同型半胱氨酸致足细胞凋亡中FoxO1 DNA甲基化水平增高

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2980

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (2): 269-273.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2980

• 组织构建细胞学实验 cytology experiments in tissue construction • 上一篇下一篇

同型半胱氨酸致足细胞凋亡中FoxO1 DNA甲基化水平增高

刘昆1，2，3，谢琳2，3，4，曹军1，2，3，丁宁2，3，4，徐灵博2，3，4，马胜超2，3，4，李桂忠2，3，4，
姜怡邓2，3，4，卢冠军2，3，5

宁夏医科大学，1临床医学院，4基础医学院，宁夏回族自治区银川市 750004；2国家卫生健康委代谢性心血管疾病研究重点实验室，宁夏回族自治区银川市 750004；3宁夏血管损伤与修复研究重点实验室，宁夏回族自治区银川市 750004；5宁夏医科大学总医院，宁夏回族自治区银川市 750004

收稿日期:2019-12-23 修回日期:2019-12-28 接受日期:2020-02-26 出版日期:2021-01-18 发布日期:2020-11-21
通讯作者: 卢冠军，硕士，主任医师，宁夏医科大学总医院，宁夏回族自治区银川市 750004；国家卫生健康委代谢性心血管疾病研究重点实验室，宁夏回族自治区银川市 750004；宁夏血管损伤与修复研究重点实验室，宁夏回族自治区银川市 750004
作者简介:刘昆，男，1992年生，安徽省太和县人，汉族，宁夏医科大学在读硕士，主要从事肾脏损伤中同型半胱氨酸对肾小球的影响研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81560120)

Increased FoxO1 DNA methylation level in homocysteine-induced podocyte apoptosis

Liu Kun1, 2, 3, Xie Lin2, 3, 4, Cao Jun1, 2, 3, Ding Ning2, 3, 4, Xu Lingbo2, 3, 4, Ma Shengchao2, 3, 4, Li Guizhong2, 3, 4 , Jiang Yideng2, 3, 4, Lu Guanjun2, 3, 5

1Clinical Medical College, 4Basic Medical College, 3Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China; 2Key Laboratory of Metabolic Cardiovascular Disease Research of National Health Commission, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China; 3Ningxia Key Laboratory of Vascular Injury and Repair Research, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China; 5General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China

Received:2019-12-23 Revised:2019-12-28 Accepted:2020-02-26 Online:2021-01-18 Published:2020-11-21
Contact: Lu Guanjun, Master, Chief physician, Key Laboratory of Metabolic Cardiovascular Disease Research of National Health Commission, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China; Ningxia Key Laboratory of Vascular Injury and Repair Research, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China; General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China
About author:Liu Kun, Master candidate, Clinical Medical College, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China; Key Laboratory of Metabolic Cardiovascular Disease Research of National Health Commission, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China; Ningxia Key Laboratory of Vascular Injury and Repair Research, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81560120

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
足细胞：是附着于肾小球基底膜外侧一种终末分化细胞，与血管内皮细胞和肾小球基底膜共同构成肾小球滤过膜。研究发现，足细胞由细胞器、主突和足突组成，其中足突与基底膜相连形成肾小球滤过的最后屏障；足细胞还参与肾小球基底膜的基质合成和维持其正常的结构功能；因此，足细胞对于维持肾小球滤过功能的完整性有着重要的作用。
同型半胱氨酸：是蛋氨酸在氨基酸循环代谢过程中产生的中间产物，研究表明同型半胱氨酸具有广泛的生物学效应，包括加速动脉粥样硬化、损害损伤后内皮修复和功能、调节脂质代谢和诱导血栓形成；同型半胱氨酸已经被认为是心血管疾病的独立因素，而且与肾损伤有密切联系，研究旨在阐明同型半胱氨酸在肾损伤中的具体作用机制。

