炎症微环境下间充质干细胞的免疫学研究及调节作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0869

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (17): 2747-2754.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0869

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炎症微环境下间充质干细胞的免疫学研究及调节作用

周典^1，2，燕飞^1，2，周泽堃^1，2，李晨^1，2，刘欧胜^1，2

¹中南大学湘雅口腔医院，湖南省长沙市 410078；²中南大学，湖南省长沙市 410078

修回日期:2018-05-10 出版日期:2018-06-18 发布日期:2018-06-18
通讯作者: 刘欧胜，博士，副研究员，中南大学湘雅口腔医院，湖南省长沙市 410078；中南大学，湖南省长沙市 410078
作者简介:周典，女，1992年生，湖南省长沙市人，回族，2018年中南大学毕业，硕士，主要从事牙源性干细胞免疫学研究。
基金资助:
中南大学2017年研究生探索创新项目(2017zzts913)；湖南省卫生计生委科研计划课题项目(C2016092)；湖南省科技计划项目(2017JJ2341)

Immunomodulation of mesenchymal stem cells in inflammatory microenvironment

Zhou Dian^{1, 2}, Yan Fei^{1, 2}, Zhou Ze-kun^{1, 2}, Li Chen^{1, 2}, Liu Ou-sheng^{1, 2}

¹Xiangya Stomatological Hospital, Central South University, Changsha 410078, Hunan Province, China; ²Central South University, Changsha 410078, Hunan Province, China

Revised:2018-05-10 Online:2018-06-18 Published:2018-06-18
Contact: Liu Ou-sheng, M.D., Associate researcher, Xiangya Stomatological Hospital, Central South University, Changsha 410078, Hunan Province, China; Central South University, Changsha 410078, Hunan Province, China
About author:Zhou Dian, Master, Xiangya Stomatological Hospital, Central South University, Changsha 410078, Hunan Province, China; Central South University, Changsha 410078, Hunan Province, China
Supported by:
the 2017 Postgraduate Exploration and Innovation Project of Central South University, No. 2017zzts913; Scientific Research Project of Hunan Provincial Health and Family Planning Commission, No. C2016092; Hunan Science and Technology Plan Project, No. 2017JJ2341

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
免疫调节：是指在免疫应答过程中免疫系统内部各细胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间的相互作用，从而构成一个相互协作又相互制约的网络结构，使免疫应答维持合适的强度以保证机体内环境的稳定。
调节性B细胞：存在于B细胞中的一种能调节免疫应答的细胞亚群，能通过产生抑制性细胞因子或分泌抑制性抗体影响其他免疫细胞，发挥免疫调节作用。

摘要
背景：间充质干细胞是一种具有自我更新及多向分化潜能的成体干细胞，具有免疫调节、调控细胞生长和修复损伤等功能。近年来研究发现在炎症状态下，间充质干细胞可以调节炎症因子的分泌，对各种淋巴细胞产生调节作用，从而修复机体由于炎症引起的组织损伤。
目的：综述机体处于炎症状态时，间充质干细胞与T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的免疫调节作用，为间充质干细胞应用于临床提供重要的理论基础。
方法：应用计算机检索2000至2018年PubMed和CNKI数据库相关文章，中文检索词为“炎症为环境，间充质干细胞，免疫反应，T细胞，B细胞，树突状细胞，自然杀伤细胞”，英文检索词为“inflammatory microenvironment，mesenchymal stem cell，immune response，T cell，B cell，DC，NK cell”，从中筛选出与主题相关且论据可靠的文献，最终纳入76篇文献进行综述。
结果与结论：间充质干细胞和炎性细胞之间的相互作用决定组织损伤修复的结果，炎症状态下间充质干细胞的生物学特性会发生一定的变化，但炎症环境下的间充质干细胞仍可通过分泌各种可溶性细胞因子或者细胞接触发挥免疫调节作用。在间充质干细胞的临床应用中，还有很多问题需要进一步探究，以便于更好的运用于临床。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-1677-7802(周典)；0000-0003-3293-9824(刘欧胜)

关键词: 炎症微环境, 间充质干细胞, 免疫反应

Abstract:

