前交叉韧带重建修复运动性膝关节损伤：临床现状与未来

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.33.024

摘要/Abstract

摘要：

背景：膝关节交叉韧带损伤后自愈能力较差，治疗上以移植物植入重建交叉韧带为主。
目的：总结膝关节前交叉韧带的功能、结构，力学特点，及其缺损后人工韧带重建研究的进展，为人工韧带的临床应用提供依据。
方法：作者应用计算机检索数据库，检索关键词“人工合成材料；膝交叉韧带，韧带修复，运动，韧带重建。选择的文献内容与材料学特点、生物相容性及其膝关节韧带损伤相关领域的文章，共引用25篇文献，重点讨论重建膝关节交叉韧带的性能，及其生物材料的种类。
结果与结论：前交叉韧带重建作为治疗前交叉韧带损伤的有效治疗手段，近年来发展快速。目前国内外修复前交叉韧带损伤可供选择的移植物有自体组织替代物、同种异体韧带、生物组织工程韧带以及人工韧带等。人工合成材料与组织工程韧带近几年研究较多，生物型人工韧带对膝关节韧带损伤的修复取得了很好的效果。分子生物学技术以及基因学和细胞学在韧带中的运用，为未来膝关节韧带损伤的康复及治疗提供新的研究方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 运动医学, 膝关节, 组织工程, 运动损伤, 重建, 交叉韧带

Abstract:

BACKGROUND: The cruciate ligament of the knee joint has a poor capacity of self-healing after injury, and the main treatment is grafting to reconstruct cruciate ligament.
OBJECTIVE: To summarize the structure, function, and mechanical characteristics of anterior cruciate ligament of the knee joint, the present research of artificial ligament reconstruction following damage, and to provide evidences for clinical application of artificial ligament.
METHODS: An online computer-based retrieval was performed with the key words of “artificially synthetic materials, knee joint cruciate ligament, exercise, ligament repair, ligament reconstruction”. Articles related to knee ligament treatment approach, materials science characteristics, biocompatibility and application were included. A total of 25 articles addressing the properties of biological materials applied in knee cruciate ligament reconstruction were screened.
RESULTS AND CONCLUSION: As an effective treatment for anterior cruciate ligament injuries, technique of anterior cruciate ligament reconstruction has been developed in recent years. Implants for repairing anterior cruciate ligament injuries include autologous ligaments, ligament allograft, artificial ligaments, and tissue engineered ligament. Artificial materials and tissue engineered ligaments are the hotspots in recent years. Biological artificial ligament is effective to treat the knee ligament injury. Cell and molecular biology techniques as well as the use of gene therapy will become a new direction in the treatment of knee ligament injury and rehabilitation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: anterior cruciate ligament, posterior cruciate ligament, knee joint, sports medicine

中图分类号:

R318

张海灵. 前交叉韧带重建修复运动性膝关节损伤：临床现状与未来[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(33): 5384-5388.

Zhang Hai-ling. Reconstruction of anterior cruciate ligament repairs knee sports injury: clinical state and future [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(33): 5384-5388.

图/表（结果） 1

2.1 膝关节前、后十字交叉韧带损伤的机制研究和生理学结构特征的研究股骨是由内外侧髁和胫骨上面平台之间的，正向压应力所组成的，该应力变化是随着人体的重心变化，以及小腿的运动状态的变化而变化的。根据合力矩定理可知，环节的重力、人体环节的惯性力和肌肉力共同构成了，人体运动时膝关节所承受的负重载荷。研究显示，在膝关节内外侧半月板中，膝关节内部载荷大约为人体体质量的两三倍。在人体做上下楼梯以及步行速度增加时，膝关节内部所受负重会显著增加。人体在紧急制动，迅速启动等高速动力性运动时，膝关节内部以及相关的肌群受到相应载荷的冲击力值更为明显，这样，造成膝关节损伤的概率会明显增大。如，膝关节前、后十字交叉韧带(特别是前十字韧带)的受伤，是最常见多发急性运动损伤，在随着外界载荷受力值变化大小的不同，损伤造成的严重程度也不尽相同。例如在前十字交叉韧带损伤过程中，实验研究人体协同上、下肢的运动，是否能对前十字交叉韧带的损伤有影响。实验采用对照组和实验组进行对比，第一实验组，采取跳跃后单脚快速落地，并在跳起的同时去触摸与胸同高的一个球。第二实验组则跳起时不摸球，实验表明，跳起时上肢的摸球的动作，能起到延长下肢与前十字交叉韧带，具有的相关肌群的肌肉协同活动，最终可以使在脚落地过程中，相对比较松弛的股后肌群在开始收缩以对抗胫骨前肌以至于达到要保护膝关节时肌肉力量不足，最终造成前十字交叉韧带受到的冲击力和拉力出现明显性的增大，显著增大膝关节损伤的几率。膝关节后十字交叉韧带的拉伤大多出现在膝关节内收时的损伤和膝关节在屈曲很大程度时伴有落地时，胫骨前侧受较大力量冲击力时，伴随有向后移动的现象^[2]。

