高分子材料椎间融合器的应用现况

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0023

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文题释义：

理想的融合器材料：物理力学性能好，具有适宜的弹性模量和强度，耐磨性和抗疲劳性能好，能在骨性融合前满足支撑需要；材料纯度高，重金属、杂质及可溶出物含量可控；材料无毒、无致敏和致热原性，有足够的化学惰性以防止支撑效能的迅速丧失；易加工成型，能充分灭菌而不至于影响其机械性能；对于可降解材料，要求能够保持材料强度至骨性融合，降解产物不影响局部组织代谢；对影像学检查干扰较小。

聚醚醚酮：是合成的树脂型工程塑料，具有优良的机械特性和生物相容性，成为目前制造椎间融合器的最常用材料。聚醚醚酮是一种化学结构非常稳定的聚合物，电解质溶液浸泡及常规消毒灭菌条件下不分解。材料无毒性，经FDA认证后允许接触食品或人体组织，制成融合器应用于骨组织后，局部炎症反应轻，对神经组织刺激小。

背景：椎间融合是脊柱外科中行之有效的治疗手段，经典的自体/异体植骨融合具有较高的融合率，但同时也存在诸多不足。近年来高分子材料椎间融合器逐渐应用于临床，为脊柱外科医师提供了更多的选择。

目的：以材料学特性为切入点，分别介绍常用可吸收高分子材料与不可吸收高分子材料的优越性和局限性，并进一步展望其应用前景。

方法：应用计算机检索PubMed、Ovid及中国知网等数据库，着重检索现阶段常用医用高分子材料的特性及其在脊柱外科中的应用现状，检索中文关键词为“脊柱外科，融合器，工程塑料，可降解高分子材料”，英文关键词为“spinal surgery，fusion cage，engineering plastic，degradable high polymer material”，根据阅读检索的文献进一步追索各种高分子材料的材料特性及应用现状。

结果与结论：目前，各种高分子材料特别是可降解有机高分子材料尚处于探索和初步研究阶段，部分新材料的动物实验和生物力学实验等临床前研究仍有待于逐步深入。目前除聚醚醚酮材料椎间融合器在临床广泛使用外，一些研究较早、认识较充分的高分子材料在进一步推广应用前仍然缺乏大样本、多中心的临床试验。

ORCID: 0000-0003-4827-7204(王鹏)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 高分子材料, 椎间融合, 弹性模量, 应力遮挡, 生物相容性

Abstract:

BACKGROUND: Interbody fusion is an effective approach in the spinal surgery which is traditionally performed via auto/allogenic bone grafting, and it has a number of shortcomings as well as specific therapeutic effects. In the past few years, polymer interbody fusion cages have been gradually applied in clinical practice, which provides more options for spinal surgeons.

OBJECTIVE: To introduce the advantages and disadvantages of degradable/non-degradable polymer materials respectively by analyzing their materialogy characteristics, and to further predict their application prospects.

METHODS: PubMed, Ovid and CNKI were searched by computer to retrieve articles concerning the materialogy characteristics and application situation of common biomedical polymer materials in the spinal surgery. The key words were “spinal surgery, fusion cage, engineering plastic, degradable high polymer material” in Chinese and English, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: Up to now, a variety of polymer materials, especially degradable polymer materials, are still at the stage of exploring and primary research, and their in-depth studies, including animal and biomechanics experiments, are still expected to be done gradually. Except for PEEK interbody fusion cages, some polymer materials are still lack of large sample and multi-center clinical trials before further application.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Biocompatible Materials, Spinal Fusion, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

王鹏，孙桂森，李红旗，郭隆升，郎明磊，刘文军，范伟强. 高分子材料椎间融合器的应用现况[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(2): 310-315.

Wang Peng, Sun Gui-sen, Li Hong-qi, Guo Long-sheng, Lang Ming-lei, Liu Wen-jun, Fan Wei-qiang.

