质子泵抑制剂FR167356对骨质疏松模型兔种植体骨整合的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.33.015

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (33): 5334-5340.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.33.015

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质子泵抑制剂FR167356对骨质疏松模型兔种植体骨整合的影响

张鹏¹，史文毅²，郭大伟²，于江波²，宋玲²，张春艳²，曹阳²

¹潍坊医学院口腔医学院，山东省潍坊市 261000；²青岛市市立医院口腔科，山东省青岛市 266071

出版日期:2014-08-13 发布日期:2014-08-13
通讯作者: 郭大伟，主治医师，副教授，硕士生导师，青岛市市立医院口腔科，山东省青岛市 266071
作者简介:张鹏，男，1987年生，山东省烟台市人，汉族，潍坊医学院在读硕士。
基金资助:
青岛市科技计划基础研究项目(12-1-4-16-(8)-jch)；青岛市卫生科技计划项目(2012-WSZD005)；青岛市市立医院“总院长科研专项基金”项目(ZYZJJ-2013-W020-配)

Effects of proton pump inhibitor FR167356 on osseointegration of dental implant in osteoporosis rabbits

Zhang Peng¹, Shi Wen-yi², Guo Da-wei², Yu Jiang-bo², Song Ling², Zhang Chun-yan², Cao Yang²

¹ College of Stomatology, Weifang Medical University, Weifang 261000, Shandong Province, China; ²Department of Stomatology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, Shandong Province, China

Online:2014-08-13 Published:2014-08-13
Contact: Guo Da-wei, Attending physician, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Stomatology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, Shandong Province, China
About author:Zhang Peng, Studying for master’s degree, College of Stomatology, Weifang Medical University, Weifang 261000, Shandong Province, China
Supported by:
Basic Research Project of Science and Technology of Qingdao, No. 12-1-4-16-(8)-jch; Health Science and Technology Project of Qingdao, No. 2012-WSZD005; Specialized President Funds by Qingdao Municipal Hospital, No. ZYZJJ-2013-W020-pei

摘要/Abstract

摘要：

背景：破骨细胞质膜上的空泡型质子泵是骨组织溶解必不可少的关键酶，空泡型质子泵抑制剂对体外培养的破骨细胞有明显的抑制作用。
目的：观察质子泵抑制剂FR167356对骨质疏松家兔种植体周围骨整合的影响。
方法：将24只5月龄雌性家兔随机分成单纯卵巢切除组、质子泵抑制剂组及假手术组，每组8只，前2组家兔切除双侧卵巢，假手术组只切除卵巢周围等量的脂肪组织。卵巢摘除12周后，在所有家兔的双侧胫骨近心端各置入1枚纯钛种植体(长8 mm，直径3.3 mm)。质子泵抑制剂组在种植体周围肌注FR167356，其他2组肌注等量的生理盐水。在种植后4，12周进行X射线片、组织形态学观察及拔出力学实验。
结果与结论：X射线片检查结果显示种植后第4周时，单纯卵巢切除组种植体的高阻射影像、种植体螺纹间隙的低密度影像、骨组织的界限明显比其他2组清楚；12周时，与单纯卵巢切除组相比，假手术组和质子泵抑制剂组种植体螺纹间隙的密度与周围骨组织更接近，种植体与周围骨组织的界限消失的更明显，2组无明显差异。组织学观察结果发现，4周时假手术组和质子泵抑制剂组种植体周围骨质多孔，平行于种植体表面的骨小梁排列紧密，小梁间连接较多，2组无明显差异；12周时假手术组和质子泵抑制剂组种植体周围骨组织量比4周时明显增加，骨小梁增粗且粗细均匀，连接紧密且间隙减小，单纯卵巢切除组没有观察到这种现象。在力学实验中，第4，12周，单纯卵巢切除组的最大拔出力值明显低于其他2组。提示局部应用质子泵抑制剂FR167356对骨质疏松家兔种植体骨整合有显著的促进作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 骨组织工程, 质子泵抑制剂, 种植体, 骨整合, 骨质疏松, FR167356

Abstract:

