恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状的效果：前瞻性随机对照研究

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1422

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
恩他卡朋：化学名称为(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，可作为左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，也可用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。
普拉克索：化学名称为(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，为多巴胺受体激动剂，临床上主要用于治疗帕金森病及其综合征。

摘要
背景：帕金森病患者存在多种非运动症状，且这些症状研究影响患者的生活质量。恩他卡朋和普拉克索均可通过影响多巴胺代谢治疗帕金森病，但两者治疗帕金森病非运动症状的差异，目前尚不得而知。
目的：比较恩他卡朋和普拉克索改善帕金森病非运动症状的效果的差异。
方法：临床试验研究将在中国海口海南省老年病医院完成，为前瞻性随机对照研究，纳入388例原发性帕金森病患者，随机分为恩他卡朋组(n=194)和普拉克索组(n=194)，分别接受恩他卡朋或普拉克索治疗。试验于2013-08-30经海南省老年病医院伦理审查委员会批准，批准号为伦审第S2013-038-01号。参与者对试验方案和过程均知情同意，并签署知情同意书。试验于2019-04-15在中国临床注册中心注册(注册号ChiCTR1900022534)，注册方案版本号1.0。
结果与结论：①主要结局指标设定为治疗后3周非运动症状改善率；②次要结局指标为治疗前以及治疗后3周能够反映炎症的血清中可溶性白介素2受体以及同型半胱氨酸水平和不良反应；③前期100例小样本自身对照的临床试验结果显示，恩他卡朋联合普拉克索治疗后患者体位性低血压、尿急尿频、性功能障碍、口感及流涎等自主神经症状，认知功能障碍、幻觉和抑郁焦虑等精神症状以及痉挛、疼痛及不安腿综合征等感觉异常指标的发生率均明显降低，同时患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平明显降低；④确认恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状效果的优劣，将为未来临床治疗帕金森病非运动症状，改善患者生活质量提供帮助。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-3688-5528(贝筝)

关键词: 帕金森病, 恩他卡朋, 普拉克索, 自主神经症状, 精神症状, 感觉异常, 非运动症状, 前瞻性自身对照试验

Abstract:

BACKGROUND: Individuals with Parkinson’s disease exhibit a variety of non-motor symptoms that can negatively impact quality of life. Although both entacapone and pramipexole can be used to treat Parkinson’s disease via modulation of dopamine metabolism, the ways in which these treatments differ in terms of their effects on the non-motor symptoms of Parkinson’s disease is unknown.
OBJECTIVE: To compare the differences in treating the non-motor symptoms of Parkinson’s disease of entacapone and pramipexole.
METHODS: This prospective, randomized, controlled trial will be conducted in the Geriatric Hospital of Hainan, Haikou, China. A total of 388 patients with idiopathic Parkinson’s disease will be randomly assigned to receive entacapone (n=194) or pramipexole (n=194). This study was approved by the Ethics Committee of the Geriatric Hospital of Hainan, China on August 30, 2013 (approval number: S2013-038-01). Written informed consent regarding the study protocol and surgical procedure will be obtained from all participants. This study was registered with the Chinese Clinical Trial Registry (registration number: ChiCTR1900022534) on April 15, 2019. Protocol version: 1.0.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The primary outcome measure will be the rate of improvement of non-motor symptoms 3 weeks after treatment. (2) Secondary outcome measures will be soluble interleukin-2 receptor and homocysteine levels in serum, which reflects inflammation, and adverse events before and 3 weeks after treatment. (3) Our self-controlled pilot study involving 100 patients showed that incidences of autonomic neurological symptoms such as postural hypotension, urinary urgency, urinary frequency, sexual dysfunction, dry mouth, and salivation, psychiatric symptoms such as cognitive dysfunction, hallucination, depression, and anxiety, and sensory abnormalities such as spasm, pain, and restless leg syndrome were remarkably reduced. Meanwhile, levels of serum soluble interleukin-2 receptor and homocysteine had noticeably decreased after treatment with entacapone and pramipexole. (4) This trial will confirm the efficacy of entacapone and pramipexole in the treatment of non-motor symptoms of Parkinson’s disease. We hope that our findings will provide direction for future clinical treatment of non-motor symptoms of Parkinson’s disease, leading to improved patient quality of life.