BACKGROUND: Mesenchymal stem cells are a kind of adult stem cells with self-renewal and multi-directional differentiation potential. These cells have the functions of immunoregulation, regulation of cell growth and repair of injury. In recent years, it has been found that when inflammatory injury occurs, mesenchymal stem cells can regulate the secretion of inflammatory factors, and function on the damaged region, thereby repairing and improving tissue damage caused by inflammation.
OBJECTIVE: To review the immunoregulatory effects of mesenchymal stem cells on T lymphocytes, B lymphocytes, dendritic cells and natural killer cells when the body is in an inflammatory state.
METHODS: A computer-based search of PubMed and CNKI was performed for articles published from 2000 to 2018 using the keywords of “inflammatory microenvironment, mesenchymal stem cell, immune response, T cell, B cell, DC, NK cell” in English and Chinese, respectively. Seventy-six articles related to the topic and with reliable arguments were finally included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: The interaction between mesenchymal stem cells and inflammatory cells determines the result of tissue damage repair. In an inflammatory state, the biological characteristics of mesenchymal stem cells will undergo certain changes, but mesenchymal stem cells can still exert immunomodulatory effects by secretion of various soluble cytokines or via cell contact. There are still many problems to be further explored to facilitate better clinical application of mesenchymal stem cells.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Mesenchymal Stem Cells, Inflammation, Immunomodulation, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

周典，燕飞，周泽堃，李晨，刘欧胜. 炎症微环境下间充质干细胞的免疫学研究及调节作用[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(17): 2747-2754.

Zhou Dian, Yan Fei, Zhou Ze-kun, Li Chen, Liu Ou-sheng. Immunomodulation of mesenchymal stem cells in inflammatory microenvironment[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(17): 2747-2754.

图/表（结果） 1

2.1 炎症微环境下MSCs的生物学特性

2.1.1 炎症微环境对MSCs表面标记物的影响 特异性的标记物是鉴别细胞的理想条件，而与MSCs相关的表面标记物现尚未完全明确。迄今为止，已经提出了很多的MSCs表面标记物，较为公认的观点为MSCs表达 CD105，CD73，CD44，CD90，CD71和Stro-1以及黏附分子CD106，CD166，ICAM-1和CD29^[14-16]，但不表达造血细胞表面标志物(如CD45，CD34，CD14和CD11)，同时也不表达CD80，CD86，CD40以及CD31，CD18，CD56。除此之外，CD146也是MSCs的重要标志物^[14^，^17]。

据报道，体外微环境的变化是导致MSCs表型发生变化的最主要因素。Alongi等^[18]选择STRO-1，CD90，CD105和CD146这4种用于鉴定MSCs的标记物进行免疫荧光染色，发现炎症牙髓的4种标记物密度明显高于正常牙髓，其可能是由于炎症时血管生成多，而这些标记物都与血管有关。但也有研究表明，炎症微环境并不会影响干细胞的表面标记物^[19]。

梁媛媛^[20]分离及培养健康喉黏膜MSCs和炎症喉黏膜MSCs，两种细胞均表达MSCs特异性表面细胞分子，说明存在于炎症微环境下的MSCs仍具有干细胞的特性。

2.1.2 炎症微环境对MSCs分化的影响 很多研究表明，炎症环境会对MSCs的生物学行为产生一定程度的影响。梁媛媛^[20]实验结果表明，炎症喉黏膜MSCs增殖能力强于健康喉黏膜MSCs，但成骨、成脂分化能力均显著低于健康喉黏膜MSCs，说明炎症状态下MSCs的分化能力受到抑制，这可能是由于炎症微环境中存在的炎细胞、炎性因子和白细胞代谢产物等各种炎性递质能对MSCs产生持续的刺激，从而改变其增殖和分化能力。有报道表明，牙周膜干细胞在炎性环境中会因非经典Wnt/Ca⁺信号通路的抑制而使其成骨能力受到影响^[18]。