BACKGROUND: Vacuolar proton pump on the cytoplasmic membrane of osteoclasts is an essential enzyme for bone histolysis. Vacuolar proton pump inhibitor can significantly inhibit the in vitro cultured osteoclasts.
OBJECTIVE: To observe the effect of proton pump inhibitor FR167356 on the osseointegration of dental implant of osteoporosis rabbits.
METHODS: A total of 24 female Japanese white rabbits aged 5 months were randomly divided into three groups: ovariectomy (OVX) group, FR167356 group and shamed operation group. Each group contained eight rabbits. Rabbits of OVX group and FR167356 group received a surgical removal of bilateral ovaries, while rabbits of sham operation group had a surgical removal of equivalent adipose tissue beside the ovaries. Two titatium implants (8 mm long, 3.3 mm diameter) were installed into bilateral proximal tibias respectively 12 weeks after OVX operation. FR167356 was administrated by muscle injection in FR167356 group; meanwhile equivalent normal saline was administrated in the OVX group and sham operation group. At 4 and 8 weeks after implantation, animals in each group were sacrificed respectively for X-ray imaging, histomorphology, and mechanical test.
RESULTS AND CONCLUSION: X-ray examination showed that at 4 weeks, the implants in the OVX group exhibited a high resistance projective image, low density image of clearance screw thread, and clear boundaries between bone tissue than the other two group. At 12 weeks, the density of the clearance screw thread in sham operation group and FR167356 group was more closer to the surrounding bone tissue when compared with the OVX group, the boundaries between the implant and the surrounding bone tissue disappeared more apparently, and no significant differences were found between the two groups. Histomorphology observation revealed that, at 4 weeks after implantation, new bone with porous and trabecular extended along the implant surface to the root direction in FR167356 and sham operation groups. There were no significant differences in the two groups. At 12 weeks after implantation, the bone mass around implant was increased greatly and the trabecular grew thicker. This phenomenon was not observed in the OVX group. Mechanic test showed that at 4 and 12 weeks after implantation, the maximum pullout force in the OVX group was significantly lower than that in the other two groups. Local application of FR167356 can significantly improve the osseointegration of the implant in osteoporosis rabbits.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: dental implants, osseointegration, osteoporosis, proton pump inhibitor

中图分类号:

R318

张鹏，史文毅，郭大伟，于江波，宋玲，张春艳，曹阳. 质子泵抑制剂FR167356对骨质疏松模型兔种植体骨整合的影响[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(33): 5334-5340.

Zhang Peng, Shi Wen-yi, Guo Da-wei, Yu Jiang-bo, Song Ling, Zhang Chun-yan, Cao Yang. Effects of proton pump inhibitor FR167356 on osseointegration of dental implant in osteoporosis rabbits[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(33): 5334-5340.

图/表（结果） 5

2.1 实验动物数量分析实验选用新西兰大白兔24只，分为3组，实验过程无脱失，全部进入结果分析。

2.2 实验动物大体观察所有动物经过2次手术都生存良好，第一次卵巢切除后第2天，家兔即可正常进食，术后3 d发现2只家兔腹部皮肤红肿，局部碘伏消毒并注射青霉素1周，炎症消退，其余22只家兔术区无感染。第2次种植体置入当天家兔即可正常进食，种植区局部碘伏消毒1周，伤口区未发现红肿，家兔可正常走动。

2.3 骨代谢指标检测结果在卵巢切除后12周，单纯卵巢切除组和质子泵抑制剂组的TRAP值比假手术组显著增加(P < 0.01)，质子泵抑制剂组与单纯卵巢切除组差异无显著性意义。在单纯卵巢切除组及质子泵抑制剂组，卵巢切除后12周的TRAP值比卵巢切除前明显增加(P < 0.01)，假手术组卵巢切除前后差异无显著性意义(表1)。

2.4 骨矿物质密度测量在卵巢切除后12周，对家兔L₅及股骨、胫骨进行骨矿物质密度测定。卵巢切除组3个不同部位的骨矿物质密度比假手术组降低了27.09%。说明骨质疏松模型的建立成功(表2)。

2.5 X射线片检查结果种植体置入后第4周，两侧胫骨内的种植体周围可见低密度影像，种植体和周围骨组织有明显界限；第12周时，胫骨内种植体螺纹的间隙密度与周围骨组织接近，骨组织界面较模糊消失。同一时间点，单纯卵巢切除组种植体的高阻射影像、种植体螺纹间隙的低密度影像、骨组织的界限明显比其他2组清楚，假手术组和质子泵抑制剂组无明显差异(图2)。