背景：同型半胱氨酸增多会引起肾损伤并导致足细胞凋亡，但是其具体机制还尚不清楚。
目的：探讨叉头框转录因子O1 (forkhead box O，FoxO1)及其DNA甲基化在同型半胱氨酸致足细胞凋亡中的作用。
方法：体外培养小鼠肾脏足细胞(MPC-5)，将其分为对照组(0 μmol/L同型半胱氨酸)和同型半胱氨酸组(80 μmol/L 同型半胱氨酸)。干预细胞48 h后，采用免疫荧光技术检验足细胞凋亡相关蛋白Bax、caspase12和Bcl-2的表达情况；采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测FoxO1 mRNA水平；采用Western blot检测FoxO1和DNMT1蛋白表达水平；采用巢式降落式特异性PCR(nMS-PCR)测验FoxO1 的DNA甲基化水平。
结果与结论：①与对照组相比，同型半胱氨酸组足细胞中Bax和caspase12表达明显增高，Bcl-2表达明显降低；②FoxO1的mRNA和蛋白表达水平明显降低(P < 0.01)；③与对照组相比，同型半胱氨酸组FoxO1 DNA甲基化水平明显升高(P < 0.01)，同型半胱氨酸组足细胞中DNMT1蛋白表达明显增高(P < 0.01)；④结果表明：FoxO1 DNA高甲基化在同型半胱氨酸致足细胞凋亡中作用显著，而DNMT1参与同型半胱氨酸诱导的足细胞凋亡过程。
https://orcid.org/0000-0002-0938-1378(刘昆)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 肾, 肾小球, 肾损伤, 同型半胱氨酸, 足细胞, 凋亡, 因子, 甲基化

Abstract: BACKGROUND: The increase of homocysteine can lead to renal injury and podocyte apoptosis, but the specific mechanism is not clear.
OBJECTIVE: To investigate the effect of Forkhead box O1 (FoxO1) and its DNA methylation in podocyte apoptosis induced by homocysteine.
METHODS: Mouse renal podocytes (MPC-5) were cultured in vitro and divided into control group (0 μmol/L homocysteine) and homocysteine group (80 μmol/L homocysteine). After 48 hours of intervention, the expression of podocyte apoptosis-related proteins Bax, caspase12 and Bcl-2 was detected by immunofluorescence technique; the expression level of FoxO1 mRNA was detected by real-time fluorescence quantitative PCR; the protein expression levels of FoxO1 and DNMT1 were detected by western blot; DNA methylation level of FoxO1 was detected by nested methylation-specific PCR.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, the expression levels of Bax and caspase12 protein in podocytes of the homocysteine group were significantly increased, while the expression of Bcl-2 protein was significantly decreased. The expression levels of FoxO1 mRNA and protein were significantly decreased in the homocysteine group compared with the control group (P < 0.01). At the same time, the methylation level of FoxO1 DNA in the homocysteine group was significantly higher than that in the control group (P < 0.01), and the expression of DNMT1 protein in podocytes in the homocysteine group was significantly higher than that in the control group (P < 0.01). To conclude, FoxO1 DNA hypermethylation plays a significant role in podocyte apoptosis induced by homocysteine, whereas DNMT1 participates in homocysteine-induced podocyte apoptosis.

Key words: kidney, glomerulus, renal injury, homocysteine, podocyte, apoptosis, factor, methylation

中图分类号:

刘昆, 谢琳, 曹军, 丁宁, 徐灵博, 马胜超, 李桂忠, 姜怡邓, 卢冠军. 同型半胱氨酸致足细胞凋亡中FoxO1 DNA甲基化水平增高[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(2): 269-273.

Liu Kun, Xie Lin, Cao Jun, Ding Ning, Xu Lingbo, Ma Shengchao, Li Guizhong , Jiang Yideng, Lu Guanjun. Increased FoxO1 DNA methylation level in homocysteine-induced podocyte apoptosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(2): 269-273.

图/表（结果） 4

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引言

材料方法

1.1 设计体外细胞实验。
1.2 时间及地点实验于2018年11月至2019年12月在银川市国家卫生健康委代谢性心血管疾病研究重点实验室完成。
1.3 材料小鼠肾脏足细胞株(MPC-5)，由宁夏医科大学病理生理学系惠赠。
实验主要试剂和仪器：胎牛血清、DMEM高糖培养基培养基(美国，Gibco)；青链霉素、胰蛋白酶消化液(碧云天生物技术研究所)；同型半胱氨酸(美国，Sigma)；基因组DNA提取试剂盒、总RNA提取试剂盒(北京，天根)；蛋白提取试剂盒和蛋白定量试剂盒(南京，凯基)；反转录和qRT-PCR试剂盒(美国，Thermo Fisher)；DNA甲基化修饰试剂盒(美国，ZYMO)；FoxO1抗体、Bax抗体、caspase12抗体、Bcl2抗体、DNMT1抗体(美国，Abcam)；引物由上海生工生物工程有限公司合成；CO2培养箱(德国，Heraeus)；超净工作台(苏州，安泰)；5415D型微量台式离心机(德国，Eppendorf)；BS110S型精密天平(德国，Sartorius)；荧光定量PCR仪(上海，枫岭)；垂直电泳仪和Model 680全自动酶标仪(美国，Bio-Rad)。
1.4 实验方法