Application of polymer interbody fusion cages

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(2): 310-315.

图/表（结果） 2

2.1 不可降解类高分子材料见表1。

2.1.1 聚醚醚酮聚醚醚酮是1977年首次合成的树脂型工程塑料，问世以来因其优良的机械特性和生物相容性，成为目前制造椎间融合器的最常用材料。聚醚醚酮是一种化学结构非常稳定的聚合物，电解质溶液浸泡及常规消毒灭菌(如高压蒸汽、碘剂、乙醇、紫外线、γ射线)条件下不分解。材料无毒性，经FDA认证后允许接触食品或人体组织，制成融合器应用于骨组织后，局部炎症反应轻，对神经组织刺激小^[9]。作为一种热塑性材料，聚醚醚酮加工成型简易，可添加植骨孔加快融合速率，亦可附加螺钉钉道、防滑纹等结构设计，使其防止植入椎间后随椎体活动产生滑动，固定更牢靠^[10]。生物力学实验表明，聚醚醚酮材料具有适宜的韧性与刚性，在交变应力条件下耐疲劳性亦远胜于目前常见的树脂型高分子材料，可在有效承载椎体前柱应力时产生轻微形变而有利于融合^[11-12]。需要特别指出的是，与传统金属材料相比，聚醚醚酮具有与骨组织相似的弹性模量，使融合器与椎体终板骨皮质弹性模量匹配、应力载荷在融合器与邻近骨质间分配均匀，有效减少了应力遮挡引起的融合器周边骨质压缩、骨质吸收、假关节形成等术后并发症，提高了融合率^[10]。

聚醚醚酮材料虽具有上述优良的机械性能与生物相容性，但由于其表面呈疏水性，新生骨组织在其表面附着力较差；在目前技术条件下，尚不能在制造工艺中模仿自然骨的骨小梁微观结构特性，致使融合手术后骨组织生长速度慢于传统自体植骨融合。为提高融合效率，可对聚醚醚酮材料进行仿生学加工成型，或将高纯度聚醚醚酮改性为复合材料，如加入碳纤维进行共混改性，或喷涂羟基磷灰石、等离子钛等进行表面改性，以提高融合器的机械性能和诱导成骨能力^[13]。

2.1.2 碳纤维碳纤维材料椎间融合器应用于脊柱外科已有20余年^[14]。碳纤维从严格意义讲并非有机高分子材料，而是一种含碳量在95%以上(质量分数)的无机高分子材料。碳纤维的微观结构是一种类似于人造石墨的不规则层状结构，原子间靠共价键结合，层状结构间由范德华力联结，因此碳纤维的化学性质非常稳定，并具有与传统金属材料相似的力学特性：首先，碳纤维的轴向刚性理想，支撑效果好；其次，碳纤维的耐交变应力性好，热膨胀系数小，作为支撑材料能较好地保持椎间高度和脊柱生理曲度^[15]。另外有研究证实，碳纤维与钛金属均具有较好的组织相容性，而碳纤维融合器术后融合器下沉并发症发生率较低^[16]。正因如此，碳纤维可以加工成类似于钛金属网的管型融合器，也能像聚醚醚酮材料一样制成衬垫型融合器，并添加植骨孔等结构，植入骨粒后既能提供良好的骨传导性能，又有利于骨性融合。与传统金属材料相比，碳纤维材料的另一优势在于X射线透过性能好，且不干扰磁场的均匀性和射频的稳定性，因而在CT断层扫描、磁共振等骨科常用的影像学检查中不影响对融合器邻近骨组织的观察^[17]。