2.6 组织学观察结果种植体置入后4周时，假手术组种植体与新生骨组织结合紧密，周围新生骨疏松多孔，松质骨区骨小梁较多且连接密集，包绕种植体表面的骨板较厚，少量脂肪细胞存在于髓腔。质子泵抑制剂组组织学改变与假手术组相似，皮质骨与种植体紧密结合，种植体周围骨组织较致密，种植体绝大部分表面与种植体接触，骨小梁粗细均匀，髓腔可见大量造血细胞，脂肪细胞极少。单纯卵巢切除组种植体周围皮质骨改变与前2组相似，但种植体与骨界面间有少量纤维组织，骨小梁稀疏且不均匀，种植体表面直接与骨髓腔接触，骨髓腔内含有大量的脂肪细胞。12周时，质子泵抑制剂组与假手术组组织学改变相似，种植体周围骨组织量较4周时都明显增加，骨小梁粗细均匀，结合紧密，间隙减小，但仍然有较多孔隙存在。种植体表面的骨板很厚，髓腔

内脂肪细胞极少。单纯卵巢切除组种植体周围的骨小梁稀疏不连续，种植体表面包绕的骨板较薄，植体与髓腔的接触区域增多，可见大量的脂肪细胞(图3)。

2.7 最大力值拔出实验结果在拔出力学实验中，无论在4周和12周时，单纯卵巢切除组显著低于其他2组(P < 0.05)，质子泵抑制剂组稍高于假手术组，但其差异无显著性意义(表3)。

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引言

骨质疏松症对老年人及绝经妇女来说是一种常见的骨骼性疾病，它严重影响着口腔种植修复，是公认的种植牙治疗危险因素之一，对种植体的骨结合和置入后的长期稳定性造成不利的影响^[1-2]。目前比较公认的原发性骨质疏松的定义为：骨松质骨小梁变细、数量减少、断裂，骨皮质多孔、变薄，骨量减少骨密度降低，骨的脆性增加并可能诱发骨折的一种全身性骨疾病^[3]。很多研究表明骨质疏松对口腔内剩余牙槽骨的体积和牙槽骨的矿物质含量都有明显的影响^[4-5]。种植体置入后的骨整合过程与骨折或拔牙创的愈合过程基本相同，主要包括旧骨的吸收和新骨的形成^[6]。骨的形成与改建是通过成骨细胞和破骨细胞的共同作用完成的，正常状况下，成骨细胞与破骨细胞的活动维持着一种动态平衡，而一旦这种平衡被打破就会引起骨质增生或者骨质疏松、骨吸收^[7]。去势家兔的骨组织形态特点与绝经女性在许多方面相似，被认为是目前建立骨质疏松模型的最佳实验对象^[8]。破骨细胞的骨吸收主要表现为骨组织中无机物的酸脱矿，在酸脱矿过程中，破骨细胞迁徙黏附于骨硬组织上形成骨吸收陷窝。骨吸收微环境的组成主要包括与骨硬组织紧密黏附的、a-肌动蛋白丝构成的无细胞器透明区，以及伸入骨硬组织陷窝内的裙状皱折缘(Ruffled board)。亮区围绕皱折缘并通过Integrin αVβ3与基质紧密黏附，形成密闭的空间，两者共同构成破骨细胞骨吸收的酸脱矿装置。皱折缘由极化破骨细胞质膜折叠而成，其内含有丰富细胞器及大量的空泡型质子泵(V-ATPase)及碳酸酐酶Ⅱ^[9]。研究表明，破骨细胞空泡型质子泵至少由13种亚基组成，分为胞质部分(V1区)和跨膜部分(V0区)，它能水解ATP产生能量，推动H⁺逆浓度梯度转运，是骨硬组织溶解必不可少的关键酶^[10]。研究证实，通过抑制空泡型质子泵的基因表达可以抑制骨吸收，通过基因敲除空泡型质子泵的亚单位则可导致骨质硬化症^[11-12]。因此，破骨细胞质膜上的空泡型质子泵被认为是一个用于减少骨吸收的良好分子靶的^[13]。FR167356是一种特异性的作用于空泡型质子泵的新型化学结构分子，能抑制破骨细胞膜上空泡型质子泵的活性而减少骨吸收^[14]。

