心脏瓣膜置换后的连续性静脉-静脉血液滤过

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.05.010

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (5): 712-717.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.05.010

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心脏瓣膜置换后的连续性静脉-静脉血液滤过

赵筱娟^1，2，刘宏宝²，孙世仁²，张鹏²，王汉民²，黄晨²

¹延安市人民医院肾脏内科，陕西省延安市 716000；²解放军第四军医大学西京医院肾脏内科，陕西省西安市 710032

修回日期:2014-01-18 出版日期:2014-01-29 发布日期:2014-01-29
通讯作者: 刘宏宝，医学博士，主治医师，讲师，解放军第四军医大学西京医院肾脏内科，陕西省西安市 710032
作者简介:赵筱娟，女，1975年生，陕西省延安市人，汉族，1998年西安医学院毕业，主治医师，主要从事肾脏疾病方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81370016；81000309)；中国医师协会中西部优秀青年资助基金(2012)

Continuous venovenous hemofiltration after cardiac valve replacement

Zhao Xiao-juan^{1, 2}, Liu Hong-bao², Sun Shi-ren², Zhang Peng², Wang Han-min², Huang Chen²

¹Department of Nephrology, Yan’an People’s Hospital, Yan’an 716000, Shaanxi Province, China; ²Department of Nephrology, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University of Chinese PLA, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China

Revised:2014-01-18 Online:2014-01-29 Published:2014-01-29
Contact: Liu Hong-bao, M.D., Attending physician, Lecturer, Department of Nephrology, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University of Chinese PLA, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China
About author:Zhao Xiao-juan, Attending physician, Department of Nephrology, Yan’an People’s Hospital, Yan’an 716000, Shaanxi Province, China; Department of Nephrology, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University of Chinese PLA, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81370016 and 81000309; Excellent Youths of Chinese Medical Doctor Association, No. 2012

摘要/Abstract

摘要：

背景：心脏瓣膜置换后可发生机体免疫功能异常，但是关于连续性静脉-静脉血液滤过对心脏瓣膜置换后患者机体免疫功能影响的研究较少见报道。

目的：观察连续性静脉-静脉血液滤过对心脏瓣膜置换后多脏器功能障碍综合征患者细胞免疫功能的影响。

方法：2008年8月至2009年7月期间，收集解放军第四军医大学西京医院心脏手术后并发多脏器功能障碍综合征的患者31例，行连续性静脉-静脉血液滤过治疗，17例存活(存活组)，14例死亡(死亡组)。另选取16例健康献血者作为对照组。

结果与结论：存活组患者确诊急性肾衰竭后至开始连续性静脉-静脉血液滤过的时间明显短于死亡组(P < 0.05)。在连续性静脉-静脉血液滤过治疗前，存活组和死亡组的CD4⁺/CD8⁺比值和Th1/Th2比值均低于健康对照组(P < 0.05)，淋巴细胞凋亡率和淋巴细胞Fas/FasL抗原表达均高于健康对照组(P < 0.05)，提示存在免疫抑制状态和Th1/Th2失衡。连续性静脉-静脉血液滤过治疗过程中，存活组患者24 h后CD4⁺/CD8⁺比值和Th1/Th2比值增加(P < 0.05)，淋巴细胞凋亡率和和淋巴细胞Fas/FasL抗原表达降低(P < 0.05)，而死亡组患者CD4⁺/CD8⁺比值、Th1/Th2比值、淋巴细胞凋亡率和和淋巴细胞Fas/FasL抗原表达与存活组有相似的变化趋势，但是较存活组出现更晚。说明连续性静脉-静脉血液滤过有助于改善心脏术后多脏器功能障碍综合征伴急性肾衰竭患者机体的细胞免疫功能，维持T淋巴细胞亚群间和Th1/Th2的平衡，下调淋巴细胞膜表面的Fas/FasL表达，减少淋巴细胞凋亡，早期行连续性静脉-静脉血液滤过可以改善患者的预后。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 修复重建, 肾, 肾脏替代治疗, 急性肾损伤, 多脏器功能障碍综合征, 体外循环, T淋巴细胞亚群, Th1/Th2, 心脏手术, 血液滤过, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Abnormal immunological function is possibly observed after cardiac valve replacement. However, effect of continuous venovenous hemofiltration on immunological function after cardiac valve replacement is rarely reported.

