经皮穿刺椎体成形同期与非同期联合唑来膦酸治疗骨质疏松性椎体压缩骨折的1年随访比较

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0980

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (30): 4788-4793.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0980

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经皮穿刺椎体成形同期与非同期联合唑来膦酸治疗骨质疏松性椎体压缩骨折的1年随访比较

李季，赵维彪，何子微，李毅

辽宁省金秋医院，中国医科大学附属盛京医院集团老年病医院骨二科，辽宁省沈阳市 110016

收稿日期:2018-08-07 出版日期:2018-10-28 发布日期:2018-10-28
通讯作者: 赵维彪，主任医师，教授，辽宁省金秋医院，中国医科大学附属盛京医院集团老年病医院骨二科，辽宁省沈阳市 110016
作者简介:李季，男，1982年生，辽宁省沈阳市人，汉族，2007年中国医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事老年骨科脊柱疾病的微创治疗研究。

Percutaneous vertebroplasty combined with concurrent and non-concurrent use of zoledronic acid in the treatment of osteoporotic vertebral compression fractures: a 1-year follow-up comparison

Li Ji, Zhao Wei-biao, He Zi-wei, Li Yi

Second Department of Orthopedics, Jinqiu Hospital of Liaoning Province, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110016, Liaoning Province, China

Received:2018-08-07 Online:2018-10-28 Published:2018-10-28
Contact: Zhao Wei-biao, Chief physician, Professor, Second Department of Orthopedics, Jinqiu Hospital of Liaoning Province, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110016, Liaoning Province, China
About author:Li Ji, Master, Attending physician, Second Department of Orthopedics, Jinqiu Hospital of Liaoning Province, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110016, Liaoning Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

骨水泥：是治疗椎体压缩骨折的常用粘固剂，试验所使用的是聚甲基丙烯酸甲酯，因其理化性质与“水泥”相似，故称为“骨水泥”。骨水泥可以有效地恢复骨折椎体的力学状态，治疗椎体压缩骨折。

骨质疏松性椎体压缩骨折：指与骨质疏松直接相关的椎体压缩骨折，是在患者骨质疏松的基础上继而发生的椎体骨折。在此类骨折的治疗上，既要对椎体骨折进行处理，更要积极的进行抗骨质疏松治疗。

背景：经皮穿刺椎体成形治疗椎体骨折的过程中，骨水泥注入并不能有效缓解骨质疏松，还需进行抗骨质疏松治疗，而什么时候进行抗骨质疏松治疗目前仍有待研究确定。

目的：对经皮穿刺椎体成形同期联合唑来膦酸治疗骨质疏松性椎体压缩骨折与术后应用唑来膦酸进行1年的随访比较分析。

方法：纳入骨质疏松性椎体压缩骨折患者60例，A组30例行椎体成形同期联合唑来膦酸治疗，B组30例行椎体成形治疗后1个月应用唑来膦酸治疗。两组术后均给予基础药物钙制剂和维生素D治疗。

结果与结论：与治疗前相比，2组患者治疗后的骨折椎体高度增加，Cobb角缩小，目测类比评分和Oswestry功能障碍指数减少，髋部骨密度增加，血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽水平和β-胶原降解产物减少，25羟基维生素D水平上升，血清甲状旁腺素水平变化差异无显著性意义。与非同期组相比，同期组治疗后1个月和1年时目测类比评分与Oswestry功能障碍指数较低，治疗后1年时髋部骨密度值较高，血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽水平和β-胶原降解产物较低，25羟基维生素D水平较高。说明经皮穿刺椎体成形联合基础药物治疗同期联合唑来膦酸治疗，可以有效治疗骨质疏松性椎体压缩骨折，恢复骨折椎体高度，缓解疼痛，提高骨密度，改善骨代谢，适合临床推广。

ORCID: 0000-0001-8121-9482(赵维彪)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 唑来膦酸, 骨质疏松性压缩骨折, 聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥, 椎体成形, 骨密度, 目测类比评分, Oswestry功能障碍指数, 骨生物材料, 生物材料

Abstract:

BACKGROUND: For osteoporotic vertebral compression fractures, bone cement injection alone cannot effectively relieve osteoporosis. Therefore, anti-osteoporosis treatment is necessary, and the timing for anti-osteoporosis treatment is still pending.