虽然碳纤维轴向刚度可满足支撑需求，但材料弹性模量较大，易造成融合器与椎体间应力相对集中，对于部分骨质疏松或术中终板刮除较多的患者，融合器下沉的发生率会显著升高，影响支撑效果^[18]。此外，纯碳纤维材料加工难度较大，无法注塑成型，只能通过减材制造法成型，在冲压、切削制件过程中，表面产生的细微毛刺将增加对局部组织的刺激性，可能引起白细胞聚集和炎性因子释放，造成局部疼痛；而表面处理工艺复杂，增加了制造成本，使单纯碳纤维材料的应用受到一定限制。因而目前各制造商多将碳纤维作为改性材料掺入其他材料(主要是部分抗压和抗折弯性能不佳的树脂材料)中，使后者的机械性能显著改善。

2.1.3 高分子量聚乙烯高分子量聚乙烯是将乙烯单体高度聚合成相对分子质量大于100万后形成的聚烯烃类树脂材料。高分子量聚乙烯化学性质稳定，无毒性，在体内电解质浸泡条件下不易老化降解。高分子量聚乙烯较传统高密度聚乙烯具有更突出的机械性能，表现为较高的刚性和韧性，特别是经化学改性或结构自增强后其耐磨性和耐冲击性可有显著提升，近年来人工全髋、全膝关节置换中已广泛使用高分子量聚乙烯假体衬垫，经证实其临床效果满意。作为一种热塑性树脂材料，其加工工艺相对简易，成型后在常温垂直、旋转等方向交变应力条件下，材料无明显蠕变，在制造椎间融合器方面有较大潜力^[19]。

然而高分子量聚乙烯椎间融合器的应用并不及高分子量聚乙烯关节置换假体广泛。首先，作为一种疏水性、非极性聚合物，高分子量聚乙烯表面能较低，不利于成骨相关细胞黏附和爬行生长，影响融合效果^[20]；其次，高分子量聚乙烯具有一定自润滑性，如植入后与周边组织和邻近终板契合不良，易在应力下产生滑动，致使固定失效。制造符合临床要求的融合器需增加材料表面粗糙度和亲水性，其改进思路为表面处理工艺的进一步完善^[21]，近年来，高分子量聚乙烯表面纳米材料喷涂的研究即是此方面的有益探索。

2.1.4 聚砜聚砜是一种性能优良的非晶型工程塑料，也是较早研究的骨替代材料之一^[22]。在实验室研究中，聚砜的力学性能优异，表现为较好的耐磨性和较高的硬度，其热稳定性突出，塑形精确，成型后尺寸稳定、耐蠕变^[23-24]。聚砜材料无毒性，符合FDA医药及食品接触材料检测标准，耐高温、耐蒸汽，经高压蒸汽灭菌 (205.8 kPa，132 ℃，10 min)后仍然能保持良好机械性能。对聚砜的生物相容性研究表明，聚砜植入体内后，与组织接触界面未见异常组织学改变，作为融合材料与骨组织接触后紧密结合，提示对骨性融合无明显影响^[25]。

聚砜材料的缺陷在于其弹性模量较高，在前柱轴向载荷下可能出现类似金属材料的“应力遮挡”现象或材料下沉等问题，影响融合效果。此外，聚砜耐疲劳强度差，术后可能因椎体活动产生的交变应力出现疲劳破坏，影响固定可靠性和术后稳定性。将聚砜混掺羟基磷灰石后制成复合材料是在保持材料机械强度同时降低弹性模量的可靠途径，而适当的成型后处理可进一步减小材料的内应力，显著增加融合器的抗疲劳性能^[26]。

此外，尚有多种不可降解高分子合成材料，因具有无毒无害的化学特性、良好的生物相容性和一定的机械强度而有潜力作为椎间融合器的制造材料，如聚四氟乙烯、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯等，但均存在一定缺陷，例如：聚四氟乙烯材料表面能较低，材料-骨组织界面的新生骨组织难以附着；聚氨酯材料易老化的问题尚待解决；聚甲基丙烯酸甲酯脆性较大，冲击力较大时容易发生碎裂^[27-29]。因此上述材料作为融合器代替自然骨组织支撑椎体前柱结构仍存在不足之处，临床上尚未见相关的成熟产品大规模应用。