Key words: Parkinson’s disease, entacapone, pramipexole, autonomic neurological symptoms, psychiatric symptoms, paresthesia, non-motor symptoms, prospective self-controlled trials

中图分类号:

贝筝，文国强，陈怡. 恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状的效果：前瞻性随机对照研究[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(31): 5052-5058.

Bei Zheng1, Wen Guoqiang2, Chen Yi1 . Efficacy of entacapone and pramipexole in treating non-motor symptoms of Parkinson’s disease: a prospective randomized controlled trial [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(31): 5052-5058.

图/表（结果） 4

2.1 受试者流程随机对照试验的流程见图1。未来每组将纳入194例符合标准的患者进行分析。

2.2 拟招募受试情况根据海南省老年病医院神经内科收治帕金森病患者的情况，预计到2020-12-31可完成388例患者的招募。

2.3 拟招募患者基线要求患者在入组前，需详细记录性别、年龄、发病时间、认知情况、既往病史、非运动症状、血清中可溶性白介素2受体以及同型半胱氨酸水平等内容。

2.4 拟预期得到的结局指标治疗及随访期间将详细记录患者非运动症状、血清中可溶性白介素2受体和同型半胱氨酸水平和不良事件发生的情况。

2.5 预期可能的不良反应试验中可能出现的不良反应有运动障碍、恶心、尿色异常、腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、多汗、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤等。出现任何不良反应时，均须在研究者获知的24 h内向海南省老年病医院伦理委员会以及医政管理部门报告。

2.6 小样本试验研究结果

2.6.1 小样本试验纳入的100例患者的基本情况前期100例小样本研究于2014年1月至2017年5月在海南省老年病医院神经内科完成。其中男52例，女48例，年龄51-72岁，平均(66.5±8.3)岁。

2.6.2 小样本试验纳入的100例患者治疗前后自主神经症状以及精神症状改善情况恩他卡朋联合普拉克索治疗后，患者体位性低血压、尿急尿频、性功能障碍、口感及流涎等自主神经症状以及认知功能障碍、幻觉和抑郁焦虑等精神症状发生率均明显降低(P < 0.05)，见表4。

2.6.3 小样本试验纳入的100例患者治疗前后感觉异常情况恩他卡朋联合普拉克索治疗后，患者痉挛、疼痛及不安腿综合征等感觉异常指标发生率均明显降低(P < 0.05)，见表5。

2.6.4 小样本试验纳入的100例患者治疗前后血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平检测结果恩他卡朋联合普拉克索治疗后，患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平明显降低(P < 0.05)，见表6。

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引言

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计前瞻性随机对照临床试验研究。

1.2 地点中国海南省海口市，海南省老年病医院。

1.3 研究者资质海南省老年病医院是海南省惟一的老年病医院，为三级康复专科医院，也是中华医学会骨质疏松病科普教育基地；是北京老年医院医疗合作医院；是海南医学院和海南省卫生学校的教学医院；是海南医学院第二附属医院的医联体合作单位；是基层医护人员进修基地；是全国老年医院联盟理事长单位；是海南省健康管理协会副会长单位。

研究团队均具有博士或硕士学历，具有副主任医师职称，以及至少10年的临床经验。

1.4 受试者

1.4.1 招募方法在中国海口市，海南省老年病医院门诊及住院处招贴广告进行招募。如有意愿参与临床试验，可通过电话、email、微信等方式与项目负责人联系。

1.4.2 受试者选择在中国海口市，海南省老年病医院原发性帕金森病患者。

纳入标准由试验组专家共同认定，符合以下所有标准的患者：①符合中华医学会以及中国医师协会联合制定的帕金森病诊断标准^[28]；②能够正确记录日常活动；③年龄40-75岁，性别不限；④获得受试者的书面知情同意。

排除标准由试验组专家共同认定，符合其中一项即被排除：①伴有药物滥用史者；②精神分裂症或严重的认知功能障碍者；③伴有癫痫者；④伴有糖尿病等严重的代谢功能障碍者；⑤恶性肿瘤者；⑥参与其他药物临床试验者。