十字韧带运动时损伤的微观方面，Azangwe等^[3]对小白鼠的前十字交叉韧带的横断面积和所承担的初负荷情况之间的影响因素进行了相关研究，用来了解关节的速率以及运动的位移等研究指标的变化对十字韧带损伤的影响。实验表明，在10 mm/min和500 mm/min两个不同拉应力的连续作用下，前十字交叉韧带承受的极限载荷值，分别是348.78 N和408.76 N。经过对照片研究和分析得出，10 mm/min组的小白鼠十字前交叉韧带的纤维束断裂。并且断裂开始点是由靠近胫骨侧的那一端，然后肌纤维束被由大量被拉出，实验的整个过程中进行得非常缓慢，所有纤维束断裂所持续时间大约为2 min。但是在 500 mm/min组的韧带纤维束断裂的实验，结果进行得很快，整个过程持续不超过8 s。并且它们的肌纤维断裂的特点也与10 mm/min组显著不同，还没有被拉出去的肌纤维，且看上去全部断裂的肌纤维是在同一时间内的。在显微镜下观察，实验结果得到更进一步的证实。500 mm/min时，更接近肌纤维的生理负荷情况，所以最为常见此种断裂现象。目前，在膝关节的稳定方面以及关于前十字交叉韧带的重建等方面取得了很大成功，但是，膝关节也不能完全恢复到的原始运动状态，韧带也不能恢复到的初始功能，大量研究表明：这很有可能与它在相关运动负荷情况下，产生的断裂面积有关。

2.2 生物工程材料在交叉韧带重建中研究的最新进展前十字交叉膝关节韧带的断裂，是运动员膝关节损伤中最为常见的一种现象，一旦治疗不正确，活动时则将会影响膝关节的不稳定，以至于会导致关节继发性损伤，以及膝关节出现过早的的退变现象，从而影响膝关节的运动能力。因此，膝关节一旦出现前后十字韧带的断裂情况，就应该尽快进行修复和重建的手术治疗。但是，针对膝关节断裂重建移植方面韧带的的材料问题，有关学者和专家们提出了各自不同的见解、观点。

到目前为止，关于在临床上的应用材料移植物问题，可以大致分为以下3类：同种异体移植物、自体移植物和人工韧带^[4]。重建时用同种异体或者自体移植物进行，移植过程中，移植物需要经历这个过程坏死、再血管化、细胞增殖、韧带化，而且此过程所需要1年多的时间。然而，对于同种异体韧带，还会出现免疫能力的排斥、疾病的传播等方面的情况。正是由于存在的以上的有关问题，同种异体或自体移植物的方法上的缺陷，最终科研者加大对人工韧带的研制、开发、应用方面的研究。

人工合成材料的重建膝关节十字交叉韧带的发展简史：Connor^[5]在1914年采用银丝襻材料进行对重建交叉膝关节韧带的研究，用此方法开展人工材料重建膝关节交叉韧带的研究的先河。大约20世纪中期，因为合成材料的出现，一些相关专家学者进行了对合成材料重建膝前后交叉韧带的深入研究。20世纪80年代之后，有关人工韧带在运动损伤的外科研究发展比较迅速。进入21世纪以来，国内出现一批学者深入研究膝关节韧带损伤，特别是关于重建人工膝关节前交叉韧带的基础方面的研究^[5]，还出现了一些临床的相关报道等^[6]。对于人工合成的材料，主要分为3个种类和标准^[7]：加强型、支架型、永久型。永久型的人工韧带在人体内不会被分解，它是将永久地存在人体的膝关节里，他的作用一直来替代膝关节前交叉韧带。此种韧带具有3种代表性：Gore-Tex韧带、碳素纤维韧带、Dacron韧带，但是现在均不在使用，被淘汰。