在牙周炎环境中，主要致病菌为革兰阴性菌，其细胞壁表面的脂多糖主要激活巨噬细胞而产生肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β等，其与牙周炎的病程发展密切相关^[21]。牙周膜干细胞是一种成体干细胞，牙周炎状态下脂多糖产生的肿瘤坏死因子α显著抑制牙周膜干细胞的成骨分化，使牙周组织再生能力丧失。在这些炎性因子中，肿瘤坏死因子α被认为是其他因子的上游因子，在炎症发生中起重要作用，其在骨病理生理过程中扮演重要角色，通过抑制转录方式调节Runx2表达^[22-24]，还有研究表明，肿瘤坏死因子α能抑制成骨细胞分化及矿化结节的形成^[25-26]。此外，白细胞介素1和肿瘤坏死因子α在体外可以抑制MSCs的成脂分化能力。这些研究都表明，炎症因子的分泌，可以通过多种复杂分析信号机制影响干细胞的生物学特性。白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α是主要的促炎性因子，在炎症组织中高表达，而现在关于肿瘤坏死因子α对干细胞成骨分化的作用有不同的报道，有研究认为其抑制成骨，如Zhou等^[27]发现，在炎症反应发生中，肿瘤坏死因子α可激活成骨细胞中的p38 MAPK^[28]，抑制成骨细胞的分化。也有研究表明肿瘤坏死因子α在干细胞成骨分化中起着积极的作用，通过激活核转录因子κB途径^[29]，提高成骨相关蛋白的表达，使基质矿化增多^[30]。

2.1.3 炎症微环境对MSCs增殖能力的影响 炎症是一个复杂的进程，根据炎症刺激的程度，一些轻度的刺激因子可能会激活MSCs的某些特性。如适当的低氧刺激促进细胞的增殖^[31]。此外，当前很多研究都已表明Wnt通路与干细胞的干性息息相关。由于Wnt/β-catenin通路激活后，大量LEF-β-catenin复合体形成激活靶基因Cyclin D1，通过此途径来调控细胞的生长周期以促进干细胞增殖，由此解释了炎性环境中MSCs增殖能力增加的原因^[32]。同样，李楠^[33-34]通过实验得出，在炎症微环境中，牙龈MSCs的增殖、凋亡、多向分化能力(成骨、成脂能力)、细胞外基质、相关蛋白酶和炎性因子均会有改变。众所周知，克隆形成能力是MSCs的重要特性。通过分析实验结果提示炎症状态下牙龈MSCs提前进入瞬时扩增细胞状态，也就是正常牙龈MSCs在炎症微环境中会提早形成瞬时扩增细胞，但是其多向分化能力降低，在多向分化过程中出现大量的凋亡，尽管此时细胞增殖增强。

然而，也有学者发现，炎性牙髓干细胞的增殖能力与正常牙髓干细胞无明显差异^[35]。还有学者将来源于风湿性关节炎患者骨髓的MSCs与正常骨髓的MSCs进行了对比实验，发现来源于患者骨髓的MSCs的增殖能力和克隆形成能力均降低^[36]。

炎症环境下间充质干细胞的不同生物学特性的比较，见表1。

2.2 炎症微环境下MSCs的免疫调节作用

2.2.1 T淋巴细胞 MSCs分泌低水平的细胞因子(如白细胞介素1、白细胞介素6)和趋化因子(如RANTES，MCP)，在某些条件下可支持T细胞和其他免疫细胞的功能。MSCs免疫调节的另一效应T细胞是细胞毒性T细胞(CTLs)。MSCs可以通过分泌白细胞介素6来支持异源刺激的T细胞增殖^[37-41]。感染病毒的细胞以及同种异体细胞是活化CD8⁺T细胞的细胞溶解攻击目标。骨髓MSCs已经显示出抑制幼稚细胞毒性T细胞的活化，导致异基因细胞的裂解减少。然而，活化的幼稚细胞毒性T细胞在MSCs存在时不受抑制，并且能够裂解异基因细胞。有趣的是，虽然MSCs具有抑制细胞毒性T细胞产生干扰素γ和肿瘤坏死因子α的能力，但异基因MSCs不是细胞毒性T细胞攻击的目标^[42-43]。如人γδT淋巴细胞表达Vγ9Vδ2+T(Vδ2+T)T细胞受体(TCR)，活化后释放促炎细胞因子。Vδ2+T细胞产生的干扰素γ激活MSCs介导的免疫抑制，进而对γδT细胞的功能产生激活细胞因子增殖的负反馈机制。重要的是，这种调节作用限于T细胞活化后的短时间(24 h)，此后MSCs不能再发挥其免疫调节能力^[44]。活化的γδT细胞诱导MSCs表达参与氨基酸代谢的多种因子，如吲哚胺2，3-双加氧酶，一种参与L-色氨酸降解的酶，负责MSCs介导的Vδ2+T细胞的免疫抑制。γδT细胞的反应可以通过来自MSCs的不同信号进行免疫调节^[37]。MSCs主要通过可溶性介质抑制Vδ2+T细胞的增殖^[5]，从而降低Vδ2+ T细胞的体外活化快速诱导促炎细胞因子白细胞介素2、干扰素γ和肿瘤坏死因子α的产生。在短时间后，MSCs可使活化的Vδ2+T细胞产生的干扰素γ含量显著降低，提示MSCs产生了炎症因子(如白细胞介素6)。这些数据表明，MSCs在一定时间和环境下可发挥其抑制作用，此后它们就不能进行其调节作用^[45-46]。