2.2 可降解类高分子材料

2.2.1 聚碳酸酯聚碳酸酯是一类由含碳酸酯基单体聚合而成的高分子树脂型材料，热塑性好，成型简易的同时具有耐疲劳、耐蠕变的特性，材料的硬度和刚性高，可承受前柱系统的轴向载荷，与其他材料混掺改性后，能根据个体和部位差异制成符合各种机械性能要求的融合器。聚碳酸酯生物相容性好，降解过程温和缓慢，降解产物无毒，并可利用该特性加入抗生素或抗肿瘤等药物制成缓释载体，在局灶发挥治疗作用^[30]。

聚碳酸酯材料本身虽无毒害作用，但在当前制造工艺下，聚合反应中需应用双酚A，聚合产物中亦可能含有微量双酚A，在降解时产生游离双酚A难以避免。毒理学研究证实双酚A具有致癌、致畸等潜在的生物毒性^[31]，故仍需对材料制造工艺继续优化。

2.2.2 α-多聚酸 α-多聚酸是目前制造融合器较常用的一类可降解高分子材料。研究较多的包括由α-乳酸为单体聚合制得的聚乳酸和以α-乙醇酸为单体聚合制得的聚乙醇酸。上述材料在体内电解质液浸泡环境中可逐步降解为单体形式，被细胞与组织吸收。然而动物实验发现聚乙醇酸降解速度过快，不但易造成术后固定强度丢失，还可引起椎间隙内α-乙醇酸浓度过高，导致局部无菌性炎症，刺激硬脊膜与神经根^[32-33]，当前技术条件下尚难以克服上述材料缺陷。与α-聚乙醇酸不同，α-聚乳酸具有手性结构，有多种异构单体，各种同分异构体的分子表面能和化学性质不同，因而通过对各种同分异构体含量比例进行调节，可聚合成降解速度各异的聚乳酸材料，并通过控制聚合程度制造不同力学特性的聚乳酸材料，因此目前各实验室与临床上多使用聚乳酸作为椎间融合器的制造材料。

聚乳酸材料亲水性好，具有良好的生物相容性，植入椎间隙后约8周后开始逐步降解，与生理条件下骨组织重构周期基本同步，因而其降解过程与骨性融合过程互相交叉重叠，新生骨组织可逐步取代聚乳酸支撑材料完成融合(图1)^[34-36]。聚乳酸材料初步降解产物为乳酸，并可进一步经组织代谢转化为二氧化碳和水，安全无毒。但需要注意的是当患者存在营养不良、年老等不利于骨质融合的因素时，支撑强度过早丢失对前柱稳定性可能产生不良影响。

聚乳酸材料酸性降解产物引起局部pH值降低可能是影响融合的危险因素，除可引起骨基质溶解外，破骨细胞在酸性环境中亢进的骨吸收作用亦不可忽视^[37-39]。需要指出的是，目前限制聚乳酸材料制品临床推广的主要技术难点在于其脆性较大，如术中需将融合器打入椎间隙，敲击过程中常出现融合器破裂。目前已制成聚乳酸混掺羟基磷灰石的复合材料，制成融合器后，材料机械性能优于自体髂骨^[40]，降解速度可控，降解后乳酸单体可被部分中和，更重要的是，羟基磷灰石直接提供成骨支架结构，利于新生骨细胞爬行进而促进融合，从而扩展了聚乳酸材料的应用范围。

2.2.3 氨基酸共聚物氨基酸共聚物是由6-氨基己酸为主体骨架，加入甘氨酸、丙氨酸等氨基酸共同聚合而成的新型可降解高分子材料。研究表明，氨基酸共聚物具有与人体骨质相似的刚度与弹性模量，使融合术后的骨-材料界面发生微骨折和内固定物下沉的可能性降低，有利于骨的生成和改建，降低不融合率^[41]；氨基酸共聚物具有较好的亲水性和生物相容性，材料的力学特性和降解速率可通过调节各氨基酸组分进行个体化设计，降解产物呈中性至弱酸性，降低了骨溶解风险^[42]。