实验通过建立骨质疏松兔模型，观察局部应用FR167356对种植体周围骨结合的影响，以期为临床上提高骨质疏松状态下牙种植体的骨整合探索出一种有效的治疗方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2013年3月至2014年3月在青岛市市立医院动物中心实验室完成。

材料：5月龄雌性新西兰大白兔24只，体质量 2.0-2.5 kg，由青岛市市立医院动物中心实验室提供，许可证号：SCXK(京)2009-0017。纯钛DIO种植体，由北京伊诺登医疗科技有限公司提供，生物相容性良好。

方法：

骨质疏松家兔模型构建与实验分组：选择24只5月龄雌性新西兰大白兔，按随机数字表法选2组为去势组，剩余一组为假手术组，每组8只。3组家兔进行卵巢切除手术：全麻下(30 mg/kg戊巴比妥钠，耳缘静脉注射)沿中轴线切开腹部皮肤，沿腹白线切开腹膜，于腹后壁找到双侧卵巢。在去势组，用血管钳夹住卵巢两侧血管，丝线结扎，切除卵巢^[15](图1A)；在假手术组，以同样方法去除卵巢周围的等量脂肪组织。术后抗炎消毒1周，常规饮食。

骨质疏松动物模型的评价：

骨代谢指标检测：在卵巢切除前及切除后12周自耳中动脉抽血5 mL，3 000 r/min离心15 min后收集血清，采用甲基二甲苯酚蓝法检测血清Ca²⁺水平，采用放射免疫法测量破骨细胞表达水平，使用TRAP检测试剂盒检测血清中TRAP的吸光度(A)值。

骨矿物质密度检测：在切除卵巢12周后，用双能X射线测定仪测量家兔右侧股骨与腰椎的骨密度。股骨取近心端大转子以下12 mm×40 mm范围，腰椎测量骶骨以上 15 mm×35 mm范围，确定家兔骨质疏松模型建立^[16]。

种植体置入及FR167356用药：卵巢切除后3个月全麻下(30 mg/kg戊巴比妥钠，耳缘静脉注射)在双侧胫骨近心端离胫骨头(0.5-1.0 mm)骨嵴内侧骨面，以球钻定位，然后用先锋钻，裂钻制备出宽3.3 mm深度为8.0 mm的洞形。将DIO种植体拧入骨组织，末端平齐骨缘(图1B)，分层严密缝合，术后抗炎3 d，常规饮食。

种植体置入后随机选1组去势组动物为质子泵抑制剂组，剩下1组为单纯卵巢切除组；假去势动物为假手术组。质子泵抑制剂组按照当日体质量，从种植手术当天开始，种植体周围每天皮下注射100 mg/kg FR167356溶液，单纯卵巢切除组及假手术组在种植体周围皮下注射等量生理盐水。

标本收集：种植后4周和12周，每组分别处死4只动物，每组家兔处死后，取下双侧胫骨，用刀片去除肌肉和筋膜，修整成包含种植体的长约4 cm的规则骨块，用体积分数4%的中性甲醛缓冲液固定48 h(图1C)。

主要观察指标：

X射线片检查：各组标本分别用口腔X射线机摄片，摄片时，调整标本的方向使种植体的长轴与牙片平行，然后调整投照方向，使其与牙片垂直。通过利用X射线片来观察各个时期种植体与周围骨的结合情况。

组织形态学观察：分别将种植后4周和12周各组的一半标本用17%的乙二氨四乙酸脱钙3 d左右，至大头针能够无阻力的通过骨组织，小心将种植体扭出，常规脱水、石蜡包埋后沿着种植体长轴的方向切出5 μm厚的切片，苏木精-伊红染色。用电子显微镜观察种植体周围的骨组织结构并采集图片。

拔出力学实验：将种植后4周和12周各组的另一半标本用直径0.5 mm结扎丝穿过种植体上部的小孔，将骨块和结扎丝固定在INSTKON 1121型电子万能材料实验机拉力测试部件的两端，垂直方向牵拉种植体，速度0.5 mm/min，直到植体被完全拔出，记录拔出过程中的最大力值。

