 7714-7718.

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图/表（结果） 2

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引言

治疗各种终末期髋关节疾病采用的全髋关节置换对于缓解患者关节疼痛、矫正关节畸形、改善关节功能、提高生活质量来说具有重要的意义。从操作技术的角度来说，全髋关节置换日臻完善，目前已是一项成熟的修复方式。但全髋关节置换后仍然存在着一些并发症，如假体周围骨折、下肢深静脉血栓形成以及关节假体周围感染等。

据报道，初次全髋关节置换后关节假体周围感染发生率约为1%^[1]。随着行全髋关节置换的患者越来越多^[2]，发生关节假体周围感染的患者也会相应增加，一旦发生关节假体周围感染，则后果将是“灾难性的”，往往导致置换失败，不仅给医师和患者带来沉重的打击，而且耗费了巨大的医疗资源，故如何预防关节假体周围感染，是当前研究的重点。目前关于预防关节假体周围感染措施的研究可归纳为以下3点：术前预防、术中预防和术后预防。术前预防包括：改善患者自身存在的危险因素和术前预防性使用抗生素等^[3-4]；术中预防包括：改善手术室环境和医师操作技术以及应用抗生素骨水泥或者抗生素骨复合物等^[5-9]；术后预防主要是合理使用抗生素^[10]。

置换后合理使用抗生素是目前公认的预防关节假体周围感染的有效方法之一，但是具体使用哪一类抗生素、单用还是联用、最佳剂量和疗程等，国内外尚无统一意见。对置换后关节假体周围感染的细菌学分析有利于临床医师选择抗生素的种类，研究结果表明，葡萄球菌(主要是表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌)是关节假体周围感染的主要菌种^[11-12]；细菌(如表皮葡萄球菌)感染后3周即可在假体表面定植形成不可逆的生物膜^[13]。相应的，理想的抗生素应对葡萄球菌有很高的抗菌活性且能渗入到微生物产生的生物被膜中。

利福平为广谱抗菌药，在体外实验、动物模型实验和临床试验中均已证实其对葡萄球菌有抗菌活性且可抑制葡萄球菌的黏附和生物膜的形成^[14]，但单独使用利福平时病原菌易迅速产生耐药性，因此必须与其他药物联合使用。喹诺酮类药物有较好的生物利用率及抗菌活性，故与利福平联合使用可能是最好的选择^[15]。

目前国内外关于联合使用利福平和左氧氟沙星的相关研究集中在治疗关节假体周围感染方面，尚未见预防关节假体周围感染的研究。如Soriano等^[16]联合应用左氧氟沙星和利福平治疗关节置换后急性感染47例，治愈率为76.9%；Barberán等^[17]联合应用左氧氟沙星和利福平治疗老龄患者葡萄球菌性关节感染60例，治愈率为78.6%。再者，联合使用两种抗生素理论上会加大药物不良反应的发生率。有鉴于此，作者进行该项研究，对部分全髋关节置换患者术后预防性联合应用利福平和左氧氟沙星，探讨其有效性和安全性。

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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：随机对照试验。

时间及地点：于2011年1月至2014年6月在安徽医科大学附属省立医院完成。

对象：纳入2011年1月至2012年6月行初次全髋关节置换的患者共300例，其中男164例，女136例；年龄30-85岁，平均67.7岁。样本通过PEMS 3.1软件随机分为试验组和对照组，每组各150例。

纳入标准：①因患髋关节骨关节炎而行初次全髋关节置换者。②患者术前均签署知情同意书，且得到医院伦理委员会批准。

排除标准：①对头孢类抗生素、利福平或者左氧氟沙星过敏者。②术前有感染病史，如上呼吸道感染、泌尿系感染、拟手术切口部位皮肤感染等。③肝、肾功能异常者。④合并有糖尿病、心脑血管病、恶性肿瘤等。⑤肥胖、营养不良者。⑥长期口服激素者。⑦近期有过创伤及手术史者。

材料：①所有患者均采用德国LINK公司非骨水泥型固定假体。②围手术期使用的药物：注射用头孢呋辛钠，规格：0.75 g，葛兰素史克制药(苏州)有限公司；利福平胶囊，规格：0.15 g，北京市燕京药业有限公司；盐酸左氧氟沙星片，规格：0.1 g，北京京丰制药有限公司；头孢地尼胶囊，规格：0.1 g，江苏豪森药业股份有限公司。

方法：

置换方法：所有置换手术由同一高年资医师主刀完成。置换前30 min使用抗生素(1.5 g头孢呋辛钠溶于100 mL生理盐水中静滴，单次使用)，全身麻醉满意后取患侧在上侧卧位，取后外侧切口长7.0-8.0 cm，逐层切开，显露股骨颈和髋臼缘；电锯平梨状窝水平垂直股骨颈锯断之并取出股骨头；以球形磨钻加深打磨髋臼，选择合适型号的臼杯并置入之；股骨端开口器开槽并用软钻扩髓，再用髓腔锉逐步扩髓，选择合适的假体柄并置入之，安装股骨头假体后复位，检查松紧度适宜，头臼包容良好，各方向活动无脱位表现；大量生理盐水脉冲冲洗切口，彻底止血，关节腔内置硅胶引流管一根另开口引出，逐层关闭切口。双侧全髋关节置换者先完成一侧手术，再消毒对侧，完成对侧手术。

置换后处理：置换后患肢呈外展、中立位，静脉应用头孢类抗生素(1.5 g头孢呋辛钠溶于250 mL生理盐水中静滴，2次/d)，置换后第2天由护士协助并使用助行器下床活动，平均7 d后出院。出院后试验组口服利福平 (0.15 g，3次/d)和左氧氟沙星(0.1 g，3次/d)，疗程6周；对照组口服头孢地尼(0.1 g，3次/d)，疗程6周。置换后1周门诊复查，以后定期复查。

