转染血管内皮生长因子基因的骨髓间充质干细胞修复糖尿病大鼠足背创面

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.37.015

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (37): 5988-5992.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.37.015

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转染血管内皮生长因子基因的骨髓间充质干细胞修复糖尿病大鼠足背创面

蔡黔，万江波，梁文佳，刘毅

解放军兰州军区兰州总医院烧伤整形科，甘肃省兰州市 730050

修回日期:2014-08-25 出版日期:2014-09-03 发布日期:2014-09-03
通讯作者: 刘毅，博士，教授，主任医师，硕士研究生导师，解放军兰州军区兰州总医院烧伤整形科，甘肃省兰州市 730050
作者简介:蔡黔，男，1965年生，汉族，贵州省人，2001年解放军第三军医大学毕业，博士，教授，主任医师，硕士研究生导师，主要从事烧创伤的临床救治及糖尿病足的基础研究。
基金资助:
甘肃省自然科学基金(1208RJZA155)；兰州军区医药卫生科研面上项目(CLZ11JB07)

Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells transfected by vascular endothelial growth factor gene promotes foot wound healing in diabetic rats

Cai Qian, Wan Jiang-bo, Liang Wen-jia, Liu Yi

Department of Burns and Plastic Surgery, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command, Lanzhou 730050, Gansu Province, China

Revised:2014-08-25 Online:2014-09-03 Published:2014-09-03
Contact: Liu Yi, M.D., Professor, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Burns and Plastic Surgery, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command, Lanzhou 730050, Gansu Province, China
About author:Cai Qian, M.D., Professor, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Burns and Plastic Surgery, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command, Lanzhou 730050, Gansu Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Gansu Province, No. 1208RJZA155; the General Project of Medicine and Health Scientific Research of Lanzhou Military Command, No. CLZ11JB07

摘要/Abstract

摘要：

背景：糖尿病足溃疡严重威胁患者的健康甚至生命，其治疗仍是国际性难题，目前缺乏良好有效的治疗手段，而基因疗法和干细胞疗法在创伤修复领域展现出独特的优势和潜力。
目的：探索转染人血管内皮生长因子165(human vascular endothelial growth factor 165, hVEGF165)基因的骨髓间充质干细胞对大鼠糖尿病足背创面的治疗效果。
方法：体外构建hVEGF165基因的腺病毒表达载体，转染第3代大鼠骨髓间充质干细胞；将120只雄性Wistar大鼠分成正常溃疡对照组、模型组、基因治疗组、干细胞治疗组和基因转染干细胞治疗组。后4组大鼠经腹腔注射链脲佐菌素诱导糖尿病，在所有大鼠的后足背切取一3 mm×7 mm矩形全层皮肤制成足背创面模型。各组大鼠均在足背创缘皮下分点注射移植，距创缘5 mm处、等距6点，正常溃疡对照组和模型组各点均注射50 μL的PBS，基因治疗组各点注射50 μL的腺病毒悬液(1×10¹³ pfu/L)，干细胞治疗组各点注射50 μL的干细胞悬液(1×10¹⁰ L^-1)，基因转染干细胞治疗组各点注射50 μL的病毒转染后的干细胞悬液(1×10¹⁰ L^-1)。
结果与结论：与模型组、基因治疗组、干细胞治疗组相比，基因转染干细胞治疗组大鼠创面愈合率、血管内皮生长因子mRNA及蛋白表达水平、局部毛细血管数量均有显著提高(P < 0.05)，但较正常溃疡对照组差(P < 0.05)。说明hVEGF165基因联合骨髓间充质干细胞疗法能够促进大鼠糖尿病足背创面的愈合，其主要机制为促进局部血管的生成及血管内皮生长因子的表达。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 移植, 血管内皮生长因子, 干细胞移植, 基因, 腺病毒, 骨髓间充质干细胞, 糖尿病, 糖尿病足, 创面修复, 血管生成, 甘肃省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Diabetic foot ulcers threaten the patients’ health and even survival seriously. It is an international difficult problem and lacks an effective treatment. But gene therapy and stem cell therapy possess special advantages and potential in wound healing.
OBJECTIVE: To assess the therapeutic effect of transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells transfected by human vascular endothelial growth factor 165 (hVEGF165) gene on foot wound healing in diabetic rats.
METHODS: Recombinant adenovirus was established in vitro which expressed hVEGF165 gene and transfected into the third generation of bone marrow mesenchymal stem cells. Totally 120 male Wistar rats were divided into five groups: group A (non-diabetic controls), group B (diabetic controls), group C (Ad-hVEGF165 therapy), group D (stem cell therapy) and group E (transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells transfected by Ad-hVEGF165 gene). Rats in the latter four groups were intraperitoneally injected with streptozotocin to induce diabetic models. In all rats, a 3 mm×7 mm rectangular full-thickness skin sample was cut from the instep of the hind foot to make a model of foot wound. The rats were subcutaneously injected at equidistant six points 5 mm distal to the wound edge on the dorsum of the foot: 50 μL PBS per point for group A, 50 μL adenovirus suspension (1×10¹³ pfu/L) per point for group C, 50 μL stem cell suspension (1×10¹⁰/L) per point for group D, and 50 μL adenovirus suspension+50 μL stem cell suspension per point for group E.
RESULTS AND CONCLUSION: After injection, the rate of wound healing, the expression of VEGF and the qualities of capillaries in group E were higher when compared with groups B, C, D (P < 0.05), but were lower than those in group A (P < 0.05). Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells transfected by hVEGF165 gene can promote foot wound healing, angiogenesis and expression of VEGF in diabetic rats.