另外，近年来尚有聚己内酯和一些多聚糖类等可降解高分子材料经证实可克服传统材料的诸多缺陷，有望用于制作融合器^[43]。但与上述新材料相关的研究较少且多以动物实验和生物力学实验为主，动物实验虽有助于研究材料的毒性和生物相容性，但难以模拟人类正常站立情况下的椎体序列受力情况，无法评估材料力学特性在材料降解过程中的动态变化；常规生物力学实验虽能获得材料本身力学特性数据，但无法精确模拟体液浸泡、韧带附着等生物体内力学环境，对骨-材料接触界面成骨代谢情况等研究热点问题也存在局限。鉴于目前尚缺乏适当的研究模型与设计严密的临床试验，聚己内酯和多聚糖类可降解高分子材料在脊柱外科的应用前景尚不明朗，值得进一步关注并改进完善。

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引言

在各类颈椎、腰椎手术中，椎间融合常被视为增强固定效果、保持前柱系统稳定性的有效手段，除了能作为增强内固定术后稳定性的必要辅助手段，更能作为独立固定系统应用于各种前入路脊柱手术。决定椎间融合效果的因素包括手术技术及融合填充物的设计等，其中融合填充物的材料选择是提高融合率的基础。经典的植骨融合具有较高的术后融合率，是目前各种融合方案中的金标准，但在临床应用中也常见到以下问题：传统自体三皮质骨多取自髂骨，除了取骨量有限外，取骨部位术后常出现疼痛或血肿，增加了患者痛苦和住院时间；而异体骨虽经脱细胞化处理减轻其免疫原性，但其诱导成骨活性欠佳，在有效支撑强度时限内融合率不及自体骨而骨吸收溶解显著快于自体骨。目前临床上也常用以磷酸钙、羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)等无机盐支架材料及其组织工程优化材料制成的人工骨作为自然骨的替代材料，虽具成骨性好、可降解等优点，但往往脆性较大、支撑强度不足，在临床上推广应用受限^[1]。

随着内固定理念的不断进步，以钛、不锈钢、记忆合金等金属材料为代表的融合器已在临床上应用约20余年。近年来，钛金属材料由于较传统铁基合金材料具有机械强度高、耐疲劳性好、生物相容性好、无铁磁性等优点，逐渐成为制造融合器的主要金属材料。通常将钛金属材料加工成网状管型，亦称“钛网”，使用时将钛网剪裁成适宜形状，并填充自体髂骨、异体骨或减压时咬除的骨粒，打入融合间隙并适当加压^[2]。作为替代单纯植骨融合的早期探索，金属融合器逐渐暴露出以下问题：硬度较高，经长期负重易压迫临近骨质，造成微骨折而陷入椎体；弹性模量较大，易形成应力遮挡效应，限制刺激骨质融合必需的微动形成，影响融合效率；部分材料生物相容性较差，影响骨细胞爬行附着，且局部可形成原电池效应，电离出金属离子并改变局部酸碱环境，影响骨生长；进行影像学检查时可形成金属伪影，对判断融合情况造成干扰^[3-4]。因此上述局限性也成为寻求替代材料的重要参考。

理想的融合器制造材料应具有以下优势：物理力学性能好，具有适宜的弹性模量和强度，耐磨性和抗疲劳性能好，能在骨性融合前满足支撑需要；材料纯度高，重金属、杂质及可溶出物含量可控；材料无毒、无致敏和致热原性，有足够的化学惰性以防止支撑效能的迅速丧失；易加工成型，能充分灭菌而不致影响其机械性能；对于可降解材料，要求能够保持材料强度至骨性融合，降解产物不影响局部组织代谢；对影像学检查干扰较小。由于需要植入人体，医用高分子材料需特别强调生物相容性这一选材原则。生物相容性是材料与机体之间的相容性，不仅仅要求材料本身安全性高，不会引起血栓、炎症、假膜形成、肿瘤等人体不良反应，也要求材料在应用期限内持续发挥其指定作用^[5-6]。具体而言，材料的表面能、酸碱度、化学稳定性、降解产物毒性等本身属性，以及材料形状、加工精度、材料纯度、表面光滑程度等加工工艺等都能决定材料的生物相容性^[7]。