OBJECTIVE: To observe the effect of continuous venovenous hemofiltration on the cellular immune function in patients with multiple organ dysfunction syndrome after cardiac valve replacement.

METHODS: Thirty-one patients with multiple organ dysfunction syndrome after cardiac valve replacement in Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University of Chinese PLA, from August 2008 to July 2009, were included in this study. They were treated with continuous venovenous hemofiltration using AV600 hemofilter and were divided into two groups: survival group (17 survivors) and death group (14 deaths). In addition, 16 healthy blood donors served as the control group.

RESULTS AND CONCLUSION: The duration of acute renal failure before continuous venovenous hemofiltration of survival group was significantly lower than that of death group (P < 0.05). Before continuous venovenous hemofiltration, the CD4⁺/CD8⁺ ratio and Th1/Th2 ratio of survival group and death group were lower than that of control group (P < 0.05), and lymphocyte apoptosis rate and Fas/FasL antigen expression were higher than that of control group (P < 0.05). This evidence suggested the presence of immunosuppression state and Th1/Th2 disbalance. During continuous venovenous hemofiltration, the CD4⁺/CD8⁺ ratio and Th1/Th2 ratio of survival group were gradually increased (P < 0.05), while lymphocyte apoptosis rate and Fas/FasL antigen expression were gradually decreased (P < 0.05) at 24 hours. The above changes were observed in both survival group and death group, but emerged latter in death group. Continuous venovenous hemofiltration can improve cellular immune function, maintain the balance of T lymphocyte subsets and Th1/Th2, down-regulate Fas/FasL expression on the surface of lymphocyte membrane, and decrease lymphocyte apoptosis rate in patients with multiple organ dysfunction syndrome after cardiac valve replacement. Early continuous venovenous hemofiltration can improve patients’ prognosis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: cardiac valve, cardiac valve graft implantation, hemofiltration, multiple organ dysfunction syndrome, extracorporeal circulation, immune system

中图分类号:

R318

赵筱娟，刘宏宝，孙世仁，张鹏，王汉民，黄晨. 心脏瓣膜置换后的连续性静脉-静脉血液滤过[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(5): 712-717.

Zhao Xiao-juan, Liu Hong-bao, Sun Shi-ren, Zhang Peng, Wang Han-min, Huang Chen . Continuous venovenous hemofiltration after cardiac valve replacement[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(5): 712-717.

图/表（结果） 4

2.1 参与者临床信息及连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者的临床转归 在31例连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者中，有14例患者死亡(死亡组)，死亡率为45.2%，死亡原因为低心排血量综合征、多脏器衰竭和败血症；存活的17例患者(存活组)经连续性静脉-静脉血液滤过治疗2-12 d后进入多尿期，肾功能逐渐恢复至正常。从表1可以看出，发生脏器衰竭≥4个的患者，在存活组占11.8%，而死亡组占71.4%，2组间差异存在显著性意义。死亡组患者的急性肾衰竭至连续性静脉-静脉血液滤过时间、多脏器功能障碍综合征评分、发生肝衰、心衰/肺水肿和败血症等并发症均明显高于存活组(P < 0.05)。

2.2 连续性静脉-静脉血液滤过对T淋巴细胞亚群的影响 连续性静脉-静脉血液滤过治疗前，存活组和死亡组患者CD3⁺，CD4⁺T淋巴细胞百分数和CD4⁺/CD8⁺比值均低于对照组(P < 0.05)，而CD8⁺ T淋巴细胞百分数高于对照组(P < 0.05)，说明2组患者在T淋巴细胞亚群分布上处于抑制状态。随着连续性静脉-静脉血液滤过治疗的进行，存活组患者治疗24 h后CD3⁺，CD4⁺ T淋巴细胞百分数和CD4⁺/CD8⁺比值逐渐增高(P < 0.05)，而CD8⁺ T淋巴细胞百分数逐渐降低(P < 0.05)；但死亡组患者CD3⁺，CD4⁺ T淋巴细胞百分数在治疗72 h后才明显增高(P < 0.05)，而CD8⁺ T淋巴细胞百分数和CD4⁺/CD8⁺比值在治疗的72 h内无显著性变化(P > 0.05；表2)。