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Key words: stem cell transplantation, diabetic foot, neovascularization, pathologic, mesenchymal stem cells

中图分类号:

R394.2

蔡黔，万江波，梁文佳，刘毅. 转染血管内皮生长因子基因的骨髓间充质干细胞修复糖尿病大鼠足背创面[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(37): 5988-5992.

Cai Qian, Wan Jiang-bo, Liang Wen-jia, Liu Yi. Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells transfected by vascular endothelial growth factor gene promotes foot wound healing in diabetic rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(37): 5988-5992.

图/表（结果） 1

2.1 实验动物数量分析 所有120只大鼠无脱落，均进入最终的实验分析。

2.2 基因转染干细胞促进糖尿病足大鼠创面愈合 从创面大体观看，各组大鼠早期均表现为创面及创周组织肿胀，创面渗出，之后创面干痂形成，肿胀逐渐消退，面积逐渐缩小，直至创面愈合。第1天，各组大鼠创面愈合率未见差异无显著性意义(P > 0.05)；第3，7，14天，与正常溃疡对照组相比，其他4组大鼠的创面愈合率均明显减少(P < 0.05)；第7，14天，与模型组、基因治疗组和干细胞治疗组相比，基因转染干细胞治疗组大鼠的创面愈合率增加(P < 0.05)；在任一时间点观察，基因治疗组、干细胞治疗组之间比较均无统计学差异，而在第14天时，与模型组相比，基因治疗组和干细胞治疗组大鼠的创面愈合率增加 (P < 0.05；表1)。

2.3 基因转染干细胞促进糖尿病足大鼠足背创面组织中新生血管生成 免疫组化结果显示，各组大鼠早期创伤组织中小血管数量接近(P > 0.05)。但第7天，与正常溃疡对照组相比，模型组、基因治疗组和干细胞治疗组大鼠足背创面组织中的小血管数量减少(P < 0.05)。而第14天时，与模型组相比，基因转染干细胞治疗组大鼠足背创面组织中的小血管数量明显增加(P < 0.05)。见图1，表2。

2.4 基因转染干细胞促进糖尿病足大鼠创伤组织中hVEGF165 mRNA的表达 基因治疗组、基因转染干细胞治疗组造模后第1天，其hVEGF165的mRNA表达最高，此后逐渐下降，且第1天时2组大鼠创伤组织中hVEGF165 mRNA表达水平接近(P > 0.05)，而后基因转染干细胞治疗组大鼠创伤组织中hVEGF165 mRNA表达水平明显高于基因治疗组(P < 0.01或P < 0.05；表3)。

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引言

糖尿病足是一类在糖尿病周围神经病变和外周血管病变的基础上，由于足部压力、外伤、感染等因素引起的严重下肢病变的总称^[1-5]。糖尿病患者因下肢的血管病变、神经病变及感染等因素导致下肢的疼痛、麻木、足部的溃疡及肢端坏疽。患者皮肤瘙痒，干而无汗，肢端凉、浮肿或干枯，皮肤颜色暗及色素斑，毳毛脱落。肢端刺痛、灼痛、麻木、感觉迟钝或丧失，脚踩棉絮感。鸭步行走，间歇性跛行，休息痛。肢端营养不良，肌肉萎缩张力差，易发生关节韧带损伤和病理性骨折，重者肢端皮肤干裂或水疱、血疱、糜烂、溃疡、坏疽或坏死。常采用清创、外敷、介入治疗和动脉重建方法进行治疗，但效果扔不理想，其治疗仍是国际性难题，是导致糖尿病患者致残、致死的重要原因之一。