调节性T细胞(Treg)是调节免疫反应的重要分子，因为它们具有抗炎的性质和防止高免疫反应的功能。MSCs诱导Treg产生的另一种介质是HLA-G5，它是非经典HLA-Ⅰ类分子的可溶性形式。据报道MSCs可以通过向树突状细胞传递信号以引导抗炎T细胞应答，通过直接抑制自然杀伤细胞功能来调节先天免疫应答。此外，MSCs通过与T细胞直接相互作用发挥免疫调节作用来影响适应性免疫应答。大量研究表明，MSCs的免疫抑制活性不是通过诱导细胞凋亡来介导的，而是通过在细胞周期的G₀/G₁期阻滞T细胞来介导。细胞周期Ki-67和cyclin D2标记在T细胞中受到抑制，而p27 kip1表达在MSCs中上调。MSCs增加未活化T细胞的存活率；然而，有研究报道MSCs诱导活化T细胞凋亡^[44^，^47-49]。因此，根据细胞状态，MSCs可以保护静止T细胞免于凋亡，将T细胞维持在细胞周期的G₀/G₁期，或促进活化T细胞的凋亡。MSCs对T细胞凋亡的保护作用包括下调Fas和Fas配体的表达，抑制内源性凋亡蛋白酶。干扰素γ分泌吲哚胺2，3-双加氧酶与MSCs诱导的T细胞阻滞和凋亡有关。MSCs可以通过诱导Treg的募集和产生发挥免疫调节作用。在干扰素γ刺激下，MSCs分泌趋化因子配体1(CCL1)。有研究表明，CCL1与其受体CCL8在T细胞上相互作用并部分介导MSCs诱导Treg的产生，从而产生CD4⁺CD25^+hiFoxp3⁺Treg。

研究发现，与正常人牙周膜干细胞相比，炎性人牙周膜干细胞促进T细胞的增殖。将两种细胞与人外周血分别共培养后发现，炎性人牙周膜干细胞诱导分泌的CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺Tregs和细胞因子白细胞介素10明显减少^[50]。此外，炎性人牙周膜干细胞对Th17分化和白细胞介素17产生的抑制作用明显小于正常人牙周膜干细胞。