1.4.1 细胞培养和分组用含有体积分数10%胎牛血清的DMEM高糖培养液培养足细胞，置于37 ℃、体积分数5% CO2浓度的培养箱中。实验室前期研究发现，同型半胱氨酸在浓度为80 μmol/L时干预足细胞48 h，足细胞凋亡程度最有意义[11]；因此当细胞密度达到80%时，用终浓度0 μmol/L 同型半胱氨酸为对照组和80 μmol/L 同型半胱氨酸为实验组，分别干预细胞48 h后，收集细胞用于检测相关指标。

1.4.2 免疫荧光染色检测凋亡蛋白表达用40 g/L多聚甲醛分别固定对照组和同型半胱氨酸组足细胞30 min，PBS冲洗3次，每次5 min；在体积分数10%过氧化氢下作用10 min。用含0.3% Triton X-100孵育10 min，PBS冲洗后加入山羊血清封闭1 h。然后分别加入对应的Bax、caspase12、Bcl2一抗，4 ℃孵育过夜。PBS冲洗后加入荧光二抗，室温避光孵育2 h，DAPI染细胞核10 min后，加入防荧光淬灭剂封固，于共聚焦显微镜下观察并拍照，使用image J 对目的区域进行分析统计。
1.4.3 实时荧光定量PCR检测各组FoxO1 mRNA的表达根据RNA提取试剂盒说明书提取各组足细胞总RNA，通过GenBank数据库查询FoxO1的序列并设计引物。FoxO1：上游：5’-GTA CGC CGA CCT CAT CAC CAA G-3’，下游：5’-GCA CGC TCT TCA CCA TCC ACT C-3’。PCR扩增程序：95 ℃ 10 min，95℃ 5 s，60 ℃ 20 s，70 ℃ 10 s，共50个循环，同时设内参(GADPH)对照和空白对照，同体系扩增目的基因的相对量按照公式2-∆∆Ct计算。
1.4.4 Western blot检测FoxO1 和DNMT1的蛋白表达按照全蛋白提取试剂盒说明书提取各组足细胞全蛋白，加入上样缓冲液后煮沸变性5 min，每组取30 μg总蛋白经过SDS-PAGE凝胶电泳80 V，然后电转移至PVDF膜，5%脱脂牛奶封闭2 h，与稀释比例1∶1 000的抗FoxO1或DNMT1抗体4 ℃孵育过夜，用稀释比例1∶5 000的二抗室温孵育2 h，用PBST清洗3次，每次10 min，通过凝胶图像分析成像系统进行扫描，以β-actin为内参，计算FoxO1和DNMT1与β-actin内参灰度值的比值做半定量检测。
1.4.5 nMS-PCR检测FoxO1 DNA甲基化水平按照DNA提取试剂盒说明书提取对照组和同型半胱氨酸组细胞的全基因组DNA并甲基化修饰全基因组DNA。nMS-PCR法检测FoxO1 DNA甲基化程度的改变。针对FoxO1序列，在线(http://www.urogene.org/cgi-bin/methprimer/methprimer.cgi)设计一对外引物及两对内引物(外引物：上游：5’-GAA AAT ATT AAA TTA AAA TAA AAT TTA T-3’，下游：5’-TTT AAT TAC TAA AAA ACA AAC CAA C-3’；甲基化引物：上游：5’-TTT ATT CGG GTT TTT CGA GTA TTC-3’，下游5’-CGA ATA TTT CTA TAA TTC TCT CGC C-3’；非甲基化引物：上游：5’-TTT ATT TGG GTT TTT TGA GTA TTT G-3’，下游：5’-CAA ATA TTT CTA TAA TTC TCT CAC C-3’)。反应体系：PCR MIX 12.5 μL、H2O 7 μL、上下游引物各1 μL、已修饰的DNA 3.5 μL，共25 μL。外引物扩增的反应条件为：95 ℃ 5 min；95 ℃ 30 s，63 ℃ 30 s，72 ℃ 30 s，20个循环，每个循环降0.5 ℃至53 ℃，72 ℃ 7 min。使用外引物的PCR产物为模板，进行内外引物的扩增，反应条件和外引物相同。然后将产物在2%的琼脂糖凝胶上进行电泳，用凝胶成像分析仪成像分析甲基化的条带，按如下公式进行计算：甲基化水平=甲基化A值÷(甲基化A值+非甲基化A值)。
1.5 主要观察指标 ①各组细胞Bax、caspase12和Bcl-2凋亡蛋白表达；②FoxO1的蛋白和mRNA表达；③同型半胱氨酸对FoxO1 DNA甲基化水平的影响。
1.6 统计学分析实验结果均为计量资料，实验数据使用Prism 5.0统计软件进行统计分析，计量资料用x±s表示，两组间比较采用t 检验，P < 0.05表示差异有显著性意义。

