白细胞介素1B基因连锁不平衡与原发性冻结肩的易感性

doi:10.12307/2024.551

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (27): 4367-4372.doi: 10.12307/2024.551

• 肌肉肌腱韧带组织构建 tissue construction of the muscle, tendon and ligament • 上一篇下一篇

白细胞介素1B基因连锁不平衡与原发性冻结肩的易感性

申成凯1，刘坤1，刘伟良2，吕成昱3，赵海军1

1青岛市胶州中心医院，山东省青岛市 266300；2青岛市第五人民医院，山东省青岛市 266000；3青岛大学附属医院，山东省青岛市 266000

收稿日期:2023-09-15 接受日期:2023-11-04 出版日期:2024-09-28 发布日期:2024-01-29
通讯作者: 赵海军，硕士，副主任医师，青岛市胶州中心医院，山东省青岛市 266300
作者简介:申成凯，男，1987年生，山东省济宁市人，硕士，主治医师，主要从事关节运动损伤疾病的治疗及病因研究。
基金资助:
青岛市医药卫生科研指导项目(2021-WJZD124)，项目负责人：申成凯

Association between interleukin-1B gene linkage disequilibrium and susceptibility to primary frozen shoulder

Shen Chengkai1, Liu Kun1, Liu Weiliang2, Lyu Chengyu3, Zhao Haijun1

1Jiaozhou Center Hospital of Qingdao, Qingdao 266300, Shandong Province, China; 2The Fifth People’s Hospital of Qingdao, Qingdao 266000, Shandong Province, China; 3The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266000, Shandong Province, China

Received:2023-09-15 Accepted:2023-11-04 Online:2024-09-28 Published:2024-01-29
Contact: Zhao Haijun, Master, Associate chief physician, Jiaozhou Center Hospital of Qingdao, Qingdao 266300, Shandong Province, China
About author:Shen Chengkai, Master, Attending physician, Jiaozhou Center Hospital of Qingdao, Qingdao 266300, Shandong Province, China
Supported by:
Qingdao Medical and Health Research Guidance Program, No. 2021-WJZD124 (to SCK)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

多态性：任何2个人类个体的基因组在99.9%的序列中是相同的，个体之间的差异占基因组的0.1%。在变异中，当一个等位基因变异的频率达到人口的1%以上时，这个变异就被称为“多态性”，其形成机制是因为基因突变。
连锁不平衡：是指分属2个或2个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的概率，高于随机出现的频率。人类白细胞抗原不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。简单地说，只要2个基因不是完全独立地遗传，就会表现出某种程度的连锁，这种情况就叫连锁不平衡。连锁不平衡可以是同一条染色体上的不同区域，也可以是不同染色体。

背景：国内外大量文献证实白细胞介素1β的升高与原发性冻结肩相关，白细胞介素1B(IL-1B)基因多态性能够影响白细胞介素1β相关基因的转录及蛋白表达，使得体内细胞因子水平发生改变，从而改变原发性冻结肩的发生率。拟通过对白细胞介素1B基因多态性与原发性冻结肩易感性的研究，从分子生物学角度为原发性冻结肩的发病机制探索新的突破口，寻找原发性冻结肩的易感基因。

目的：探索白细胞介素1B基因中3个基因位点连锁不平衡与原发性冻结肩易感性的关联性。
方法：采用病例对照研究，将研究对象分为2组，一组为184例原发性冻结肩患者，另一组为260名健康对照人群。通过聚合酶链反应和限制性片段长度多态性方法检测两组白细胞介素1B基因位点-511C/T(rs16944)、+3954C/T(rs1143634)和-31C/T(rs1143627)的基因型，并比较分析这3个位点连锁不平衡概率以及形成单倍体与原发性冻结肩患病风险率之间的相关性。

结果与结论：经非条件Logistic回归分析发现，在原发性冻结肩中rs1143634位点和rs1143627位点CT基因型比例明显增加且差异有显著性意义；连锁不平衡分析显示对照组中rs16944、rs1143634、rs1143627位点趋于平衡(D’值< 0.1)，而原发性冻结肩组中rs1143627与rs1143634位点之间存在一定程度上的连锁不平衡(D’值=0.595)；单倍体型TTT相较于CCT型可使得原发性冻结肩风险增加6.66倍(TTT，OR=6.66，95%CI=1.59-27.88，P=0.009 7)。结果表明，在原发性冻结肩患者中白细胞介素1B基因rs1143627与rs1143634位点之间存在一定程度上的连锁不平衡；由3个基因位点形成的单倍体型TTT可能会增加罹患原发性冻结肩的风险。

https://orcid.org/0000-0002-8702-6531(申成凯)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 原发性冻结肩, 白细胞介素1B, 连锁不平衡, 基因多态性, 基因位点, 基因型