1.5 干预措施恩他卡朋组患者接受恩他卡朋(诺华制药，进口药品注册证号H20160680)治疗3周，10次/d，每次200 mg。普拉克索组患者接受普拉克索(勃林格殷格翰，进口药品注册证号20140918)治疗3周，3次/d，每次1 mg。药物属性见表2。

1.6 结局指标

1.6.1 主要结局指标治疗后3周非运动症状改善率。非运动症状包括自主神经症状、精神症状以及感觉异常，其中自主神经症状包括体位性低血压、尿急尿频、性功能障碍、口感及流涎、出汗、四肢发冷、便秘等，精神症状包括认知功能障碍、幻觉和抑郁焦虑等，感觉异常包括痉挛、疼痛及不安腿综合征等^[29]。

1.6.2 次要结局指标

血清中可溶性白介素2受体水平：可溶性白介素2受体是一种重要的免疫抑制剂，有研究认为其与帕金森病患者疲劳、焦虑、抑郁等非运动症状有关^[30]。治疗前以及治疗后3周时采用酶联免疫吸附法检测进行^[31]。可溶性白介素2受体检测试剂盒购自上海森雄科技有限公司，检测操作及参数设置均与说明书要求一致；

血清中同型半胱氨酸水平：同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，是帕金森病认知功能障碍的危险因素^[32]。治疗前以及治疗后3周时采用酶联免疫吸附法检测进行^[31]。同型半胱氨酸检测试剂盒购自上海纪宁生物科技有限公司，检测操作及参数设置均与说明书要求一致；

不良事件：①不良事件主要包括2种药物可能导致的运动障碍、恶心、尿色异常、腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、多汗、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤等；②试验期间应如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施及转归。不良事件应记录在病例报告表中的不良事件表中；③研究者应对不良事件和研究药物可能存在的关联做出评估。不良事件需在1 d内上报海南省老年病医院伦理委员会、医政管理部门，研究者必须完成严重不良事件报告表，将其发送给严重不良事件负责人。如患者在研究过程中发生严重不良事件，将提前终止试验，并揭盲。主要研究者将确保研究期间紧急医疗情况能得到专家的妥善处理。患者发生紧急医疗情况下，可以联系主要研究者，启动应急预案，立刻停止试验，给予相应医疗处理。

1.7 结局评价时间见表3。

1.8 样本量估算根据既往文献结果[33]，估计恩他卡朋组有效率约为85%，普拉克索组为70%。设α=0.05(双侧)，把握度(1-β)=0.90。采用PASS 11.0软件(PASS，Kaysville，UT，USA)计算后每组样本量为161例，由于试验时间较短脱落率计为20%，每组至少纳入194例。

1.9 随机方法采用SPSS 21.0软件(美国IBM公司)的Visual Binning功能生成2组随机数字，将患者的入组顺序作为序号，按此分组。数据分配表应密封签名，严格保密和保管。

1.10 盲法自随机开始直至数据库锁定，患者、临床医生、评价者及统计分析人员均对患者分组情况盲。

1.11 伦理批准试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究规范、法规进行，试验于2013-08-30经海南省老年病医院伦理审查委员会批准，批准号为伦审第S2013-038-01号。试验开始后如需修改试验方案、知情同意书)等，须经伦理委员会审核批准。文章的撰写与编辑修改后文章遵守临床试验报告统一标准(Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT)。试验于2019-04-15在中国临床注册中心注册(注册号ChiCTR1900022534)，注册方案版本号1.0。

1.12 知情同意每一位受试者入选前，项目组成员需向患者解释研究过程，同时需要患者及其监护人签署知情同意书。

1.13 统计学方法统计分析采用SPSS21.0软件(美国IBM公司)进行。计量资料采用x(_)±s表示，计数资料采用例数和百分比描述。组内不同时间点非运动症状发生率采用Kruskal-Wallis H法进行比较。不同时间点血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平的比较采用配对t 检验(数据正态分布)或Wilcoxon配对符号秩和检验法(数据非正态分布)。两组发生率采用Kruskal-Wallis H法进行比较，组间可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平的比较采用两样本t 检验(正态分布数据)或Mann-Whitney U检验(非正态分布数据)。P < 0.05为差异有显著性意义。研究的统计分析数据集为符合方案集。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