2.2.2 B淋巴细胞 B淋巴细胞是另一种主要类型的适应性免疫调节细胞，是人类免疫反应的重要组成部分，这些细胞负责产生抗抗原的抗体^[51]。在免疫静止状态下，MSCs刺激调节性B细胞(Breg)的诱导，而在炎症条件下，MSCs通过调节Treg抑制B细胞的增殖和成熟。MSCs可以抑制浆细胞的形成并诱导白细胞介素10和CD19⁺CD38⁺CD24⁺B细胞。MSCs对淋巴细胞的免疫抑制和抗增殖作用的本质是依赖于炎症微环境^[52]，而干扰素γ预处理的MSCs则明显抑制B细胞增殖，并抑制B细胞分泌IgG和白细胞介素10。MSCs和干扰素γ预处理的MSCs都需要接近靶细胞，并具有代谢活性时才能发挥作用，特别是干扰素γ通过诱导吲哚胺2，3-双加氧酶活性和接触依赖性作用机制，在增强MSCs增殖能力方面发挥着重要作用^[53]。当B细胞被抗CD40抗IgM IL-2的混合物和活化的T细胞刺激时，B细胞的增殖会增加。体外研究表明，MSCs在细胞周期的G₀/G₁期阻滞抑制B细胞的增殖。此外，MSCs抑制IgM、IgA和IgB细胞的产生。然而，其他研究发现MSCs可刺激IgG分泌并诱导B细胞增殖。MSCs对B细胞功能的影响是由可溶性因子和MSCs与B细胞的直接接触共同介导的。白细胞介素6和细胞间黏附分子1受体都被认为是MSCs对B细胞刺激作用的潜在介质^[54-56]。

此外，MSCs可降低刺激T细胞诱导的B细胞增殖，但在T细胞不存在时，MSCs对B细胞增殖无抑制作用。在T细胞介导的炎症条件下，MSCs对B细胞的增殖和IgG的产生有很强的抑制作用^[57-60]，是因为活化的T细胞分泌干扰素γ可影响B细胞的增殖。在缺乏免疫激活的情况下，MSCs促进B细胞的存活并诱导Breg的形成，而对B细胞的增殖和IgG的产生影响不大。但经干扰素γ预处理后，MSCs抑制B细胞增殖，降低IgG生成，但也失去诱导Breg的能力。在免疫应答过程中，T细胞、单核细胞或巨噬细胞等参与移植排斥反应的免疫细胞可与MSCs反应产生干扰素γ。在没有T细胞的情况下，MSCs不能抑制活化的B细胞增殖，提示T细胞产生干扰素γ是激活MSCs抑制B细胞增殖反应的关键。B细胞与干扰素γ刺激的MSCs共培养后，IgG和Breg水平下降，可能是B细胞增殖抑制作用与可溶性因子和依赖相互接触的配体受体相互作用参与MSCs介导的免疫调节。MSCs对B细胞的影响并不仅仅依赖于可溶性因子。MSCs没有诱导Breg或白细胞介素10的产生。MSCs对B细胞的调节是由一个活跃的代谢过程介导的，需要与MSCs和B细胞紧密相连，抑制了B细胞向浆细胞的分化。

2.2.3 树突状细胞 树突状细胞来源于单核细胞，是通过内化、穿梭和向幼稚T细胞呈递抗原而激活T细胞。MSCs抑制单核细胞向树突状细胞分化，下调多种表达分子(HLA-DR，CD1a)、共刺激分子(CD80和CD86)和白细胞介素12的表达^[61]。人MSCs影响成熟和未成熟造血干细胞抗原和单核细胞来源的树突状细胞的表型、细胞因子分泌和免疫刺激活性。MSCs能抑制树突状细胞的增殖、分化和成熟，降低抗原呈递及迁移能力来介导淋巴细胞的分化。有报道证明将MSCs和树突状细胞共培养后发现树突状细胞降低诱导T细胞增殖量^[62]，并降低干扰素γ分泌和影响诱导白细胞介素4、转化生长因子β1/MSCs高效异基因T细胞的生成。MSCs的可溶性因子影响树突状细胞的分化能力并降低幼稚T细胞增殖，与MSCs共培养后降低了成熟树突状细胞释放肿瘤坏死因子α的能力并且浆细胞样树突状细胞增强了白细胞介素10的分泌。

研究报道MSCs通过对Toll样受体4(TLR4)诱导树突状细胞活化，从而对CD4⁺T和CD8⁺T细胞产生一定损伤作用，抑制炎性细胞因子分泌，并且下调参与迁移到淋巴结的分子的表达^[41-42]。研究表明转化生长因子β1通过对树突状细胞的影响在细胞凋亡中起免疫反应调节作用(特别是通过Th17细胞)^[62]。一方面转化生长因子β1抑制T细胞增殖，白细胞介素2抑制Th1型免疫应答和促进Treg和Th17分化及细胞因子分泌。另一方面转化生长因子β1与其他抑制分子共同作用保持耐受状态，例如转化生长因子β1和CTLA-4分子起作用一起终止免疫反应。MSCs与转化生长因子β1具有协同作用，可调节T细胞和树突状细胞的反应，抑制T细胞增殖和Th1细胞因子分泌^[63-65]。此外，转化生长因子β1/MSCs在树突状细胞中具有半成熟表型抑制/调节Th2模式反应和转移树突状细胞反应^[39^，⁴⁴^，⁵⁴^，⁶²^，^66-69]。