2.3 连续性静脉-静脉血液滤过对淋巴细胞凋亡率和CD3⁺细胞Fas/FasL表达的影响 连续性静脉-静脉血液滤过治疗前，存活组和死亡组患者CD3⁺细胞中Fas/FasL表达、淋巴细胞凋亡率均明显高于对照组(P < 0.05)。随着连续性静脉-静脉血液滤过治疗的进行，存活组患者CD3⁺细胞的Fas/FasL表达和淋巴细胞凋亡率逐渐降低，治疗24 h后差异有显著性意义(P < 0.05)；而死亡组患者CD3⁺细胞的Fas/FasL表达和淋巴细胞凋亡率至治疗后48-72 h才明显低于对照组(P < 0.05；表3)。

2.4 连续性静脉-静脉血液滤过对T辅助细胞(Th)亚群的影响 连续性静脉-静脉血液滤过治疗前，存活组和死亡组患者Th1细胞百分数和Th1/Th2比值均明显低于对照组(P < 0.05)，Th2细胞百分数明显高于对照组(P < 0.05)，说明2组患者均存在Thl/Th2失衡，Thl向Th2漂移。随着治疗的进行，存活组患者Th1细胞百分数和Th1/Th2比值逐渐增高，治疗24 h后明显高于治疗前(P < 0.05)；Th2细胞百分数逐渐降低，治疗24 h后明显低于治疗前。死亡组Th1/Th2比值直到72 h时才明显高于治疗前(P < 0.05；表4)。

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引言

材料方法

设计：前瞻性分析。

时间及地点：实验于2008年8月至2009年7月在解放军第四军医大学西京医院完成。

对象：行连续性静脉-静脉血液滤过治疗时间≥72 h的瓣膜置换后多脏器功能障碍综合征患者。

诊断标准：急性肾衰竭和多脏器功能障碍综合征的诊断标准参考“多脏器功能障碍综合征病情分期诊断及严重程度评分标准”^[21]。其中急性肾衰竭诊断标准为：无血容量不足表现，尿量< 20 mL/h并持续6 h以上，给予利尿剂后尿量不增多；或者血肌酐> 176.8 µmol/L。

纳入标准：同时满足以下3项：①术前血尿素氮、血肌酐和尿量均正常。②符合诊断标准。③ 连续性静脉-静脉血液滤过持续治疗≥72 h。

排除标准：患者心脏术前存在慢性肾脏病或者肾功能不全；年龄< 18岁。

最终纳入31例行连续性静脉-静脉血液滤过治疗时间≥72 h的心脏瓣膜置换后多脏器功能障碍综合征患者，全部患者均发生急性肾衰竭，连续性静脉-静脉血液滤过的开始时间为心脏术后11-78 h，平均为(38.3±21.3) h。采用多脏器功能障碍综合征评分和急性生理学和慢性健康状况评分Ⅲ评估患者病情严重程度^[21-22]。按患者预后分为存活组(n=17)和死亡组(n=14)。并选取16例性别年龄匹配的健康献血者为对照组。所有参与者签署患者知情同意书，且实验经解放军第四军医大学第一附属医院伦理委员会批准。

方法：

连续性静脉-静脉血液滤过方法：血管通路采取经颈内静脉置管，血滤器为聚砜膜AV600(1.4 m²)。血流量 200 mL/min，前稀释法，置换率2 L/h，每24 h更换滤器一次，单次治疗时间≥72 h。根据中心静脉压调整超滤率，抗凝剂应用低分子肝素。首次连续性静脉-静脉血液滤过开始时间为患者发生急性肾衰竭后1-78 h。