讨论

足细胞是附着于肾小球基底膜外侧一种终末分化细胞，与血管内皮细胞和肾小球基底膜共同构成肾小球滤过膜。研究发现，足细胞由细胞器、主突和足突组成，其中足突与基底膜相连形成肾小球滤过的最后屏障；足细胞还参与肾小球基底膜的基质合成和维持其正常的结构功能[12]；因此，足细胞对于维持肾小球滤过功能的完整性有着重要的作用。目前研究表明，同型半胱氨酸不仅作为心脑血管疾病发生的重要独立危险因素，也与肾脏疾病的发生、发展过程密切相关；其中80%的慢性肾脏病患者存在高同型半胱氨酸血症[13-15]。此外，足细胞凋亡会引起足突融合和肾脏滤过屏障功能降低并导致蛋白尿、血尿的发生，在多种慢性肾脏病如肾脏慢性损伤、慢性肾炎、肾病综合征和肾衰竭的发生发展中有着关键作用[16-17]。此次实验结果表明，同型半胱氨酸可以诱导足细胞发生凋亡，但是同型半胱氨酸通过哪种途径诱导足细胞凋亡的发生，其具体机制尚不清楚。
FoxO1是一种位于细胞核内的转录因子[18]，其编码的蛋白通过与下游靶标如凋亡相关基因、抗氧化应激酶、细胞周期停滞基因以及代谢和免疫调节因子结合发挥多种调节功能。研究发现，在人类各种疾病的发生与发展中都有FoxO1的参与，包括糖尿病肾病、肾脏肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和胃癌等[19-22]；然而，其转录后修饰的调节机制和FoxO1的临床意义仍然未能阐明。在此基础上，作者首先检测了FoxO1在足细胞中的表达，结果显示同型半胱氨酸作用下FoxO1在足细胞中表达下调，提示FoxO1可能通过负性调控足细胞的凋亡在肾脏损伤中发挥作用。
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases，DNMTs)的催化下将DNA链中CpG二核苷酸的胞嘧啶5碳位共价结合一个甲基，形成5-甲基胞嘧啶的一种常见表观遗传学修饰过程。近些年研究发现，DNA甲基化可以通过抑制基因的转录、延伸从而抑制基因的表达[23-24]。例如，尹树慧等[25]报道在肾细胞癌患者中抑癌基因Ras相关区域家族亚型A(RASSF1A)启动子区高甲基化导致RASSF1A蛋白表达下降，引起癌细胞的增殖；吴元等[26]发现抑癌基因SOX7启动子区高甲基化使其在膀胱癌中表达降低；但是有关FoxO1 DNA甲基化与肾脏足细胞凋亡的相关性研究很少，其具体作用尚不明确。此次实验发现，同型半胱氨酸组中FoxO1 DNA甲基化水平明显升高，而且前面的结果已经表明同型半胱氨酸组FoxO1基因的mRNA和相关蛋白表达呈低表达，这就提示FoxO1的表达水平降低可能与FoxO1启动子区DNA甲基化水平升高密切相关。DNA甲基转移酶在DNA甲基化中发挥着重要的作用，目前研究发现，人类是由DNMT1、DNMT3a和DNMT3b调节，而一旦DNA甲基化模式建立，维持型DNA甲基转移酶DNMT1会通过复制将它们传递到下一代[27-28]。研究表明DNMT1在多种疾病中发挥重要的调节作用[29-30]，如：DNMT1通过与抑癌基因SHP-1的启动子区结合发生高甲基化，导致白血病的发生；田平平等[30]发现在糖尿病肾病中DNMT1增高引起分泌型卷曲相关蛋白1(Sfrp1)的表达降低，进而促进了肾纤维化的发展。此次实验表明，同型半胱氨酸组中DNMT1表达升高，提示DNMT1可能在促进FoxO1 DNA甲基化中作用显著。
综上所述，FoxO1启动子区高DNA甲基化使其在足细胞中表达减少，进而导致足细胞凋亡。为进一步研究同型半胱氨酸导致肾脏损伤提供了新的实验依据和研究方向。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

同型半胱氨酸致足细胞凋亡中FoxO1 DNA甲基化水平增高

Increased FoxO1 DNA methylation level in homocysteine-induced podocyte apoptosis

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