口服避孕药对大鼠正畸牙牙周组织改建的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0087

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (4): 542-547.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0087

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口服避孕药对大鼠正畸牙牙周组织改建的影响

周翊飞，郑茜，毛杰，吕佳岭，吴晓玲，徐晓梅

西南医科大学附属口腔医院口腔正畸科，四川省泸州市 646000

收稿日期:2017-11-25 出版日期:2018-02-08 发布日期:2018-02-08
通讯作者: 徐晓梅，博士，副教授，硕士生导师，西南医科大学附属口腔医院口腔正畸科，四川省泸州市 646000
作者简介:周翊飞，男，1989年生，四川省阆中市人，西南医科大学在读硕士，医师，主要从事错牙合畸形的矫治方面的研究。
基金资助:
四川省教育厅项目(重点项目：16ZA0188)；四川省科技厅科技计划项目(2015JY0119)；四川省科技厅-泸州市-泸州医学院联合项目(LZ-LY-59)

Combined oral contraceptives facilitate periodontium remodeling during orthodontic tooth movement in rats

Zhou Yi-fei, Zheng Qian, Mao Jie, Lv Jia-ling, Wu Xiao-ling, Xu Xiao-mei

Department of Orthodontics, Hospital of Stomatology, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China

Received:2017-11-25 Online:2018-02-08 Published:2018-02-08
Contact: Xu Xiao-mei, M.D., Associate professor, Master’s supervisor, Department of Orthodontics, Hospital of Stomatology, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
About author:Zhou Yi-fei, Studying for master’s degree, Physician, Department of Orthodontics, Hospital of Stomatology, Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
Supported by:
the Project of Education Department of Sichuan Province, No. 16ZA0188; the Science and Technology Program of Science and Technology Department of Sichuan Province, No. 2015JY0119; the Joint Project of Science and Technology Department of Sichuan Province-Luzhou Municipality-Luzhou Medical University, No. LZ-LY-59

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
正畸牙移动：正畸牙移动是正畸治疗进行的前提，是在机械力的负载下，依靠牙槽骨的可塑性、牙骨质的抗压性、牙周膜内环境的稳定性，以及牙齿受力后的组织改建，从而达到牙齿移动、矫治畸形的目的。目前，通过正畸治疗技术可以治疗绝大部分错牙合畸形，但如何在生理允许范围内加速正畸牙齿移动是正畸医生关心的方向。
牙周组织改建：牙周组织改建是正畸牙移动的基础，其实质就是通过对牙周膜产生牵张或压缩的力来引起牙周组织在生理限度内的组织改建，包括牙龈、牙周膜、牙槽骨等牙周组织的改建，牙周膜在机械力作用下张力侧受牵拉，成骨细胞数目增加，周围出现新生骨质，压力侧牙周膜受压发生形变，牙槽骨表面出现骨吸收陷窝，破骨细胞数目增加，牙槽骨吸收明显；牙槽骨代谢速率决定了正畸牙移动的速度，影响正畸治疗的疗程长短。

摘要
背景：课题组前期研究发现口服避孕药的摄入会减慢正畸牙移动的速率，文章主要探讨的问题是口服避孕药对大鼠正畸牙移动过程中牙周组织改建的影响。
目的：探讨复方口服避孕药对正畸牙牙周组织中孕激素受体、骨保护素、破骨细胞的影响。
方法：3月龄的80只雌性SD大鼠随机分为2组，每组40只。实验组大鼠每日定时灌服复方口服避孕药去氧孕烯炔雌醇，对照组大鼠定时灌服等量的生理盐水。给药7 d后应用螺旋拉簧以50 g力作用于大鼠的右上颌第一磨牙，使其近中移动。加力7，14，21和28 d分别处死大鼠取材，免疫组织化学染色法观察大鼠牙周组织中孕激素受体、骨保护素的表达水平，TRAP染色计数牙周组织中活化破骨细胞的数目。
结果与结论：①在加力28 d，实验组牙周组织中孕激素受体表达量为0.307±0.03，显著高于对照组(0.194± 0.11，P < 0.01)；②加力7，14，21，28 d对照组大鼠第一磨牙近中的破骨细胞数目均多于同时段实验组(P < 0.05)；③加力第28天实验组骨保护素的平均吸光度值高于对照组(0.037/0.006，P < 0.01)；④结果表明正畸治疗中服用复方口服避孕药可促进牙周组织的成骨而减缓骨吸收，进而减缓正畸力作用下大鼠牙周组织改建速率。提示有复方口服避孕药用药史的女性患者其正畸疗程可能会延长。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-2211-655X(徐晓梅)