标本采集时间：分别于连续性静脉-静脉血液滤过治疗前(0 h)和治疗后2，6，12，24，48 h，经CRRT机器管路动脉端取血15 mL(关闭置换液循环5 min以上)。

T淋巴细胞亚群测定：于连续性静脉-静脉血液滤过治疗前(0 h)和治疗后2，6，12，24，48 h，分别留取的血液标本100 μL，加入含有20 μL CD3，CD4，CD8荧光标记抗体，混匀，避光室温孵育30 min。加入500 μL红细胞裂解液，孵育15 min，生理盐水洗涤1次。离心弃上清，加入500 μL生理盐水混匀，静置10-15 min。流式细胞术测定CD3⁺，CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞百分比，并计算CD4⁺/CD8⁺比值。

细胞凋亡测定：于连续性静脉-静脉血液滤过治疗前 (0 h)和治疗后2，6，12，24，48 h，分别留取的血液标本 5 mL，密度梯度离心分离淋巴细胞，取细胞悬液100 μL，加入FITC-Annexin V溶液5 μL和碘化丙啶溶液10 μL，室温避光孵育15 min，加入PBS 400 μL，流式细胞术分析细胞凋亡率。

淋巴细胞Fas/FasL检测：严格按Fas，FasL试剂盒说明书操作。EDTA抗凝血，同时加入抗人CD3-PE标记抗体和抗人Fas-FITC或FasL-FITC标记抗体各20 μL，室温放置20 min后，经溶解红细胞、冲洗等处理后，流式细胞术检测Fas/FasL比值。

Th细胞亚群测定：分别于连续性静脉-静脉血液滤过治疗前(0 h)和治疗后2，6，12，24，48 h留取的血液标本2 mL，在溶血清除红细胞后，加入荧光素标记的CD4抗体；佛波醇脂、伊诺霉素和莫能霉素处理后，加入PE-干扰素γ和FITC-白细胞介素4抗体；流式细胞术计数CD4⁺细胞中干扰素γ阳性细胞(Th1)和白细胞介素4阳性细胞(Th2)百分比。

主要观察指标：流式细胞术法检测CD4⁺/CD8⁺比值、淋巴细胞凋亡率、淋巴细胞Fas/FasL比值、Th1/Th2比值的变化情况。

统计学分析：所有计量资料均以x(_)±s表示，使用SPSS 12.0统计学软件进行组间比较。2组均数之间比较先经方差齐性检验，如果方差齐用两样本t 检验，如果方差不齐用t ’检验；治疗前后比较用配对t 检验。2组计数资料率之间的比较用四格表资料的Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

近年来研究显示，连续性静脉-静脉血液滤过治疗的有效性并不仅仅局限于单纯清除水分和尿毒症毒素，更深入的机制可能是改善患者的机体免疫状态。体外循环时，因手术损伤、缺血再灌注损伤、以及血液与循环管道和氧合器接触等因素常导致术后炎症反应、氧化应激和免疫功能异常，可能关联于术后并发症发生和死亡率升高^[17-20^，^23]。作者所在课题组既往曾系统地研究了连续性静脉-静脉血液滤过对心脏术后多脏器功能障碍综合征患者炎症介质和氧化应激的影响^[24-26]，而本试验则从另一个侧面探讨T淋巴细胞亚群、Th亚群、淋巴细胞凋亡和CD3⁺细胞膜表面Fas/FasL表达在此过程中的变化。为避免其他因素的干扰，作者选择病例的术式(瓣膜置换)、治疗方式(连续性静脉-静脉血液滤过)、置换液量(2 L/h)和更换滤器频率(24 h)均相同。