创面修复是个复杂的过程，包括炎症反应、细胞增殖和组织重建，众多研究发现干细胞在促进细胞增殖、血管生成、改善创面微环境、调控炎症反应等扮演了重要的角色^[6-10]，而血管生成因子的基因疗法在缺血性心脏病的治疗中展现了良好的前景，能促进缺血心肌中血管生成因子的高效表达及血管的生成^[11]，而糖尿病足溃疡之所以延迟愈合甚至不愈合，其主要原因为细胞增殖不良、血管生成减少^[12-17]。实验拟通过携带人血管内皮生长因子165(human vascular endothelial growth factor 165, hVEGF165)基因的腺病毒载体转染大鼠骨髓间充质干细胞后，移植到糖尿病大鼠足背创面，观察其促愈疗效。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2013年2月至2014年4月在兰州军区兰州总医院全军骨科研究所及动物实验科完成。

材料：

动物：SPF级雄性Wistar大鼠，①2只，鼠龄3至4周，体质量(100±20) g，用于干细胞采集及培养。②120只，鼠龄8至9周，体质量(200±20) g。大鼠均由甘肃省中医学院提供，生产许可证为SCXK(甘)-2011-0001，实验中对动物的处置符合医学伦理学标准。

方法：

大鼠骨髓间充质干细胞的分离培养：三四周龄Wistar大鼠，颈椎脱臼处死，在无菌条件下分离双下肢股骨、胫骨，用含体积分数10%胎牛血清的DMEM-F12培养液冲出骨髓，采用全骨髓贴壁法，置于37 ℃，体积分数5% CO₂恒温培养箱中培养，3 d后首次换液，以后每3 d换液1次，待贴壁细胞生长至80%融合时，用0.25%胰酶-0.04% EDTA混合液消化，按1∶3比例传代。

重组腺病毒pAdxsi-EGFP-hVEGF165转染大鼠骨髓间充质干细胞及目的基因表达检测：作者前期实验完成了重组腺病毒基因载体构建，其方法主要为：用双酶切法将pGH-VEGF165 质粒中的hVEGF165 cDNA克隆到穿梭载体pShuttle-CMV-EGFP上，并转移至pAdxsi载体获得pAdxsi-EGFP-hVEGF165病毒质粒，基因测序及酶切鉴定正确后，转染HEK293细胞，收获重组腺病毒，TCID50法测定病毒滴度。其滴度约为1×10¹³ pfu/L，其体外转染骨髓间充质干细胞的转染复数(multiplicities of infection， MOI)值为150 pfu/cell，通过Western blot、反转录PCR、ELISA等证实重组腺病毒pAdxsi-EGFP-hVEGF165转染大鼠骨髓间充质干细胞后，能够高效表达hVEGF165，MTT证实基因转染未对大鼠骨髓间充质干细胞的增殖产生影响^[18]。

实验动物分组：作者实验前期完成了大鼠糖尿病足背创面模型的建立，其主要步骤为：大鼠糖尿病经空腹腹腔注射链脲佐菌素溶液(浓度为50 mg/kg)1次，正常对照组大鼠空腹腹腔注射等量的柠檬酸-柠檬酸三钠缓冲液，1周后测外周血空腹血糖≥16.7 mmoI/L，即为大鼠糖尿病造模成功，在各组大鼠的后足背切取一3 mm×7 mm矩形全层皮肤制成足背创面模型^[19]，并记为第0天。将所有大鼠分成5组，正常溃疡对照组、模型组、基因治疗组、干细胞治疗组和基因转染干细胞治疗组，每组24只。

细胞移植：将培养的第3代大鼠骨髓间充质干细胞制成PBS单细胞悬液，调整细胞浓度约为1×10¹⁰ L^-1。距创缘 5 mm处、等距6点，正常溃疡对照组和模型组各点均注射50 μL的PBS，基因治疗组各点注射50 μL的腺病毒悬液，其病毒滴度如前所述，干细胞治疗组各点注射50 μL的干细胞悬液(1×10¹⁰ L^-¹)，基因转染干细胞治疗组各点注射50 μL的病毒转染后的干细胞悬液(1×10¹⁰ L^-¹)。

创面愈合的测量：分别于实验第1，3，7，14天每组随机选取6只大鼠，对创面数码拍照，Image-Pro Plus图像分析软件计算创面面积对比创面愈合率，愈合率(%)=(伤口原始面积－伤口测量面积)/伤口原始面积×100%。