关键词: 避孕药, 孕激素受体, 骨保护素, 破骨细胞, 免疫组化, 组织构建, 骨组织工程, 牙周组织, 正畸牙移动, 治疗, 雌激素, 孕激素

Abstract:

BACKGROUND: Preliminary studies have found that the oral intake of contraceptives reduces the rate of orthodontic tooth movement. This study mainy explores the effects of oral contraceptives on periodontium remodeling during orthodontic tooth movement in a female rat model.
OBJECTIVE: To investigate the effects of combined oral contraceptives (COCs) on the expression levels of progesterone receptor and osteoprotegerin, as well as the number of osteoclasts in the periodontium during orthodontic tooth movement.
METHODS: Eighty 3-month-old female Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups (n=40 per group), and COCs (marvelon, experimental group) or normal saline (control group) was then given by gavage. At 7 days after administration, the right maxillary first molars were moved mesially under a force of 50 g delivered by nickel-titanium coil springs, and 10 rats were killed on day 7, 14, 21 and 28 after loading, respectively. The expression levels of progesterone receptor and osteoprotegerin in the periodontium were detected by immunohistochemistry, and the number of activated osteoclasts was measured by tartrate-resistant acid phosphatase staining.
RESULTS AND CONCLUSION: At 28 days after force loading, the expression level of progesterone receptor in the periodontium in the experimental group (0.307±0.03) was significantly higher than that in the control group (0.194±0.11), (P < 0.01). The number of osteoclasts in the maxillary first molars in the experimental group was significantly less than that in the control group at 7, 14, 21 and 28 days after force loading (P < 0.05). The average absorbance value of osteoprotegerin in the experimental group was significantly higher than that in the control group (P < 0.01). These results show that COCs are able to promote osteogenesis and slow bone absorption during periodontal reconstruction, indicating that the course of orthodontic treatment for female patients with a history of COCs intake may be extended.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Contraceptive Agents, Female, Orthodontic Extrusion, Osteoprotegerin, Osteoclasts, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

周翊飞，郑茜，毛杰，吕佳岭，吴晓玲，徐晓梅. 口服避孕药对大鼠正畸牙牙周组织改建的影响[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(4): 542-547.

Zhou Yi-fei, Zheng Qian, Mao Jie, Lv Jia-ling, Wu Xiao-ling, Xu Xiao-mei. Combined oral contraceptives facilitate periodontium remodeling during orthodontic tooth movement in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(4): 542-547.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析两组大鼠在造模及药物干预过程均无死亡，80只大鼠全部纳入结果分析。

2.2 两组大鼠正畸牙移动牙周组织中孕激素受体的表达实验组和对照组大鼠第一磨牙近中压力侧牙槽骨切片中均观察到阳性染色细胞，且阳性染色区域出现在细胞核及胞浆中(图2)。

表1结果显示，随着时间的推移，两组孕激素受体的平均吸光度值也随之增大，并在第28天达到最大。在加力第7天，实验组和对照组孕激素受体的平均吸光度值为0.133，0.113，加力第14天分别为0.144，0.137、加力第21天分别为0.151，0.145，组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)；加力第28天，实验组和对照组孕激素受体的平均吸光度值分别为0.307，0.194，组间比较差异有非常显著性意义(P < 0.01)。