统计学分析：应用SPSS 16.0软件进行数据处理，计量资料用x(_)±s表示。采用单因素方差分析和LSD法进行各组比较及组间比较，检验水准取α=0.05，P < 0.05认为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

目前已经发现多种空泡型质子泵抑制剂，其中bafilomycin A1是首个被发现的强有效的空泡型质子泵抑制剂，它是一种大环内酯类抗生素。然而，由于空泡型质子泵不仅存在于破骨细胞质膜中，还存在于多种组织细胞的质膜上，此外，还存在于细胞内的酸性结构中，如溶酶体、内涵体、高尔基体以及分泌小泡等。而bafilomycin A1对所有这些空泡型质子泵的活动具有相同的抑制作用，即不具备选择性，因此应用该抑制剂会产生明显的不良反应。concanamycin A是另一种强有效的大环内酯类质子泵抑制剂，此外还有Salicylate enamide macrolides类抑制剂，包含salicylihalamides、lobotamides和oximidines三种，这些抑制剂也均无明显的对破骨细胞质子泵的选择性^[17]。SB242784是bafilomycin A1的衍生物，它具有对破骨细胞空泡型质子泵较其他组织细胞(肾、肝、脾、胃、脑及内皮细胞)高1 000倍的选择性，而且在抑制卵巢切除鼠骨吸收的6个月治疗过程中未发现对肾小管明显的不良作用^[18-19]。

实验通过在种植体周围局部肌注FR167356，以切除卵巢的雌性新西兰大白兔作为骨质疏松动物的研究模型，观察种植体在其胫骨内置入后的骨整合情况，以探讨FR167356在改善骨质疏松患者置入种植体骨整合能力中的作用。目前国内外研究中出现了多种不同的方法和途径来促进骨质疏松状态下种植体的骨整合。激素替代治疗过去一直是骨质疏松患者的主要治疗方案^[20-21]，侯玉东等^[22]对50只32周龄大的雌性SD大鼠进行实验研究，将钛种植体置入其中的40只动物模型上，观察雌激素对钛种植体-骨结合的影响。结果表明，激素替代治疗能显著改善骨质疏松动物模型的钛种植体周围骨质愈合情况，促进种植体的骨整合。但是Minsk等^[23]对116名绝经后女性接受450个种植体后的失败原因进行分析，结果发现激素替代治疗并未给患者带来更高的成功率。而且还有研究表明，长期使用雌激素易导致各种并发症，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管病、血栓栓塞性疾病以及乳腺癌等^[24]。双膦酸盐类药物是近20年来发展最为迅速的一种预防和治疗骨质疏松的药物^[25]。张玉芹等^[26]对骨质疏松的SD大鼠全身应用唑来膦酸治疗，实验结果表明其对种植体的骨结合有明显的促进作用，在力学性能方面，李春艳等^[27]对骨质疏松的日本大白兔采用阿伦膦酸盐治疗，结果表明其疗效在统计学的意义上也有提高。但也有研究表明，长期服用此类药物有各种不良反应：①胃肠道反应，如吞咽困难、食道炎和胃溃疡。②抑制骨质矿化，增加骨脆性，从而有诱发骨折的危险。③减低破骨细胞活性和数目，从而导致颌骨坏死，故认为二膦酸盐类药物不适合应用于临床^[28]。他汀类药物具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用。李国宾等^[29]用辛伐他汀对置入种植体的骨质疏松患者进行干预研究，质子泵抑制剂组在置入的1周后开始口服辛伐他汀片，共3个月。结果表明，辛伐他汀对骨形成有促进作用，增加颌骨的骨密度和骨皮质指数，为种植体长期行使功能提供了保障。但是他汀类药物用于促进骨质形成的剂量远大于其用于降血脂的剂量，因此需要进一步开发骨特异性高的他汀类药物。骨挤压技术能够增加种植窝内壁的牙槽骨密度，增加种植窝内壁骨和种植体的接触面积，提高了种植体的初期稳定性。Ahn等^[30]通过建立大鼠骨质疏松模型，探讨骨挤压技术对去势大鼠种植后骨与种植体整合的影响。研究证明骨挤压组使种植体的骨质提高，骨密度增加，促进了骨结合。不足的是本实验只采用一种骨质疏松模型，而对于不同程度的骨质疏松模型骨挤压技术是否能促进种植体骨整合，还需做进一步研究。此外，还有中医药、低幅高频振动以及低强度脉冲超声波等方法用于促进种植体的骨整合，但也仅限于初步研究阶段，尚存在许多局限^[31-34]。