Abstract: BACKGROUND: A large number of domestic and international documents have confirmed that elevated interleukin-1β is associated with primary frozen shoulder. Interleukin-1B gene polymorphisms can affect the transcription and protein expression of interleukin 1β-related genes, resulting in altered levels of cytokines in vivo, and thus altering the incidence of primary frozen shoulder. Through the study of interleukin-1B gene polymorphism and susceptibility to primary frozen shoulder, this study aimed to explore new breakthroughs in the pathogenesis of primary frozen shoulder from the perspective of molecular biology, and to search for susceptibility genes of primary frozen shoulder.
OBJECTIVE: To explore the association between linkage disequilibrium of three gene loci in interleukin-1B gene and susceptibility to primary frozen shoulder.
METHODS: A case-control study was conducted. There were two groups in this study. One group consisted of 184 patients with primary frozen shoulder, while the other group included 260 healthy controls. The genotypes of interleukin-1B gene loci -511C/T (rs16944), +3954C/T (rs1143634), and -31C/T (rs1143627) were detected by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism. The correlation between the probability of linkage disequilibrium and haplotypes and the risk of primary frozen shoulder disease was compared and analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: Unconditional Logistic regression analysis showed that the proportion of CT genotypes at rs1143634 and rs1143627 sites increased significantly in the primary frozen shoulder. Linkage disequilibrium analysis showed that rs16944, rs1143634 and rs1143627 tended to be balanced in the control group (D’ value < 0.1), while there was a certain degree of linkage disequilibrium at rs1143627 and rs1143634 sites in the primary frozen shoulder group (D’ value=0.595). Haplotype TTT increased the risk of primary frozen shoulder by 6.66 times compared with CCT type (TTT, OR=6.66, 95% CI=1.59-27.88, P=0.009 7). To conclude, there is a certain degree of linkage disequilibrium between interleukin-1B gene loci rs1143627and rs1143634 in patients with primary frozen shoulder; haplotype TTT formed by these three gene loci may increase the risk of developing primary frozen shoulder.

Key words: primary frozen shoulder, interleukin-1B, linkage disequilibrium, gene polymorphism, genetic locus, genotype

中图分类号:

申成凯, 刘坤, 刘伟良, 吕成昱, 赵海军. 白细胞介素1B基因连锁不平衡与原发性冻结肩的易感性[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(27): 4367-4372.

Shen Chengkai, Liu Kun, Liu Weiliang, Lyu Chengyu, Zhao Haijun. Association between interleukin-1B gene linkage disequilibrium and susceptibility to primary frozen shoulder[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(27): 4367-4372.

图/表（结果） 7

2.1 两组研究对象的基本人口统计见表2。PFS患者和对照组之间在年龄和性别分布方面差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.2 DNA测定和PCR产物、酶切、测序结果该研究所提取的DNA质量浓度为60-300 ng/mL，分光光度计测定A260/A280在1.6-2.0范围内。
IL-1B-511C/T位点等位基因C消化后产生190 bp和114 bp切割片段，等位基因T没有切割位点，消化后仍为304 bp片段。电泳图见图1。