2.3 两组大鼠正畸牙移动牙周组织中破骨细胞计数结果 TRAP染色结果显示，加力后7，14，21，28 d实验组和对照组大鼠第一磨牙近中压力侧牙槽骨切片中均观察到TRAP染色阳性的破骨细胞(图3)。

表2结果显示，实验组和对照组大鼠第一磨牙近中破骨细胞数目均在加力14 d时达到最高值，加力7，14，21，28 d对照组大鼠第一磨牙近中的破骨细胞数目均多于同时段实验组，且差异有显著性意义(P < 0.05)。

2.4 两组大鼠正畸牙移动牙周组织中骨保护素表达结果实验组和对照组大鼠第一磨牙近中加力侧牙槽骨切片中均观察到阳性染色细胞，在细胞核呈特异性的棕黄色，部分细胞的胞浆中也同样出现棕黄色颗粒(图4)。

表3结果显示，在加力第7天实验组和对照组骨保护素的平均吸光度值为0.046，0.022，加力第14天分别为0.040，0.006，加力第21天分别为0.050，0.012，组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)；加力第28天，实验组骨保护素的平均吸光度值(0.037±0.021)高于对照组(0.006±0.002)，组间比较差异有非常显著性意义(P < 0.01)。

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引言

正畸牙移动是牙周组织改建的结果。在机械力的负载下，压力侧破骨细胞介导骨吸收，张力侧成骨细胞介导骨沉积，这一过程受诸多系统性激素的影响，如甲状腺激素、甲状旁腺素、生长激素、性激素等，同时也会反作用影响机体激素内环境，其中雌、孕激素在骨改建过程中起着重要作用^[1-3]。

正畸牙移动速率取决于牙槽骨改建效率，即骨吸收与骨沉积的比率。已有研究表明，雌孕激素可直接通过雌孕激素受体调控成骨细胞和破骨细胞的增殖分化和凋亡，影响骨改建效率^[4-8]。骨保护素(osteoprotegerin，OPG)是由成骨细胞表达的分泌型糖蛋白，其可以竞争性的结合细胞核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)，阻断RANK与RANKL的结合，抑制破骨细胞的分化成熟，诱导成熟破骨细胞的凋亡^[9-10]。研究已发现：雌激素、孕激素、甲状旁腺激素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等均能调节成骨细胞骨保护素表达^[11-14]。

以雌、孕激素为主要成分的复方口服避孕药主要通过干扰下丘脑-垂体-性腺轴达到抑制排卵、避孕的目的。那么在正畸的过程中，育龄期女性患者服用口服避孕药是否会对正畸牙周组织中的孕激素受体表达产生影响？是否影响与正畸牙周组织改建密切相关的骨保护素和破骨细胞？为此实验通过对成年SD雌性大鼠灌服复方口服避孕药，建立正畸牙移动模型，探讨摄入复方口服避孕药对正畸牙牙周组织中孕激素受体、骨保护素以及破骨细胞的影响，以期为正畸医生对该类患者的疗程预判以及牙周组织对正畸力的反应提供临床指导。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2014年9月至2016年3月在西南医科大学口腔医学实验室完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物雌性3月龄SD大鼠80只，体质量(250± 30) g，由西南医科大学医学实验动物中心提供，动物许可证号：SCXK(川)2013-17。适应性饲养1周。

1.3.2 实验用主要药品及试剂去氧孕烯炔雌醇片(商品名：妈富隆，每片含炔雌醇0.03 mg和孕烯地索高诺酮 0.15 mg，荷兰欧加农公司)，孕激素受体(PR)兔抗鼠单克隆抗体(美国Abcam公司)，兔抗大鼠ERα的多克隆抗体(美国Abcam公司)，骨保护素兔抗大鼠多克隆抗体(美国Abcam公司)，免疫组化染色试剂盒，抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色试剂盒(南京建成科技有限公司)。