FR167356是一种新型破骨细胞空泡型质子泵抑制剂，它非源于bafilomycin A1的衍生物，而是一类新型的化学结构分子并开始逐渐被人们认识，经研究发现，FR167356可抑制体外各种因子诱导的破骨细胞骨吸收，以及抑制牙周炎动物模型牙槽骨的吸收^[35-36]。本实验发现X射线片结果显示同一时期单纯卵巢切除组种植体与骨组织之间有低密度影，种植体和周围骨组织界限较明显，而质子泵抑制剂组和假手术组种植体与骨组织的低密度影和组织界限没有单纯卵巢切除组明显，两者差异无显著性意义，同1组内，4周时种植体与骨组织之间的密度影和骨界限比12周时明显。证明FR167356能够加快种植体与骨的结合，缩短骨整合时间。组织学结果显示，同一时期内，质子泵抑制剂组与假手术组组织学改变相似，种植体与新生骨组织结合紧密，周围新生骨疏松多孔，骨小梁连接紧密且粗细均匀，骨髓腔内可见少量的脂肪细胞；单纯卵巢切除组种植体与骨界面间有少量纤维组织，骨小梁稀疏且不均匀，骨髓腔内可见明显数量的脂肪细胞存在。同一组内，12周时种植体与骨组织的结合性、骨小梁的连续性比4周时更紧密更连续更均匀。结果表明FR167356对破骨细胞有抑制作用，增加骨小梁的数量和密度，增加其连接性。拔出力学实验是评价种植体与骨之间形成功能性骨整合的最常见手段之一^[37]。结果表明，4周和12时，质子泵抑制剂组和假手术组种植体的最大拔出力值显著高于单纯卵巢切除组，两组差异无显著性意义；在12周时，质子泵抑制剂组种植体的拔出力峰值比4周时明显增加，并稍高于假手术组。证明在骨质疏松状态下，FR167356增加了种植体与周围骨组织的结合，增加了周围骨接触面积，提高了种植体的稳定性。这一研究结果与Niikura等^[38]此前的卵巢切除大鼠动物模型研究结果一致。Niikura等比较了SB242784和FR167356对卵巢切除鼠骨吸收的抑制作用，结果发现FR167356与SB242784具有同等的抑制作用，但应用SB242784后导致了实验动物体质量的下降以及血浆生化参数值(总胆固醇和葡萄糖)的异常，而FR167356则未对卵巢切除鼠造成不良影响^[38]；另外，SB242784对破骨细胞和溶酶体的空泡型质子泵具有同等抑制效应，而FR167356则对破骨细胞空泡型质子泵具有高度选择性，其对溶酶体空泡型质子泵只具有较低的抑制效应。而溶酶体内的H⁺在许多细胞生理功能中起着关键性作用，比如消化外源性或内源性大分子、受体回收、生物活性肽物质的处理以及抗原提呈等，因而，相比其他质子泵抑制剂，应用FR167356引起不良细胞生理反应的风险相对较小，因此，FR167356可能是目前最适合临床应用的一种质子泵抑制剂^[39-40]。综上所述，骨质疏松会降低种植体与骨组织的骨结合率，局部应用空泡型质子泵抑制剂FR167356则可在一定程度上抵抗骨质疏松所带来的负面影响，增加种植体置入区新生骨量和增加骨接触面积，提高种植体骨结合率；在提高骨质疏松患者种植牙成功率上，有潜在的临床应用价值。但是，该课题也存在一些不足，例如研究中药物应用的浓度、剂量、持续时间及给药部位尚有待进一步研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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质子泵抑制剂FR167356对骨质疏松模型兔种植体骨整合的影响

Effects of proton pump inhibitor FR167356 on osseointegration of dental implant in osteoporosis rabbits

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