IL-1B+3954C/T位点等位基因C消化后产生135 bp和114 bp的切割片段，等位基因T没有切割位点，消化后仍为249 bp片段。电泳图见图2。

IL-1B-31C/T位点等位基因T消化后产生150 bp和84 bp的切割片段，等位基因C没有切割位点，消化后仍为234 bp片段。电泳图见图3。

2.3 PFS患者与健康对照组IL-1B等位基因和基因型频率相关性健康对照组中每一组研究的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。IL-1B基因位点-511T/C，+3954C/T，-31C/T多态性的等位基因与基因型频率的计数，以及基因型的OR值计算与总结，见表3。在PFS患者中，IL-1B-511CT基因型分布与对照组差异无显著性意义(P=0.91)。IL-1B+3954C/T位点未发现TT基因型，等位基因T与等位基因C在PFS组和健康对照组分布比例有显著差异(P=0.025)，IL-1B+3954CT基因型在PFS组中的比例明显增加，与对照组差异有显著性意义(P=0.047)。通过计算OR和95%CI来估计基因型与PFS之间的关联性，结果显示与野生型CC相比，杂合子IL-1B+3954CT基因型患者发生PFS的风险升高(IL-1B+3954CT，OR=1.90，95%CI=1.08-3.35，P=0.025)，同时IL-1B+3954位点的C基因可能是个保护基因，IL-1B+3954位点具备C基因发生PFS的风险降低(IL-1B+3954CT，OR=0.555，95%CI=0.308-0.998，P=0.047)。IL-1B-31C/T位点CT基因型发生PFS的风险高于TT型，差异有显著性意义(IL-1B-31C/T，OR=1.74，95%CI=1.10-2.75，P=0.010)，两组包含的T基因与C基因频率差异无显著性意义。

2.4 IL-1B基因的单倍体型分析经SNPstat 单体型分析，发现8种单倍体型(单体型频率见表4)。在这8种单体型发生的频率中，最常见的CCT单体型在PFS组和健康对照组中分别占23.27%和32.05%。与CCT单倍体型相比较，单体型TTT与PFS高风险发病率具有更强的相关性，两组差异有显著性意义(TTT，OR=6.66，95%CI=1.59-27.88，P=0.009 7)。

2.5 IL-1B基因3个位点之间连锁不平衡分析经PHASE (http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php )软件分析，PFS组rs16944与rs1143634、rs1143627之间存在一定的连锁不平衡，其中rs1143627与rs1143634之间连锁不平衡度最强(D’值=0.595)，这2个位点有可能在同一个单倍体上。对照组rs16944、rs1143634、rs1143627 3个位点的连锁趋于平衡(D’值< 0.1)。PFS组和对照组中3个位点间的连锁不平衡比较，见图4和表5。

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引言

材料方法

1.1 设计采用病例对照研究，收集PFS患者及健康对照组，用酶联免疫吸附测定法测定血清中IL-1水平，用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对IL-1基因进行SNP分析，并测序验证酶切结果，采用SNPstats软件分析两组之间的基因型分布及基因型之间的频率差异，采用PHASE软件评估多位点所构建的单体型及连锁不平衡与PFS发病风险的关系，从而得出IL-1B基因rs16944、rs1143634和rs1143627位点的SNP和单体型以及各个位点之间的连锁不平衡是否与PFS的易感性相关。
1.2 时间及地点研究于2021年1月至2023年5月在青岛市胶州中心医院完成。
1.3 对象选取2021年1月至2023年5月在青岛市胶州中心医院就诊的PFS患者，招募184例原发性或有该病史的患者，所有病例分别经2名骨科专家共同诊断确定。
纳入标准[10]：①肩关节疼痛至少1个月；②肩关节被动活动受限，且X射线片显示无明显异常；③MRI提示肩关节囊增厚，尤其在腋囊区更明显，喙肱韧带增粗，未发现肩袖、盂唇、肱二头肌长头以及肩锁关节病理改变；④无心血管疾病、甲状腺疾病、糖尿病等风险因素。
排除标准：①肩关节疼痛其他相似疾病：肩袖部分或全层撕裂，肱二头肌肌腱炎，钙化性肌腱炎；②肩周创伤后继发性疼痛：既往肱骨干骨折、肩锁关节脱位、锁骨骨折继发肩关节疼痛；③脑、神经性肩关节疼痛：既往颈神经根病、脑血管意外病史；④内分泌失调性肩关节疼痛：甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、肾上腺功能减退症。
对照组选自青岛市胶州中心医院健康体检中心的260人，既往无原发性病史，经物理检查及实验室检查无上述排除标准中的疾病。
统计所有研究对象的年龄、性别、身高，并计算体质量指数等。
该研究经青岛市胶州中心医院伦理委员会审核通过[科伦审第(2023)102501号]，参与者均在数据和样本收集之前签署书面知情同意书。
1.4 方法
1.4.1 DNA提取使用含乙二胺四乙酸的试管从PFS患者及健康志愿者外周静脉穿刺采集5 mL静脉血，并于-80 ℃冰箱保存。采用非离心柱型血液基因组DNA提取系统试剂盒(TIANGEN BIOTECH)从全血中提取DNA，使用分光光度计测定DNA纯度，当A260/A280在1.6-2.0范围内，说明DNA纯度合格，纳入实验，-80 ℃保存。