3.1 局限性试验仅观察了1个时间点的结果，且缺乏远期效果的评价。同时临床上恩他卡朋一般与多巴丝肼一起使用，少见单独使用恩他卡朋的情况，因而此次临床研究中的恩他卡朋应用情况与临床上存在一定差异。未来研究设计中还需进一步考虑临床实际。由于试验中使用的药物可能导致的不良反应与帕金森病的非运动症状存在相似性，因而如出现不易区分的情况可考虑停药进行判断。

3.2 可推广性帕金森病患者的精神症状、疼痛、自主神经症状等非运动症状对其生活质量有很大影响^[4-8]，此次临床试验重点关注的是帕金森病的非运动症状。虽然普拉克索临床上已经广泛应用于帕金森病的治疗，且显示了较好的治疗效果^[21]，但目前尚无研究比较普拉克索与恩他卡朋2种药物治疗帕金森病的非运动症状效果的差异。同时作者还通过分析帕金森病患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平，这对探索药物治疗的机制可能有一定帮助。

3.3 解释帕金森病的发病率有逐年升高的趋势。既往研究多关注帕金森病运动障碍的治疗^[34-38]，对其非运动障碍关注较少，且目前对非运动症状的治疗尚在探索之中。前期的小样本试验显示，恩他卡朋联合普拉克索对帕金森病患者体位性低血压、尿急尿频、性功能障碍、口感及流涎等自主神经症状、认知功能障碍、幻觉和抑郁焦虑等精神症状、痉挛、疼痛及不安腿综合征等感觉异常具有明显改善作用，且患者血清中可溶性白介素2受体及同型半胱氨酸水平也明显降低。而单独使用恩他卡朋和普拉克索治疗的差异尚有待进一步研究分析。

试验结果将为确认恩他卡朋与普拉克索治疗帕金森病非运动症状效果的差异，为未来临床治疗帕金森病非运动症状，改善患者生活质量提供帮助。

4 数据真实性的管理 Data authenticity management

4.1 数据收集项目负责人须为每位提供书面知情同意的受试者记录病例报告表。为保证本次临床试验研究数据的真实性：对参与本次临床试验研究的所有研究者进行病例报告表填写一致性的培训；病例报告表的录入应采用Epi-Data 3.0数据管理软件，并以现场电子采集、实时数据入库的形式完成双人录入。对数据库的整理应在录入后由本次临床试验研究的负责人对录入的数据进行实时质控、在线纠错，且保证双人审核；应保证研究进程的透明化，随时掌控进度和出现的问题，在符合方案设计原则条件下予以合理解决。负责人将确认病例报告表是否准确完整。

4.2 数据管理项目负责人或其指定的人员将授权主要研究者或研究者访问电子病例报告表系统。只有调查人员可以访问数据。

4.3 数据质量控制数据监控委员会由医学(相关专业背景的医生)、流行病学、临床影像学、临床试验管理、统计学与伦理学专家组成。参加此次试验的研究人员试验前、中、后认真执行临床试验标准操作规程。课题组将为患者提供一定金额的交通费补助，而且治疗及随访阶段免除医疗费用。试验为参与者提供临床试验责任险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。

4.4 稽查临床监查员每隔6个月对所有患者参加研究的病例报告表和实验记录进行临床质量监查，并向伦理委员会汇报试验进展情况，同时向注册数据库更新试验进展状态。

4.5 保密患者所有的临床及其他相关资料均如实记录于临床试验病例报告表，该表由专人秘密保管。研究者不得在项目负责人书面批准的情况下，随意披露病例报告表中的信息。

4.6 利益声明研究未涉及利益冲突。

4.7 数据开放获取文章中报告结果部分的去标识个体基础数据，包括正文、表、图及附件均开放共享。出版数据将公开发布于www.figshare.com中，其他原始数据可与通讯作者联系获取。

4.8 结果的发布研究结果将在同行评议期刊或以会议报告形式发表，出版数据将公开发布于www.figshare.com。

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