1.3.3 实验用仪器及设备镍钛螺旋拉簧(上海埃蒙迪材料科技有限公司)，切片机(LEICA RM 2135)，光学显微镜(Nikon ECLIPSE E200)。

1.4 方法

1.4.1 实验动物的分组与处理大鼠适应性饲养1周后，根据随机对照原则分为对照组和实验组，每组40只。对每只大鼠进行阴道涂片确定其所处动情周期(图1)^[15]。将每组中同一动情周期的大鼠同笼饲养。

所有大鼠均于动情间期开始灌胃：每日上午9点实验组大鼠灌服去氧孕烯炔雌醇片^[16]1.5 mL(剂量为0.12 mg/d，20片去氧孕烯炔雌醇片溶于50 mL生理盐水中)，对照组大鼠灌服等量生理盐水。灌胃给药一直持续至实验结束动物取材时。

灌胃给药7 d后，所有大鼠的上颌切牙和右第一磨牙间放置直径为0.01 mm鎳钛螺旋拉簧，以大鼠上颌切牙为支抗牙，0.5 N力拉右上颌第一磨牙向近中移动。加力后的第7，14，21和28天心脏灌注处死两组大鼠各10只，取其上颌骨。

1.4.2 免疫组织化学染色检测孕激素受体、骨保护素的表达右上颌骨组织标本离体后立即用体积分数4%甲醛固定，EDTA脱钙，制成常规石蜡切片。免疫组化操作按试剂说明书进行，DAB显色。苏木精复染、脱水、透明、封固。以PBS代替一抗作为阴性对照。显微镜下观察切片，采集图像，每张切片在高倍镜下(×400)随机拍摄选取3个不重叠视野，采用Image ProPlus 6.0图像分析软件测量每个视野的吸光度值，取3个视野测量值的平均值作为该切片的实测值，实验所得数据以x(_)±s表示。

1.4.3 TRAP染色计数破骨细胞数目切片常规脱蜡，脱水，蒸馏水漂洗后将切片置于TRAP孵育液内，37 ℃避光孵育60 min。孵育完成后取出并于流水下冲洗，室温干燥后，苏木精复染，甘油明胶封固，置光镜下观察，计数右上颌第一磨牙压力侧牙槽骨中TRAP阳性染色的破骨细胞个数，实验所得数据以x(_)±s表示。依照Rody等^[17]介绍的方法标记破骨细胞。

1.5 主要观察指标复方口服避孕药对正畸牙移动牙周组织中的孕激素受体表达量、骨保护素表达量以及破骨细胞数目的影响。

1.6 统计学分析数据采用SPSS 20.0分析软件，描述性统计采用x(_)±s表示，采用独立样本t 检验来比较实验组和对照组孕激素受体表达量、骨保护素表达量、破骨细胞数目在各时间点之间的差异，P < 0.05确定为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

牙周改建这一过程受全身因素和局部因素的影响，其中雌、孕激素在骨改建过程中起着重要作用^[18-20]。雌、孕激素对牙槽骨的作用主要是通过雌、孕激素受体实现的，人类骨组织中成骨和破骨细胞上已被证实有雌、孕激素受体的存在^[21-22]。复方口服避孕药的活性成分为雌激素(主要是炔雌醇)和孕激素，通过干扰下丘脑-垂体-性腺轴调节女性体内雌、孕激素水平来实现避孕作用^[23-24]，其中孕激素是调节女性生理功能复杂机制中的关键因素，其必须通过与靶器官上的孕酮受体结合来实现其生物学效应的多样性^[25]。