2.2.4 自然杀伤细胞 自然杀伤细胞作为免疫系统中的关键细胞，在抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节方面具有重要作用。它们通过释放促炎细胞因子和直接破坏靶细胞发挥作用。活化的自然杀伤细胞可以合成和分泌多种细胞因子，并发挥造血和免疫调节以及直接杀伤靶细胞的作用^[70]。研究报道，MSCs可抑制自然杀伤细胞部分功能，包括抑制增殖、细胞因子的分泌以及在某些情况下的细胞毒性。炎症状态下，MSCs会抑制自然杀伤细胞的增殖和激活，降低分泌干扰素γ和其诱导的吲哚胺2，3-双加氧酶的活性。除此之外，MSCs分泌的可溶性因子HLA-G5、前列腺素E2和转化生长因子β均可抑制自然杀伤细胞增殖和细胞因子的分泌。自然杀伤细胞还可以裂解同种异体和自体的MSCs。研究报道干扰素γ在一定程度上保护MSCs免受自然杀伤细胞攻击^[71-72]。MSCs对自然杀伤细胞、自然杀伤细胞表型和细胞毒性的影响需要直接的细胞接触。

据报道MSCs可随着炎性递质的变化而出现不同的免疫学调节作用。例如MSCs在干扰素γ刺激下，上调HLA-Ⅰ的表达，下调ULBP-3的表达，导致MSCs自身可以逃避自然杀伤细胞的杀伤。MSCs也能接受来自巨噬细胞分泌的包括干扰素γ和肿瘤坏死因子α等促炎因子的刺激，诱导MSCs表达抑制免疫反应的表型，这种被巨噬细胞激活后的MSCs能通过产生包括吲哚胺2，3-双加氧酶和一氧化氮等免疫抑制分子来发挥免疫抑制作用^[41-42]。

将骨髓MSCs与从人外周血分离的T细胞、单核细胞或自然杀伤细胞共培养，体外刺激后发现骨髓MSCs诱导自然杀伤细胞增殖、细胞因子分泌以及活化受体和细胞毒分子表达降低^[7]。骨髓MSCs显著降低了自然杀伤细胞的细胞毒活性，并对自然杀伤细胞介导的裂解表现出了敏感性，同时降低了树突状细胞诱导CD4⁺T细胞增殖和细胞因子产生的能力。骨髓MSCs在活化后诱导T细胞增殖和炎性细胞因子产生减少^[39]。

2.3 炎症微环境下MSCs的临床应用 免疫抑制药物广泛用于治疗不良免疫反应，但其临床应用往往受到不良反应的限制。免疫抑制剂与MSCs的联合应用为减少免疫抑制剂剂量，同时维持或改善治疗效果提供了一种有希望的替代方法。

环孢素A、霉酚酸酯、雷帕霉素、糖皮质激素泼尼松和地塞米松联合MSCs活化小鼠CD4⁺、CD8⁺淋巴细胞、Th17(RORγT⁺)、Th1(T-bet⁺)、Th2(GATA-3⁺)和Treg(Foxp3⁺)细胞比例以及相应关键细胞因子(白细胞介素17、干扰素γ、白细胞介素4和白细胞介素10)的活性。活化的树突状细胞还可诱导较低水平的异基因T细胞增殖和干扰素γ释放。活化转化生长因子β1//MSCs具有协同免疫抑制功能，可调节Treg和树突状细胞的免疫应答。转化生长因子β1/MSCs可作为治疗器官移植、急性移植物抗宿主病和自身免疫性疾病等临床疾病的有效工具。转化生长因子β1/骨髓MSCs抑制干扰素γ释放并诱导T细胞产生白细胞介素4。转化生长因子β1/MSCs对干扰素γ的抑制作用更为明显，这对不同T淋巴细胞亚群的细胞活化和平衡有明显的影响，在促进抗炎Treg淋巴细胞功能的同时对促炎T细胞亚群有抑制作用^[73-75]。