T淋巴细胞亚群的变化反映了人体细胞免疫机能的改变。CD3⁺细胞代表T淋巴细胞总数，CD4⁺细胞代表辅助性T淋巴细胞(Th)，CD8⁺细胞代表抑制性T淋巴细胞。正常情况下，CD4⁺细胞和CD8⁺细胞处于动态平衡及相互反馈调节状态，CD4⁺/CD8⁺比值可反映机体的免疫功能状态，CD4⁺/CD8⁺比值降低反映了细胞免疫功能的抑制^[27]。实验纳入的患者连续性静脉-静脉血液滤过治疗前在T淋巴细胞亚群分布上处于抑制状态。经连续性静脉-静脉血液滤过治疗后, 存活组患者CD3⁺和CD4⁺细胞百分数、CD4⁺/CD8⁺比值均有不同程度的升高，而CD8⁺细胞百分数有所下降, 说明连续性静脉-静脉血液滤过可以改善瓣膜置换后多脏器功能障碍综合征患者的免疫抑制状态。

全身性炎症反应综合征/多脏器功能障碍综合征时，由于内外环境多种刺激因素激活了T细胞，活化的T细胞则高度表达Fas与FasL，两者结合通过Caspase级联反应，导致T细胞彼此杀伤或直接“自杀”，使T细胞总数和活化T细胞数量下降，这可以使机体免于遭受过强的免疫反应而造成损伤，但同时也导致了机体免疫功能低下, 对内毒素等抗原的处理能力减弱^[28-34]。实验结果显示，瓣膜置换后多脏器功能障碍综合征患者的淋巴细胞凋亡率和CD3^-细胞Fas/FasL表达均高于健康组，采用连续性静脉-静脉血液滤过治疗后，淋巴细胞凋亡率逐渐降低，淋巴细胞膜表面的Fas/FasL表达逐渐下调，存活组比死亡组下降出现的时间更早，从而进一步证实连续性静脉-静脉血液滤过可以改善患者的免疫抑制状态。

CD4⁺细胞中Th1和Th2细胞两者的平衡实际上反映了促炎和抗炎的平衡。在脓毒症中，促炎和抗炎级联彼此相互作用，以Th1优势过度反应时可能会引起全身炎性反应，而Th2过度激活则会导致免疫细胞的低反应状态。Burnner等^[35]研究证实在严重脓毒症的发展过程中出现了倾向于Th2型的免疫反应，即T细胞免疫有向Th2方向漂移的趋势，明显损害了机体的细胞免疫功能。可见Th1-Th2漂移方向有助于反映炎性反应和抗炎反应的失衡方向及程度，是多脏器功能障碍综合征免疫失衡的重要环节。作者发现瓣膜置换后多脏器功能障碍综合征患者与健康对照组相比，Th2细胞百分数明显增加，而Th1细胞百分数则显著降低；Th1/Th2比值均显著性降低；提示其存在Th1/Th2失衡，Th1向Th2漂移。连续性静脉-静脉血液滤过治疗后Th2细胞百分数逐渐下降，Th1细胞百分数逐渐上升，存活组比死亡组下降出现的时间更早，提示连续性静脉-静脉血液滤过治疗能改善多脏器功能障碍综合征患者Th1/Th2失衡，使细胞免疫功能得到部分恢复。通过检测Th1/Th2的平衡变化，尽早发现多脏器功能障碍综合征的发生，积极早期应用连续性静脉-静脉血液滤过治疗，这可能是防治多脏器功能障碍综合征的重要方向。

值得关注的是，实验中存活组患者确诊急性肾衰竭后至开始连续性静脉-静脉血液滤过的时间明显低于死亡组，一方面提示患者的机体免疫功能的严重性可能与急性肾衰竭病程相关，另一方面提示早期干预心脏瓣膜后急性肾衰竭可以改善患者预后^[36]。另外，增加连续性静脉-静脉血液滤过置换量、缩短更换血滤器的时间等因素是否更有优势，尚需进一步探讨。

综上所述，连续性静脉-静脉血液滤过有助于改善心脏手术后多脏器功能障碍综合征伴急性肾衰竭患者机体的细胞免疫功能，维持T淋巴细胞亚群间和Th1/Th2的平衡，下调淋巴细胞膜表面的Fas/FasL表达，减少淋巴细胞凋亡，早期行连续性静脉-静脉血液滤过可以改善患者的预后。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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Continuous venovenous hemofiltration after cardiac valve replacement

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