Tewari等^[26]研究结果表明，口服避孕药或激素替代疗法会导致乳腺癌患者孕激素受体阳性的低发生率。Hovanessian-Larsen等^[27]研究发现女性患者服用复方口服避孕药(0.4 mg孕激素和35 μg炔雌醇)3个周期后，乳腺组织中孕激素受体阳性细胞比例是服用含1 mg孕激素和35 μg炔雌醇复方避孕药的2倍。同样国内学者研究发现复方避孕药无论是口服还是局部使用均会使子宫内膜孕激素受体表达下降^[28-29]。查阅国内外文献，目前尚无关于牙周组织孕激素受体的相关报道。本研究发现，在正畸力作用下实验组的大鼠加力侧牙周组织孕激素受体的表达显著高于对照组(P < 0.05)，对照组与实验组孕激素受体的表达均呈上升趋势，并在28 d时达到最大值。与本研究不一致的是，前述国内外学者研究的靶器官孕激素受体变化受单一口服避孕药的影响，但本实验过程中正畸力也会反作用影响机体激素内环境^[30-31]。本研究中大鼠第一磨牙压力侧除了受口服避孕药的影响还存在正畸力的刺激，在正畸力刺激下，牙槽骨、牙周膜的改建增加，组织细胞的分裂增殖可能导致受体表达的增加；此外，孕激素受体表达的强度受血中孕激素水平变化的影响，但对于孕激素受体变化的具体机制还有待进一步研究。

雌、孕激素水平的变化会影响破骨细胞的形态、数目、活性^[32-33]。潘启源等^[34]在研究雌激素对骨软骨缺损修复实验中发现，阴性对照组与去卵巢+雌激素的治疗组的破骨细胞计数低于去卵巢组。杨博辰等^[35]研究发现雌激素会明显减少破骨细胞数量。Olyaee等^[36]研究发现灌服主要成分为乙炔雌二醇/甲基炔诺酮的复方口服避孕药会显著降低正畸牙移动过程中牙槽骨破骨细胞数量，其结果与本实验研究结果一致。本研究通过TRAP免疫组化染色发现实验组各时间点破骨细胞的数目均少于对照组同时间点破骨细胞的数目，差异有显著性意义(P < 0.05)，且对照组与实验组均在14 d时破骨细胞数目达到最多，随后破骨细胞数量开始下降。说明在本实验中加力14 d时雌性SD大鼠的牙槽骨改建最为活跃，激活产生破骨细胞以清除透明样变组织。这些现象说明，口服避孕药可能会通过增加大鼠牙周组织孕激素受体、骨保护素表达量，促进骨保护作用，减少破骨细胞的活动来影响牙周组织改建，进一步提示复方口服避孕药会减缓正畸牙移动。

骨保护素是由成骨细胞表达分泌，作为一种骨代谢调节剂，其作用是阻断破骨细胞的分化成熟，诱导成熟破骨细胞凋亡^[37-38]。本研究结果发现：与对照组比较，实验组大鼠牙周组织中骨保护素含量明显增加(P < 0.01)。Hofbauer等^[39]在研究口服避孕药对健康年轻女性骨保护素的影响的临床试验中，得到口服避孕药会增加血清骨保护素水平的结果，与本实验研究的结果一致。但也有研究发现雌激素能促进人成骨细胞骨保护素基因表达，孕激素对其无影响^[40-41]。李振兴等^[16]研究发现给雌性大鼠灌服避孕药能下调髁突软骨骨保护素的表达，与本研究的结果不一致，这可能与各实验的研究部位和局部组织状态不同相关。机体是一个异常复杂的环境，口服避孕药已经改变了正常的生理状态，再加上正畸力的干预，使牙周组织处于一种特殊状态。骨保护素在这种状态下的表达可能受到了多个因素的影响，具体机制还需通过后期实验从信号通路上深入研究。

综上所述，根据实验结果，复方口服避孕药有可能减缓正畸力作用下大鼠牙周组织改建速率，提示正畸医生在接诊育龄期女性患者时，避孕药服用史或许应成为一个必问项，对有服用史的女性患者可能需考虑其花费的治疗时间更长。临床上女性患者根据目的不同，口服避孕药时间数月到数年不等，但本实验研究时间较短，因而在后期需要进一步的长期临床随机实验研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

口服避孕药对大鼠正畸牙牙周组织改建的影响

Combined oral contraceptives facilitate periodontium remodeling during orthodontic tooth movement in rats

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