骨髓MSCs可激活具有抑制功能的转化生长因子β，其功能可用于细胞/器官移植、移植物抗宿主病和自身免疫性疾病等临床疾病。此外，MSCs被证实在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中有诱导外周免疫耐受的作用。同时，治疗严重的急性移植物抗宿主病和多系统萎缩被证明有效。由于MSCs的免疫原性能抑制促炎因子的释放，促进受损细胞的生存，为急性肺损伤、心肌梗死、急性肾功能衰竭、脑缺血及阿尔茨海默症的治疗带来希望，并有研究表明在脑卒中急性期通过静脉注射神经干细胞具有抗炎作用，可调节脑内炎症反应^[76]。

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引言

间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)来源于中胚层间充质，是一种具有多向分化潜能的成体干细胞，具有向成骨细胞、成软骨细胞、成脂肪细胞、骨髓基质、神经细胞、肝脏细胞、胰岛细胞和心肌细胞等多向分化的潜能^[1]。它不仅能促进损伤组织的再生与修复，还拥有良好的免疫调节能力。

MSCs由于具有很强的自我更新能力和多向分化潜能从而具有促进损伤组织再生修复的能力，除此之外它对机体的免疫功能也具有很强的调控作用，主要表现在调控免疫细胞的增殖、分化和功能状态，调节炎症因子的分泌等。间充质干细胞通过可溶性因子的分泌发挥免疫调节功能，如白细胞介素1、干扰素γ、肿瘤坏死因子α、吲哚胺2，3-双加氧酶、前列腺素E2、诱导型一氧化氮合酶、转化生长因子β、肝细胞生长因子、血管内皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子1、基质细胞衍生因子1、血管生成素1、白细胞介素10、白细胞介素6和一氧化氮等，或者通过细胞-细胞接触修复组织损伤^[2]，并能抑制不同细胞类型的先天免疫系统和适应性免疫系统^[3-6]。

炎症是启动组织修复或者愈合的原动力，是机体对损伤因子的最常见的防御性反应。在炎症状态下时，即机体在内源性或者外源性致热源的刺激下，炎症递质释放，激活免疫细胞，造成持续性的组织损伤和修复。与此同时，MSCs和血管内皮细胞等介导免疫炎症细胞释放炎症递质参与炎症反应，导致机体损伤。

MSCs对先天免疫细胞和适应性免疫细胞以及其免疫应答都具有调节作用^[7]。在最初意义上，MSCs被称为“炎症的守护者”。这层分子屏障中的受体可以通过炎性趋化因子和细胞因子迁移到炎症部位。在组织损伤情况下，位于骨附近或起源于骨髓的MSCs开始迁移到受伤部位，与各种类型的基质和炎性细胞参与修复和再生过程^[8-11]。急性组织损伤通常伴有炎症和细胞坏死，此时细胞释放的细胞因子和微血管损伤导致血管通透性增加、巨噬细胞和中性粒细胞浸润，吞噬坏死细胞过程中会释放促炎介质，如干扰素γ，肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、趋化因子、白三烯和自由基，MSCs通过将内源性干细胞募集到损伤部位并发出分化信号可促进组织再生^[12-13]。除先天免疫反应、组织损伤和修复以外，MSCs与CD4⁺和CD8⁺T细胞和B细胞适应性免疫的作用密切相关。有研究表明，MSCs和炎性细胞之间存在相互作用，它们最终决定损伤组织修复结果。文章探讨炎症状态下MSCs与淋巴细胞的相互作用，为干细胞应用临床提供理论基础(图1)。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 检索数据库 PubMed和CNKI数据库。

1.2 检索途径、检索词及各检索词的逻辑关系 为全面、准确地检索出撰写该综述的相关文献，文章写作过程中综合考虑了检索途径的选择、检索词的选择和各检索词间逻辑关系的配置，制定了科学的检索策略。