OBJECTIVE: To compare the clinical outcomes of percutaneous vertebroplasty combined with concurrent and non-concurrent use of zoledronic acid in the treatment of osteoporotic vertebral compression fractures based on a 1-year follow-up visit.

METHODS: Sixty patients with osteoporotic vertebral compression fractures were enrolled, 30 cases in group A who were treated with vertebroplasty combined with zoledronic acid, while the other 30 cases in group B who were treated with vertebroplasty and given zoledronic acid Injection at 1 month after vertebroplasty. Both groups were given calcium preparation and vitamin D treatment.

RESULTS AND CONCLUSION: Vertebral height and Cobb angle in the two groups were significantly improved after treatment compared with the baseline. Visual Analogue Scale scores and Oswestry disability index were reduced in the two groups after treatment compared with the baseline. Increased bone mineral density of the hip, reduced levels of serum procollagen type I carboxy-terminal extension peptide (PINP) and β-C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen (β-CTX), and increased 25-hydroxy vitamin D (25OHD) were also found in the two groups after treatment compared with the baseline. However, there was no significant difference in the serum level of parathyroid hormone before and after treatment. Compared with the non-concurrent group, the concurrent groups had lower scores on the Visual Analogue Scale scores and Oswestry disability index at 1 month and 1 year after treatment, higher bone mineral density of the hip, lower levels of PINP and β-CTX, and higher level of 25OHD at 1 year after treatment. These findings indicate that percutaneous vertebroplasty combined with concurrent zoledronic acid can effectively treat osteoporotic vertebral compression fractures, restore vertebral height, relieve pain, elevate bone mineral density and improve bone metabolism, which is a method available for clinical use.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Methylmethacrylates, Vertebroplasty, Osteoporotic Fractures, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李季，赵维彪，何子微，李毅. 经皮穿刺椎体成形同期与非同期联合唑来膦酸治疗骨质疏松性椎体压缩骨折的1年随访比较[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(30): 4788-4793.

Li Ji, Zhao Wei-biao, He Zi-wei, Li Yi. Percutaneous vertebroplasty combined with concurrent and non-concurrent use of zoledronic acid in the treatment of osteoporotic vertebral compression fractures: a 1-year follow-up comparison[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(30): 4788-4793.

图/表（结果） 7

2.1 参与者数量分析所有患者均得到有效随访，全部进入结果分析。试验流程见图1。

2.2 一般情况 2组在患者年龄、性别、致病原因等方面差异无显著性意义，具有可比性(表1)。

2.3 治疗前后压缩骨折椎体高度和Cobb角变化 2组内椎体成形治疗前与治疗后1个月和1年时压缩骨折椎体高度和Cobb角差异有显著性意义(P < 0.05)，说明椎体成形治疗能有效恢复压缩椎体高度和改善局部Cobb角。但组间压缩骨折椎体高度和Cobb角差异无显著性意义(P > 0.05，表2)。

2.4 治疗前后目测类比评分和Oswestry功能障碍指数的变化 2组内椎体成形治疗前与治疗后1个月，与治疗后1年的目测类比评分和Oswestry功能障碍指数，差异有显著性意义(P < 0.05)，说明治疗能有效的缓解患者疼痛。治疗后1个月和1年时，同期组患者目测类比评分和Oswestry功能障碍指数均低于非同期组(P < 0.05，表3)。说明椎体成形同期联合应用唑来膦酸注射液可以很好地缓解疼痛。

2.5 治疗前后髋部骨密度变化 2组内治疗后1年时的骨密度与治疗前差异有显著性意义(P < 0.05)，说明治疗对骨密度有明显改善。治疗后1年时，同期组患者的骨密度高于非同期组(P < 0.05，表4)。说明椎体成形后同期联合应用唑来膦酸注射液可以很好地改善骨密度。

2.6 治疗前后血清骨代谢标志物指标的变化与治疗前相比，同期组治疗1年后血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽和β-胶原降解产物水平明显下降(P < 0.05)，血清25羟基维生素D水平上升(P < 0.05)，血清甲状旁腺素水平变化差异无显著性意义(P > 0.05)。治疗1年后，2组间患者血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽，β-胶原降解产物和25羟基维生素D水平差异有显著性意义(P < 0.05，表5)。说明同期组在改善血清骨代谢标志物水平方面优于非同期组。