目前，人工合成的有机高分子材料多达几十万种并逐年增加，其化学特性各不相同，部分材料具有优异的力学性能，其应用潜力逐渐受到科研人员与临床工作者的重视^[8]，近年来已有多种高分子材料融合器投入临床或进入临床试验。现将各种热点高分子材料分成不可降解材料和可降解材料2类，逐一将其应用进展简介如下。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

讨论

根据现有的脊柱生物力学理论，椎体序列连同其椎间盘构成脊柱前柱，在直立状态下需承担约80%轴向载荷^[44]。在脊柱退行性疾病手术治疗过程中，为解除脊髓或神经压迫，常需将椎间盘摘除，有时为彻底减压或治疗椎体结核、椎体肿瘤等病变，亦需咬除部分椎体，上述操作均将破坏作为脊柱主体承重结构的前柱结构，如不重建前柱结构，脊柱整体力学稳定性必然受到影响，造成前方结构塌陷甚至后凸畸形；而后柱稳定性也将受到影响，不但加速后柱结构退行性改变，如后柱存在内固定系统还可能引起内固定失效^[45]。在脊柱外科手术中，重建前柱结构须首先填补结构缺损并获得可靠支撑，以使其在术后早期重新获得即刻稳定性，既能承担并传递轴向载荷，也可承载一定剪切和旋转载荷。上述稳定性应当在一定时效内得以有效保持，为骨组织生长和骨性融合创造条件，实现前柱永久稳定。临床实践表明，传统植骨融合和金属融合器融合均是行之有效的术式，但在经典融合术式过程中所用材料在临床上各自暴露出其不足之处：自体或异体骨材料来源有限，金属材料弹性模量过大不利于融合，而无机骨替代材料强度差。各种高分子材料制成的融合器能部分克服了传统融合器制造材料的缺陷，在材料学层面上可望进一步提升融合手术的有效性和安全性。

目前，各种高分子材料，特别是可降解有机高分子材料尚处于探索和初步研究阶段，围绕于可降解高分子材料和部分新材料的动物实验和生物力学实验等临床前研究仍有待于逐步深入，现阶段研究热点主要围绕可降解高分子材料在体内环境下的机械性能动态改变过程及其降解产物对融合过程的影响。可用于制造骨科内固定器的材料选择条件较为苛刻，在展望新的用于制造椎间融合器的优异高分子材料发展趋势时，首先要考虑的因素仍是材料的生物相容性和力学稳定性的提升，而对现有材料的改进思路也主要从上述两个方面着手改进。其次，当现有材料难以进一步通过化学改性满足融合器制造要求时，则寻求在物理外形或表面处理等制造工艺环节进行优化，从而提高适配性。目前除聚醚醚酮材料椎间融合器在临床广泛使用外，一些研究较早、认识较充分的高分子材料在进一步推广应用前仍然缺乏大样本、多中心的临床试验。椎体融合手术固定效果和融合效率的提升，将离不开高分子材料的不断更新发展，开发符合临床使用要求的高分子材料需要化学工业、材料科学、组织工程、生物力学及加工工艺等多门学科交叉渗透并不断进步，而性能优异的高分子材料融合器反过来促进了手术技术乃至手术理念的更新。相信随着对高分子材料的不断开发及对其性能认识的不断深入，各种生物相容性更好、生物力学特性更优良的高分子材料融合器将为脊柱外科医师提供更多的选择。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程