人工韧带的加强型也被称为具有加强装置的韧带，它是在1980年由Kennedy第1次提出的这个概念，加强型人工韧带主要是由聚丙烯构成，和同种异体或自体移植物共同植入人体损伤的膝关节内，它不但可以起到减缓相应的应力，而且也避免了相应的应力的遮挡，对移植物的血管化和重塑和有用处。支架型Leeds-Keio韧带是人工韧带的的主要代表，是日本keio大学和英国Leeds大学在1980年共同联合开发最总研制而成的，Dacron是主要材料，在人体体内不全部降解，主要作用是长期承担相应的冲击力负荷作用。此外，铁氟龙、尼龙等有关材料能当作人工韧带材料。必须满足的如下标准才可作人工韧带材料^[6-8]：①良好的生物相容性。②能够恢复膝关节正常运动功能。③具有与交叉韧带相似的高机械拉力生理弹性、强度和低疲劳性。④手术要具有可重复性操作，植入要求必须可靠。⑤手术后的并发症相应要少，不应过多限制对手术后的康复功能。⑥材料供应要具有不受到限制。人工膝交叉韧带重建的优点是：①术中即刻获得足够的抗拉强度，术后早期活动康复快。②手术操作方便、用时短、创伤小。③与自体移植物相比，避免了取材部位的并发症。它的缺点为：①无法确定的长期效果，因为在关节内人工韧带如果时间过长有时会出现刚度、强度的下降、降解和变性。②可能会出现关节内的滑膜炎和渗出，因为没有完全解决它的组织相容性的问题。

Wang等^[9]对基因有关的碱性成纤维细胞的生长因子研究，以及腺体在中它们伴随的病毒(AVV)载体，将载体转接到鼠的屈肌腱细胞中进行培养，研究表明：它们之间的Ⅰ、Ⅲ型胶原基因和形成纤维细胞生长因子的表达均具出现显著增加趋势。Lou等^[8]运用了腺病毒连接骨的形态的研究方法，针对12基因转染的鸡发生蛋白的肌腱细胞所导致的Ⅰ型胶原纤维的合成升高。在损伤、愈合、康复中的肌腱以及韧带，存在着由腱细胞的增殖、分裂、修补缺损、修补段裂的内源性愈合和细胞增殖，及外源性愈合的参与起到双重愈合的功能。然而腱细胞由于分化程度较高，它的增殖能力却相对有限，最终导致在愈合过程中，肌腱的内在愈合机制占据优势作用，肌腱增殖的细胞由此来调控。在以上这些软组织的损伤修复过程中，关键的调控作用是由相应的生长因子来完成的^[10]。大量研究表明：肌腱愈合中运用基因治疗的可行性方案，基因技术的出现，对人工合成材料具有较为深远的影响，它能将转基因肌腱细胞能持续、高效地分泌生长因子，生长因子基因转入肌腱细胞，促进损伤肌腱细胞的修复，在局部维持高浓度，肌腱能在短期内的愈合环境也被调控。

2.3 人工合成材料重建时遇到的问题及关键技术人工韧带LARS是具有良好的组织相容性和多孔结构，是重要的新生组织进入纤维间隙生长的有利条件。Trieb等^[11]做过这样的实验，对具有移植术后6个月进行活检和组织学的LARS韧带损伤进行分析，研究结果表明：在LARS韧带中，细胞和纤维组织完全被长在一起。体外实验中，他们将纤维细胞和成骨细胞移植到LARS韧带上进行培育，实验表明：LARS韧带纤维均在两种细胞网包裹细胞上形成。对此，更进一步表明LARS韧带实现了让人体的人工韧带的早期支架型向LARS生物型人工韧带的转变，而且具有很好的组织相容性。同时，早期的手术后不需要相应的制动及外固定，且具有相应的稳定性。它的不受限制的来源，也进一步防止了对自体组织受限取材，以及对异体组织免疫反应的缺陷，从而避免自体材料造成的相应并发症，治疗操作也得到了相应的简化。