2.7 典型病例女性患者，79岁，T₁₂椎体压缩性骨折。行经皮椎体成形治疗同期联合唑来膦酸治疗的效果见图2。

2.8 不良反应 60例患者治疗后均未出现骨水泥渗漏、神经根卡压及肺栓塞等并发症。应用唑来膦酸注射液后，出现发热12例，周身酸痛4例，给予补液及口服非类固醇类止痛药物，3 d左右均完全缓解。治疗后1年随访，同期组均无再发椎体压缩性骨折，非同期组中治疗后有2例再次出现椎体压缩骨折，患者及家属要求药物保守治疗，均未再行椎体成形治疗。1年后随访再发椎体压缩骨折相对稳定。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照分析。

1.2 时间及地点试验于2015年1月至2017年12月在辽宁省金秋医院完成。

1.3 对象招募于2015年1月至2017年12月辽宁省金秋医院收治的骨质疏松性椎体压缩骨折患者。

纳入标准：①年龄≥ 75岁者；②治疗前经骨密度检测以《中国人骨质疏松症建议诊断标准》为参照标准均确诊为骨质疏松者^[10]；③所有患者经X射线、MR检查证实为椎体压缩性骨折；④腰背部疼痛与压缩椎体的所在位置一致者；⑤未应用过抗骨质疏松治疗；⑥不合并其他部位骨折。

排除标准：①严重的器质性疾病、代谢性骨病和恶性肿瘤转移者；②药物保守治疗者；③应用过唑来膦酸治疗者；④对双膦酸盐类药物过敏者；⑤继发性骨质疏松症者。

按照严格的纳入和排除标准，共获得患者60例，其中女46例，男14例；年龄76-94岁；椎体骨折部位包括T₇-L₄。上述患者随机分成同期组(n=30)和非同期组(n=30)，同期组行椎体成形后第2天同期联合应用唑来膦酸注射液；非同期组行行椎体成形后1个月应用唑来膦酸注射液。术前患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

临床试验研究的实施符合《赫尔辛基宣言》和医院对人体研究的相关伦理要求，并得到辽宁省金秋医院伦理委员会的批准。

1.4 材料

骨水泥：商品名为OSTEOPAL^® V，生产企业为Heraeus Medical GmbH，产品注册标准 YZB/GER 6661-2014；OSTEOPAL^® V是一款不透射线低黏度骨水泥，用于充填和稳固椎体。其通过混合聚合物粉末及液体单体成分制备。骨水泥粉末中添加了二氧化锆作为X射线造影剂，以达到最佳成像效果。产品性能结构及组成：该产品由26 g粉体及10 mL液体组成，经混合搅拌后使用。粉体的成分为丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物、过氧化苯甲酰和二氧化锆，灭菌包装。

唑来膦酸注射液：为无色的澄明液体，商品名为依固，生产企业为正大天晴药业，规格为：100 mL∶5 mg(以C₅H₁₀N₂O₇P₂计)。常见怀疑与药物相关的不良反应：肌痛、关节痛、疲劳、疼痛；常见：昏睡、呼吸困难、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌(肌肉)强直、关节炎、胸部骨骼痛、关节肿胀、厌食、口渴等，这些主要症状大多可在用药后3 d内逐渐消失。

1.5 方法

1.5.1 术前准备椎体成形治疗前均行X射线检查及MRI检查，常规行血常规、肝肾功、血清骨代谢指标等检查。对于椎体成形治疗前合并有高血压、糖尿病、冠心病的老年患者，积极改善患者状态，术前请相关内科会诊并评估其可以耐受手术。

1.5.2 经皮椎体成形治疗入选患者均采取俯卧位，常规消毒铺巾，在C臂透视引导下确定目标责任椎体，然后用2%盐酸利多卡因注射液行局部浸润麻醉，均使用单侧穿刺定位，在穿刺部位用尖刀作一个约0.5 cm长的纵向切口，置入骨水泥穿刺针。在C臂协助下调整骨水泥穿刺针位置，然后用骨锤轻轻敲打骨水泥穿刺针进入椎弓根，再次在C臂协助下检查穿刺针位置，进针至椎体中线前1/3，确定位置无误后，拔出针芯。调配聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，注入骨水泥推进器。