主要观察指标：①置换后关节假体周围感染发生情况。②发生关节假体周围感染患者的细菌培养结果。③是否发生药物不良反应。

关节假体周围感染的评估标准：目前尚无诊断关节假体周围感染的“金标准”^[18]。一般来说，关节假体周围感染的诊断建立在对患者的临床表现、实验室检查、影像学检查(X射线片)、细菌培养及病理学检查综合评估的基础上。作者参考了Della Valle等^[19]制定的关节假体周围感染综合评估标准：①临床表现：患者术后数周或数月出现患肢疼痛，发热，口服抗菌药疼痛可减轻；患肢局部肿胀、增粗，部分患者手术切口附近存在窦道；并存高风险因子如糖尿病、营养不良、慢性肾功能不全、恶性肿瘤、皮肤性疾病如银屑病等。②实验室检查：血白细胞计数呈不同程度增高；血沉> 30 mm/h，C-反应蛋白> 100 mg/L；停用2周抗生素治疗后行感染局部穿刺抽液检查示：粒细胞超过5 000/mm³，且多核细胞> 80%。③影像学资料：假体周围骨溶解引起骨吸收或关节周围骨化；假体周围的透亮线短期内进行性增宽超过2 mm或假体位置偏移、有明显的骨质缺损等表现。④细菌培养及病理学检查：穿刺或者清创时，深筋膜下组织标本2次细菌培养发现相同的阳性致病菌；一次阳性结果符合如下3个条件之一：组织标本每个高倍镜视野下中性粒细胞超过5个，清创时发现肉眼可见的脓液，窦道形成；使用抗生素后，细菌培养结果为阴性，但是有感染的症状和体征，并至少符合上述3个条件中的2个。⑤放射免疫学：通过核素白细胞扫描和(或)加做骨髓扫描支持骨关节感染的诊断。

统计学分析：采用SPSS 17.0软件进行统计学处理。两组基线资料比较采用t 检验或者χ²检验，两组患者关节假体周围感染发生率差异的比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

4库：源代码

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讨论

3.1 关节假体周围感染的发病机制病原菌以及病原菌在关节假体表面定植并形成不可逆的生物膜是关节假体周围感染的主要发病机制。

关节假体周围感染的病原菌主要是葡萄球菌(如表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌)。临床上耐药菌，尤其是多重耐药菌的感染已引起高度重视，是导致单纯抗生素治疗关节假体周围感染失败的主要原因。据报道，骨科手术感染后培养出的金黄色葡萄球菌59%都对甲氧西林耐药^[20]，即耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

生物膜是细菌的一种独特生存方式，它的形成是由于病原菌经各种感染途径到达内植物如关节假体、接骨板等惰性物体表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使其相互粘连并增殖形成的膜样物^[21]。生物膜的特殊环境不仅有利于其生长而且可以抵御大剂量的抗生素^[22]。随着生物膜存在时间的延长，其对抗生素的耐药性也在增加^[23]。生物膜的耐药性主要存在以下两项机制：①由于细胞外多糖基质的阻挡，延缓了大部分抗生素往深层渗透。②深层细菌处于代谢停滞的状态，对抗生素不敏感^[24]。

3.2 利福平和左氧氟沙星的药理学特点与临床应用利福平为利霉素类半合成广谱抗菌药，其作用机制是与细菌的DNA的RNA多聚酶的β亚基结合，干扰其mMRA的合成，进而阻碍细菌RNA的合成。左氧氟沙星为喹诺酮类广谱抗菌药，其作用机制是抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻碍细菌DNA复制。此两类药物对革兰阳性菌都有一定的抗菌活性。

利福平是少有的能有效渗透入多糖基质的抗生素之一，其在代谢过程中渗透入多糖基质的浓度是缓慢增加的^[25]。已有相关文献报道联合使用利福平与喹诺酮类药物来治疗葡萄球菌导致的骨与关节感染^{[12,16-17,26]}，之所以选择此两类药物主要是由于它们有良好的生物利用度，能有效渗透入骨组织中并且可以长期使用^[27-28]，再者喹诺酮类药物可以增强利福平对感染组织的抗炎效果^[28-29]。而左氧氟沙星较同类药物有更好的活性成分浓度^[30]，故联合利福平用来预防和治疗关节假体周围感染是最好的选择。

3.3 本方案的有效性和安全性本研究结果显示，试验组全髋关节置换后关节假体周围感染的感染率为2.7%，相对于对照组(8.7%)来说显著降低，且未出现任何药物不良反应，说明本方案是有效和安全的。首先，作者严格选择病例，如只选择骨关节炎患者而排除类风湿关节炎患者^[31]，以及排除置换前有感染病史及药物过敏史的患者，这样可以避免患者自身不利因素对研究结果的影响。其次，良好的手术室环境和主刀医师丰富的手术经验是手术顺利和术后顺利康复的保障。最后，置换后长期口服两种药物，互补了各自的缺点。但是，本组感染率仍高于其他学者得出的结果^[32-33]，作者认为这可能与样本量较小有关。

3.4 本方案的局限性本研究纳入患者均为髋关节骨关节炎，并且由同一高年资医师主刀并采用同一种类型的髋关节假体，但在置换前未对两组患者的病程等其他相关指标进行比较，这在一定程度上可能影响了研究结果；同时本方案采用的是固定的药物剂量以及疗程。克服这些局限性还需要更严格的前瞻性对照研究。

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