免疫组化检测大鼠足背创面组织中血管生成的情况：各时间点颈椎脱臼处死大鼠后均切取足背创面组织标本，行CD34的免疫组化检测。组织切片(5 μm厚)经脱蜡至水、抗原修复和封闭后，切片上滴加兔抗鼠CD34抗体，37 ℃孵育1 h，随后按照二抗试剂盒说明书进行，最后用DAB显色、苏木精轻度复染、脱水、透明和封固。分别在10个高倍镜(×400)视野下计算血管数量，对比血管生成情况。

反转录PCR检测大鼠创面组织中hVEGF165 mRNA的表达：按照说明书将组织中总RNA经RNAiso Plus抽提后，取1 μg的总RNA反转录成cDNA，之后采用20 μL反应体系进行PCR反应。引物：hVEGF165：上游5’-CCT TGC CTT GCT GCT CTA CC-3’、下游5’ -GAT GAT TCT GCC CTC CTC CTT-3’，扩增片段80 bp；hGAPDH：上游 5’ -GCA CCG TCA AGG CTG AGA AC-3’、下游5’ -TGG TGA AGA CGC CAG TGG A-3’，扩增片段138 bp。PCR具体参数：95 ℃预变性30 s，95 ℃变性5 s，60 ℃扩增31 s，共40个循环。采用2^-^??Ct法比较基因治疗组和基因转染干细胞治疗组之间mRNA的表达量^[20]。

主要观察指标：糖尿病足大鼠创面愈合、血管生成及创面组织中hVEGF165的表达。

统计学分析：采用SPSS 11.0统计软件(美国SPSS公司)进行分析。计量资料以x(_)±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD检验；P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的一组代谢异常综合征。因胰岛素分泌、胰岛素作用或两者同时存在缺陷，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、水和电解质等的代谢紊乱，临床以慢性(长期)高血糖为主要共同特征，最严重的急性并发症是糖尿病性酮症酸中毒或糖尿病性非酮症性高渗性昏迷。长期糖尿病可引起多个系统器官的慢性并发症，导致功能障碍和衰竭，成为致残、病死的主要原因。据文献报道，糖尿病患者一生中有高达25%的概率发生糖尿病足溃疡，而这些患者之中有14%-24%概率最终需要截肢，这些截肢患者的5年生存率仅为31%，糖尿病足溃疡的相关并发症已经成为下肢非创伤性截肢的首要原因^[21]。糖尿病足溃疡患病率呈逐年上升之势，其高致残率、高致死率已经严重威胁患者的生命。目前，临床上治疗糖尿病足溃疡的方法主要为多学科的联合治疗，但疗效不一。

糖尿病足溃疡血管生成减少，缺血性改变是其特征之一，有学者认为，外周血管病变是影响糖尿病足溃疡愈合的最主要因素^[22-26]。血管内皮生长因子能够通过增加血管渗透性、促进炎症细胞迁移浸润以及促进血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖，从而促进组织修复^[27]。实验发现外源性hVEGF165基因转染干细胞后并移植于大鼠体内，其hVEGF165基因表达水平明显较单纯腺病毒基因载体的局部注射高，且该组大鼠的创面愈合率及血管生成数量均较后者高。

而干细胞疗法在组织再生及创伤修复中被认为是最具潜力的治疗方式。干细胞能够迁移并归巢到缺血及创伤组织中，分泌细胞因子、生长因子等促进血管化、细胞外基质重建及改善创面微环境^[28-29]。作者发现大鼠骨髓间充质干细胞移植后能够通过增加创伤组织中血管数量从而促进糖尿病大鼠足背创面的愈合，而当骨髓间充质干细胞作为hVEGF165基因载体时，其促血管化及hVEGF165基因表达水平明显增高。

实验通过建立大鼠糖尿病足背创面模拟临床糖尿病足溃疡，并体外构建携带hVEGF165基因的腺病毒载体转染大鼠骨髓间充质干细胞治疗糖尿病大鼠足背创面，其在促进创面愈合、增加创面血管化及血管内皮生长因子表达水平疗效显著。诸如此类基因疗法在定向高效表达目的基因的同时利用干细胞作为基因修饰对象在未来的创伤修复中将扮演重要角色。

转染血管内皮生长因子基因的骨髓间充质干细胞修复糖尿病大鼠足背创面

Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells transfected by vascular endothelial growth factor gene promotes foot wound healing in diabetic rats

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