1.2.1 检索途径 主题词检索、全文检索。

1.2.2 检索词 中文检索词为“炎症微环境，间充质干细胞，免疫反应，T细胞，B细胞，树突状细胞，自然杀伤细胞”，英文检索词为“inflammatory microenvironment，mesenchymal stem cells， immune response，T cell，B cell，Dendritic cell，natural killer cell”。

1.2.3 检索词的逻辑组配 “炎症微环境”AND“间充质干细胞”；“炎症微环境”，“间充质干细胞”AND“免疫反应”；“炎症微环境”，“间充质干细胞”AND“T细胞”；“炎症微环境”，“间充质干细胞”AND“B细胞”；“炎症微环境”，“间充质干细胞”AND“树突状细胞”；“炎症微环境”，“间充质干细胞”AND“自然杀伤细胞”；“mesenchymal stem cells”AND“inflammatory microenvironment”；“mesenchymal stem cells”， “inflammatory microenvironment”AND“immune response”；“mesenchymal stem cells”，“inflammatory microenvironment”AND“T cells”；“mesenchymal stem cells”，“inflammatory microenvironment”AND“B cells”；“mesenchymal stem cells”，“inflammatory microenvironment”AND“DC cells”；“mesenchymal stem cells”，“inflammatory microenvironment”AND “NK cells”。

1.2.4 检索的时间范围 2000至2018年。

1.3 文献筛选标准和排除标准

1.3.1 文献的筛选标准 ①论点论据可靠，具有原创性的文章；②分析全面、观点明确的文章；③选取文献研究主题与文章主旨相近。

1.3.2 文献的排除标准 与纳入标准无关，会议文献或重复性文献。

1.4 文献筛选结果的输出形式 文献检索和筛选结果的输出采用文献的引用形式，且保持了格式的一致性，文献的引用形式包括作者、题名、期刊名称、发表年代、卷数(期数)、页码等。经筛选纳入评价的文献提供了全文。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

MSCs因其特性越来越受到临床的重视，同时MSCs易于从不同组织中获取并且具有良好的体外扩增能力，使得其在组织损伤炎症与修复的临床运用中具有广阔的前景。作为最有希望进入临床应用阶段的种子细胞，MSCs在许多疾病的治疗中表现出了它的优越性，特别是对于免疫调节失衡导致的炎症性相关疾病的治疗表现出良好的效果。MSCs不仅仅是抑制免疫细胞的增殖与分化，有研究报道MSCs有时能促进免疫反应^[44]，两种不同的状态取决于炎症因子和免疫细胞以及MSCs相互之间作用的影响。

此外，MSCs具有趋化性，能迁移至受损部位，与其细胞表面表达的黏附因子、细胞因子受体相关。从理论上讲可建立一个类似药用MSCs库，用于患者治疗。不仅如此，多项体内外研究还发现，MSCs还有对肿瘤细胞的趋向性^[5]。由于肿瘤细胞不断释放炎性介质造成非常类似于损伤组织的微环境，因此能使MSCs不断整合到肿瘤组织中。利用这一特点，使MSCs携带抗肿瘤药物或基因的研究成为目前肿瘤靶向治疗的热点。

更重要的是，由于MSCs的HLA-Ⅰ只有中等水平表达，HLA-Ⅱ表达水平很低，不表达共刺激分子，因此MSCs具有低免疫原性，在异体运用中未发现有明显的排斥反应，这也为MSCs的广泛应用提供了可能性。目前，已有越来越多关于MSCs的相关临床试验通过注册并开始实施，相信在未来的细胞生物治疗领域间充质干细胞将占有重要的地位。但是，目前对于MSCs的研究还只是冰山一角，还有许多未知的问题需要研究和解释，尽管其潜在的免疫抑制机制尚不十分清楚，但是许多研究已经证实MSCs生物学作用，预示了良好的应用前景。MSCs在不同个体、不同炎症状态程度、不同微环境中是否具有相同的分化过程以及MSCs与炎症因子如何共同作用于细胞免疫反应都仍有待研究和阐述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

炎症微环境下间充质干细胞的免疫学研究及调节作用

Immunomodulation of mesenchymal stem cells in inflammatory microenvironment

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