应用LARS重建膝关节交叉韧带具有以下特点：可进行早期的运动、定位比较准确、愈合比较快的优点，对于运动致交叉韧带损伤、断裂、以及重建失败和患者需要进行翻修术的较适合。适用于自体材料或异体移植取材困难者、尽快康复的青少年运动员和失败者。针对人工合成材料重建交叉韧带术中，应该注意以下几个方面的问题^[12]：①在后交叉韧带重建的过程中，如果存在严重的内旋不够稳定时，需要加强外侧的关节；如果存在不稳定的部位是后外侧，则一定要对该侧进行重建。针对全部结构松弛的部位一定要进行修复。②针对韧带安装的位置问题，避免手术后膝关节在出现活动受限制的现象，当关节屈、伸运活动时，一定要遵从韧带等距离原则。③当作为专用固定LARS的钛螺钉韧带时，操作者一定要具有娴熟的传统交叉韧带重建关节镜下操作技术。④在韧带重建时，不要去除原有韧带的残端，尽量将人工韧带覆盖在原韧带残端上。⑤应避免韧带的固定骨道，尽量使骨道是锐性的边缘，以此来减少韧带的损伤。胫骨隧道定位出现偏上、偏前等问题是经常出现的非常关键的操作失误。偏上、偏前的骨隧道，将造成不好的韧带等长性，重建后从而直接影响韧带的力学相关特性。黄建明等^[13]研究发现LARS人工韧带重建前交叉韧带后骨隧道增宽并不显著(图1)，这种变化特点可能与LARS人工韧带移植物的特性及固定方法不同有关。

针对人工生物材料肌腱韧带粘连的的干预治疗：当肌腱拉伤或断裂后，腱鞘完整性被破坏，致使内部的滑液等相关系统平衡被破坏，血液供应相应减少，主要康复损伤以腱周结缔组织长入而愈合为主。然而，相应的受到被限制腱组织的生长修复，结果是出现较短的愈合周期，有的将达不到相应的康复效果。此外，在愈合时，常常大量出现瘢痕组织的形成，从而形成粘连，很大程度上影响康复的效果^[14]。近年来一些新的研究技术相应出现，例如分子生物学方法和细胞生物学研究成果的应用，关键技术的提高，防止肌腱愈合中形成肌肉粘连的问题^[14]。如今，国内外专家针对药物膜如：几丁糖、可吸收性防粘连膜、生物蛋白胶、透明质酸钠等及高分子化合物胶体，它们不仅使局部的有关组织对其排斥性较小，而且对受损的肌腱组成了屏障的保护作用，有的可以是药物直接渗透，更有效和直接的发挥药效到达的损伤局部作用。合成与培养出的生物材料，在康复过程中避免韧带肌腱的粘连、炎症的发生。

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引言

材料方法

讨论

人体的膝关节是人体关节中最为复杂和最易受伤的关节，在运动中是主要负重的关节，并且它的生理解剖结构和运动形式非常复杂。受力的复杂性和突发性以及外界的较大的冲击力是膝关节损伤出现的重要原因。膝关节常见的损伤有：膝关节内外侧半月板软骨损伤、膝关节骨损伤和膝关节韧带损伤等。依据他的受伤程度，组织工程学研究方法和手段通常要进行膝关节的韧带重建或再生。目前，人工重建前十字交叉韧带的研究是组织工程学研究的热点方向。表面修饰的应用，细胞因子、种子细胞的分离和培养的方法是支架的材料构建和选择的具体方法，大量学者在此方向上做出了大量的研究^[15-22]，特别在临床实践上，以及改进治疗方法在生物力学、解剖学、生理学、动物实验方面做出的研究。让人兴奋的是在体外实验和生物力学方面取得的理想效果。但也有相当多的问题目前仍未解决，主要表现在：支架材料的组织相容性、具体种子细胞的选择、人工合成前十字交叉韧带材料的替代品、重建关节的结构具有优势明显，然而研究结果以及长期临床调查表明，材料疲劳引起断裂、组织相容性差是它们失败的主要原因^[23]。

随着组织工程学的快速发展，分子生物学以及材料学的技术和方法的提升，关于肌腱的韧带拉伤重建和康复研究也进入了一个蓬勃发展的阶段，也为研究人工韧带修复和再生提供了一个科学合理的新方法。目前，有关专家通过实验，在韧带的材料选择、处理和表面材料的修饰等多方面取得了自体韧带的模拟功能。但是，在操作的具体过程中，首先要考虑其与康复人体的强度、附着性、相容性和韧性。总的来说，在重建膝关节前、后十字交叉韧带的过程中，目前的最佳选择技术方法还是利用自体移植物^[24]，人工韧带也具有了其特定的优势^[25]。尽管人工韧带还有一些不足，目前移植物仍然不是很完美的，但人工韧带为前、后十字交叉韧带的重建技术的确提供了一种新的选择方法，在人体膝关节十字交叉韧带重建修复发展史上向前迈出了重要的一步。随着组织工程学的深入研究，材料学的研究不断发展，人工韧带应用的前景也会好。随着组织工程学和基因工程学的蓬勃发展，将为重建膝关节十字韧带和康复提供了一条有效的途径和崭新的研究方向，不久的将来制造出更为理想的人工韧带。

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