1.4.2 PCR扩增及SNP分型应用PCR技术对所选的3个SNP位点的基因序列进行扩增，然后取PCR反应产物加入相应的限制性内切酶进行酶切，取酶切片段放入2%琼脂糖凝胶电泳，根据凝胶成像系统显示的结果确定基因类型。引物序列、反应条件及限制性内切酶详见表1。

1.5 主要观察指标 ①电泳检测酶切的DNA片段大小；②各个基因型的出现频数；③基因型之间的单体型分布及连锁不平衡分析。
1.6 统计学分析主要软件包括SPSS 19.0、PHASE(http.//analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php)和SNPstats。采用SPSS 19.0进行两独立样本的t检验、卡方检验；统计学处理连锁不平衡分析中的D’值由PHASE软件完成，采用SNPstats进行对照组Hardy-Weinberg(H-W)遗传平衡检验及患病风险比值比(odds ratio，OR)分析，采用PHASE软件评估多位点所构建的单体型及连锁不平衡与PFS的发病风险。根据不同位点连锁不平衡概率及单倍体出现频率差异计算，P < 0.05为差异有显著性意义。文章使用的统计学方法经青岛大学统计学专家指导完成。

讨论

PFS是一种常见的疾病，可导致严重的日常生活活动损害，它由3个阶段组成，可通过肩关节镜识别，从关节囊膜炎症开始到纤维化结束，这是PFS发病进展中最重要的病理过程[14]。这种疾病的治疗通常侧重于控制炎症和纤维化进程，考虑滑膜纤维化可能在冻肩病中发挥更重要的作用。滑膜纤维化的特征是成纤维细胞增殖和胶原合成与胶原降解之间的不平衡[15]，这种不平衡导致胶原蛋白过度沉积在细胞外基质中，导致滑膜增厚和僵硬。RODEO等[16]曾报道 IL-1β、转化生长因子β1、Ⅰ型胶原α1链和基质金属蛋白酶3基因多态性可能参与PFS的发生发展，IL-1β、基质金属蛋白酶3、转化生长因子β1和Ⅰ型胶原α1链在组织纤维化的发生发展中起重要作用，这可能与受到异常表达的细胞因子调节有关，炎症细胞因子的基因变异也决定了PFS的发病率不同。据报道炎症递质如IL-1α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α在炎症反应和胶原分解代谢中起重要作用[17-18]。导致PFS发病的因素是多种多样的，并且主要围绕炎症和纤维化途径。在全身性或局部炎症过程中，炎症细胞因子是PFS发生的基石，因此可以作为疾病发展的标志物。在这些炎症细胞因子中，关节囊中的肿瘤坏死因子α、环氧化酶1和环氧化酶2以及肩峰下囊中的IL-1α、IL-1β、肿瘤坏死因子α和环氧化酶2被发现过度表达[19]。在关节囊或盂肱关节滑膜中，IL-1α、IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子β水平升高在PFS发病中起重要作用[20]。此外，研究发现IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α的诱导与PFS发生有关[21-22]，目前炎症细胞因子的基因遗传对肩部疾病的影响越来越多地被研究，如肩袖损伤、不稳定和肩关节冻结。虽然初步研究结果具有启发性，有必要逐步建立基因组谱分类的遗传标记数据库，以后可能有助于预测疾病的风险，为PFS的诊断及治疗提供新的方法。该文章通过采用多态性分析和基因位点的连锁不平衡分析来研究PFS的高风险基因位点，通过寻找导致IL-1β在滑膜纤维化中升高的基因位点来揭示治疗PFS的靶点。
国内外已有大量关于IL-1B rs16944、rs1143634和rs1143627基因多态性与多种疾病易感性关系的研究，而这些研究均表明IL-1B基因多态性在各疾病的发生发展中存在重要作用。CHO等[23]发现在韩国人群中IL-1B rs1143627基因多态性与低剂量阿司匹林诱导的胃溃疡有关系，与IL-1B-31T/C CT基因型相比，CC基因型明显增加低剂量阿司匹林诱导的胃溃疡发病风险。2022年，ZHENG等[24]做了一项Meta分析发现白种人IL-1B rs16944位点多态性与败血症风险相关。另外VARLJEN等[25]也发现基因型IL1B-511AA与早期白血病易感性相关，是早期白血病早产儿致命结局的重要预测因子。