在C臂的监测下，将1-5 mL骨水泥用推进器注入椎体，要随时观察骨水泥的走向和分布，当骨水泥注入完成后，等待骨水泥变硬后拔出骨水泥穿刺针，穿刺处无菌敷料覆盖，平车返回病房。

1.5.3 术后处理卧床24 h，在胸腰带保护下活动。同期组与非同期组治疗后1年内均给予口服碳酸钙片(商品名钙尔奇，辉瑞中国公司，批准号国药准字H10950030) 600 mg/d，骨化三醇胶丸(商品名罗盖全，R.P.Scherer GmbH & Co.KG，批准号进口药品注册证号：H20091084) 0.25 μg/d。同期组椎体成形治疗后第2天应用唑来膦酸注射液100 mL治疗，非同期组椎体成形治疗后1个月应用唑来膦酸注射液100 mL治疗。

1.5.4 X射线检查椎体成形治疗前、治疗后1个月(非同期组应用唑来膦酸前)及治疗后1年进行X射线检查，计算椎体高度和Cobb角变化，评估压缩骨折椎体恢复情况。

1.5.5 目测类比评分评价椎体成形治疗前、治疗后1个月(非同期组应用唑来膦酸前)及治疗后1年评估目测类比评分。在纸上划一条10 cm的横线，一端为0，表示无痛；一端为10，表示剧痛，中间部分表示不同程度的疼痛。评定胸腰背部疼痛缓解情况。

1.5.6 Oswestry功能障碍指数评价椎体成形治疗前、治疗后1个月(非同期组应用唑来膦酸前)及治疗后1年评估Oswestry功能障碍指数。应用Oswestry评分量表评分，评价日常功能恢复情况。

1.5.7 骨密度测定椎体成形治疗前及治疗后1年，采用双X射线骨密度仪测量椎体成形治疗前及治疗后1年髋部骨密度变化。

1.5.8 血清骨代谢指标椎体成形治疗前及治疗后1年，采用德国罗氏诊断公司提供的骨代谢检测试剂盒检测血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽、β-胶原降解产物、25羟基维生素D和甲状旁腺素水平。

1.5.9 不良反应观察观察两组椎体压缩性骨折再发生等不良反应的发生情况。

1.6 主要观察指标骨密度测定和血清骨代谢标志物水平。

1.7 统计学分析使用SPSS 19.0(美国IBM公司)统计学软件进行数据分析。计量资料以x(_)±s表示，组间比较采取t检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

老年患者是骨质疏松性椎体压缩骨折的高发人群，椎体成形是广泛获得认可的治疗方法^[11-13]，通过骨水泥注入骨折椎体中，可以改善脊柱的稳定性，迅速缓解疼痛，有效地提高患者生存质量。但骨水泥注入并不能有效缓解骨质疏松，进而使患者仍存在再次骨折的风险，特别是材料与骨之间力学失配，过于刚硬的材料往往会导致数年后再次微骨折的风险，因此抗骨质疏松治疗是非常必要的。

聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥是最先作为骨填充材料被应用于椎体成形中的，还有磷酸钙骨水泥、硫酸钙骨水泥及复合骨水泥等其他种类^[14-16]。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥具有不透射线性，便于术中检测，预防骨水泥渗漏。其在骨折处注入后固化，释放大量热量可有效地缓解疼痛，止痛效果明显^[17-19]。与之相比，尤其是在不稳定椎体骨折时更加明显，磷酸钙骨水泥表现出较差的生物力学性能，缓解疼痛的效果也不如聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥^[20-21]。目前在临床中聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥凭借其良好的止痛效果和确切的机械强度，被广泛用于椎体成形中^[22]。试验结果显示经皮穿刺椎体成形同期联合唑来膦酸治疗骨质疏松性椎体压缩骨折后患者的压缩椎体高度、Cobb角、目测类比评分和Oswestry功能障碍均较治疗前有明显改善，这与既往研究结果相符^[23]，说明椎体成形治疗骨质疏松椎体压缩性骨折效果明确。

骨质疏松症是以骨量减少和骨组织微结构退化为特征的，以致骨的脆性增高以及骨折危险增加的一种全身骨骼疾病^[24]。可选择的药物治疗包括：基础治疗药物：维生素D、钙制剂；抗骨吸收药：双膦酸盐、降钙素、选择性雌激素受体调节剂、雌孕激素替代治疗等；促骨形成药：甲状旁腺素；双向作用机制药物：维生素K2等；补肾壮骨类中药等^[25]。对于骨质疏松性骨折来说，现有的多数抗骨质疏松药物对骨折修复和骨折愈合无不良影响。抗骨吸收抑制剂可能会使骨折修复过程中的骨痂变大，此种大骨痂也可能提供了更高的生物力学刚度和强度。规范化的常规剂量的双膦酸盐对骨折愈合无不利影响，可考虑序贯治疗^[26]。

作者选择椎体成形后联合基础药物治疗并静脉给予唑来膦酸注射液治疗，对于老年患者来说，与口服双膦酸盐类药物相比，静脉应用药物在临床中有很好的患者依从性和持久性，可以更方便地进行治疗。Moriwaki等^[27-28]的一项研究表明，对唑来膦酸治疗骨质疏松症的成本-效果进行分析，结论是考虑到治疗的依从性和持久性，与口服阿仑膦酸钠一周一次相比，应用唑来膦酸注射液一年一次治疗，可能是一种成本-效果更经济的治疗方案。唑来膦酸进入机体后可迅速分布于骨骼中，其通过与骨表面的羟基磷灰石紧密结合，选择性聚集在破骨细胞周围，通过抑制甲羟戊酸通路，抑制破骨细胞的合成及活性，导致破骨细胞凋亡，从而达到抗骨质疏松治疗目的^[29]。并能够减少前列腺素等疼痛和炎症介质的释放，缓解骨痛，促进患者功能的恢复。

Compston等^[30]的研究表明，应用唑来膦酸可有效提高骨质疏松症患者骨密度，并有效减低新发骨折或再发骨折的风险，降低骨质疏松性骨折患者的死亡风险。试验结果说明同期联合应用唑来膦酸，可以更有效地改善骨密度，且经皮穿刺椎体成形同步联合唑来膦酸注射液治疗可以有效地减少再发骨折。治疗1年后总Ⅰ型胶原氨基端延长肽和β-胶原降解产物水平均明显下降，相关文献报道一致^[31]，说明唑来膦酸有明确的减低骨转化作用，且持续稳定，可以很好地改善骨代谢。

关于促骨形成药，甲状旁腺素是公认的显著促进成骨的药物，目前认为其作用为：促进成骨细胞增殖活化；抑制成骨细胞的凋亡。在小剂量间断性给药时，甲状旁腺素促进骨吸收的作用晚于促进骨形成，在这期间甲状旁腺素的作用主要为促进骨形成，因此其可以应用于骨折后的骨重建^[32]。特立帕肽(甲状旁腺素1-34的重组体)，是一种甲状旁腺激素的同化剂，它可以刺激成骨细胞增殖分化，继而增加骨量。有大量的实验证据证明了特立帕肽对骨修复的作用，大鼠实验证明特立帕肽可增加骨矿物含量、骨密度以及骨痂中的细胞含量来促进骨修复^[33]。临床随机对照试验显示牙周手术后使用特立帕肽可使牙槽骨缺损减少得更多，加速骨损伤的愈合^[34]；还有前瞻性的随机对照试验甲状旁腺素100 μg/d可以加速绝经后女性骨盆骨折愈合，并改善临床症状^[35]。在试验没有涉及甲状旁腺素的应用，在以后的临床抗骨质疏松治疗中可以进一步联合应用观察治疗效果。

试验仍存在以下不足之处：①样本含量较少，统计数据结果可能存在一定的偏差；②随访时间较短，联合治疗的远期疗效还需要长期多中心研究加以证实。

综上所述，经皮穿刺椎体成形联合基础药物治疗同期联合唑来膦酸治疗可以有效全面的治疗骨质疏松性椎体压缩骨折，恢复椎体高度，缓解疼痛，显著提高骨密度，改善骨代谢，同时可减少椎体骨折的再发,提高了患者生活质量。因此，经皮穿刺椎体成形联合基础药物治疗同期联合唑来膦酸治疗骨质疏松性椎体压缩骨折是一种值得推广的临床治疗方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

经皮穿刺椎体成形同期与非同期联合唑来膦酸治疗骨质疏松性椎体压缩骨折的1年随访比较

Percutaneous vertebroplasty combined with concurrent and non-concurrent use of zoledronic acid in the treatment of osteoporotic vertebral compression fractures: a 1-year follow-up comparison

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