KAPELSKI等[26]通过对波兰621例精神分裂患者和531例正常患者的白细胞介素和白细胞介素受体基因的功能多态性分析，发现IL-1B 基因位点rs1143634，rs1143643，rs16944，rs4848306，rs1143623，rs1143633，rs1143627之间存在强的连锁不平衡。WANG等[27]通过连锁不平衡分析发现在子癫前期患者中IL-1B rs1143627位点SNP与 rs16944位点存在强连锁不平衡。由此可见多种疾病的发生均与IL-1B基因rs16944、rs1143634、rs1143627位点的基因多态性有明显关系。PFS发病机制方面的研究主要包括炎症和纤维化对该病的作用，然而这些研究尚不能阐述PFS的具体发病机制。此次研究首次探讨IL-1B rs16944、rs1143634和rs1143627位点基因多态性及其之间的连锁不平衡与PFS易感性的关系，可能在分子生物学领域初步揭示PFS发病的遗传因素。
SMITH等[28]通过17个多态位点的连锁不平衡分析发现IL-1R1启动子和IL-1A-IL-1B-IL-1RN复合体存在强大连锁不平衡，同样的，他们还发现在IL-1A-IL-1B-IL-1RN复合体基因内存在强的连锁不平衡。在此次实验中发现与野生型CC相比，杂合子IL-1B +3954CT基因型的患者发生PFS的风险升高(IL-1B+3954CT，OR=1.90，95%CI=1.08-3.35，P=0.025)，同时IL-1B+3954位点的C基因是保护基因， IL-1B+3954位点具备C基因发生PFS的风险降低(IL-1B+3954CT，OR=0.555，95%CI=0.308-0.998，P=0.047)。IL-1B-31C/T位点CT基因型发生PFS的风险高于TT型，差异有显著性意义(IL-1B-31CT，OR=1.74，95%CI=1.10-2.75，P=0.010)，并对3个SNP间的连锁不平衡在PFS发病过程中的作用做初步探讨，实验数据分析显示，在对照组中，rs16944、rs1143634、rs1143627位点之间不存在连锁不平衡，而趋于连锁平衡，这也就说明这3个位点不在同一个单倍体上，在PFS组中，rs1143627与rs1143634之间存在一定的连锁不平衡(D’值=0.595)，这两个位点有可能在同一个单倍体上。通过单倍体差异分析发现这3个位点连锁组成的单体型TTT与PFS高风险发病率具有较强的相关性，两组差异有显著性意义(TTT，OR=6.66， 95%CI=1.59-27.88，P=0.009 7)。这些数据为PFS潜在遗传病因的理解以及发病机制提供了参考，临床在初步诊断PFS时，IL-1β也许能作为一种特异性标志物。最近ALGHAMDI等[29]通过对1 122例PFS患者或者他们的滑膜/包膜成纤维细胞进行了16项研究得出结论，在控制肩周炎和纤维化途径的共同发病机制方面证明了新的候选药物的有效性，因此早期控制和有效治疗PFS这一严重疾病终将成为现实。
目前，对PFS的研究主要集中在病理学、影像学研究、临床诊断和治疗，对潜在的发病机制、遗传变异研究明显不足。该研究找到一点突破，但也存在一些局限性：首先，基因研究的样本量很小，虽然评估遗传变异可能有助于理解PFS的病因学，但仍然有必要在更大人群中进行验证；第二，P值没有进行多重比较的调整，基因变异是否根据它们在关节组织中的功能来合理选择，尚且不明；此外，由于选择样本的地域差异、种族差异、诊断标准不同等原因，可能导致样本分组假阳性。事实上，PFS是一种多因素参与形成的疾病，是不同基因表达的总和，而且一个位点的基因表达对疾病的影响很小，所以仍然有必要寻找更多的遗传标记，才能更好地探索预防PFS疾病发生的方法。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

白细胞介素1B基因连锁不平衡与原发性冻结肩的易感性

Association between interleukin-1B gene linkage disequilibrium and susceptibility to primary frozen shoulder

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