2.1   实验动物数量分析   参加实验小鼠数量共计80只，随机分为4组，每组20只，每组随机取12只小鼠进入结果分析，中途无脱落。
2.2   小鼠海马DCX的表达   图1A为小鼠海马DCX mRNA表达。野生运动组DCX mRNA表达显著高于野生对照组(P < 0.05)，AD运动组DCX mRNA表达与AD对照组相比无显著差异(P=0.35)；AD对照组DCX mRNA表达与野生对照组相比无显著差异，AD运动组DCX mRNA表达显著低于野生运动组(P=0.044)。图1B为小鼠海马DCX蛋白表达。野生运动组DCX蛋白表达显著高于野生对照组(P < 0.05)，AD运动组DCX蛋白表达显著高于AD对照组(P < 0.05)；AD对照组DCX蛋白表达与野生对照组相比无显著差异， AD运动组DCX蛋白表达显著低于野生运动组(P < 0.05)。



图2为小鼠海马DCX免疫荧光染色，图中蓝色代表DAPI标记的细胞核，红色代表小鼠海马齿状回区DCX免疫阳性产物表达。图3A为小鼠海马齿状回区DCX+细胞数量。野生运动组DCX+细胞数量显著高于野生对照组(P < 0.005)，AD运动组DCX+细胞数量显著高于AD对照组(P < 0.005)；AD对照组DCX+细胞数量显著低于野生对照组(P=0.002)，AD运动组DCX+细胞数量显著低于野生运动组(P < 0.005)。图3B为小鼠海马齿状回区DCX荧光强度。野生运动组DCX荧光强度显著高于野生对照组(P < 0.005)，AD运动组DCX荧光强度显著高于AD对照组(P < 0.005)；AD对照组DCX荧光强度与野生对照组相比无显著差异(P=0.903)，AD运动组DCX荧光强度显著低于野生运动组(P=0.001)。这表明长期有氧运动可以提高野生型小鼠及AD小鼠海马齿状回区DCX+细胞数量及DCX表达。 







2.3   小鼠海马Ki67的表达    图4A为小鼠海马Ki67 mRNA表达。野生运动组Ki67 mRNA表达显著高于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组Ki67 mRNA显著高于AD对照组(P=0.039)；AD对照组Ki67 mRNA表达与野生对照组相比差异不显著(P=0.829)，AD运动组Ki67 mRNA表达与野生运动组相比差异不显著(P=0.051)。图4B为小鼠海马Ki67蛋白表达。野生运动组Ki67 蛋白表达显著高于野生对照组(P=0.012)，AD运动组Ki67蛋白显著高于AD对照组(P=0.024)；AD对照组Ki67蛋白表达显著低于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组Ki67蛋白表达显著低于野生运动组(P < 0.000 5)。



图5为小鼠海马Ki67免疫荧光染色，图中蓝色代表DAPI标记的细胞核，红色代表Ki67免疫阳性产物表达。图6A为每个视野下小鼠海马齿状回区Ki67+细胞数量。野生运动组Ki67+细胞数量显著高于野生对照组(P < 0.005)，AD运动组Ki67+细胞数量显著高于AD对照组(P=0.004)；AD对照组Ki67+细胞数量与野生对照组相比无显著差异(P=0.68)，AD运动组Ki67+细胞数量显著低于野生运动组(P=0.003)。图6B为小鼠海马齿状回区Ki67荧光强度。野生运动组Ki67荧光强度显著高于野生对照组(P < 0.005)，AD运动组Ki67荧光强度显著高于AD对照组(P=0.008)；AD对照组Ki67荧光强度与野生对照组相比无显著差异(P=0.597)，AD运动组Ki67荧光强度显著低于野生运动组(P=0.048)。这表明长期有氧运动可以提高野生型小鼠海马Ki67的表达，AD转基因小鼠海马Ki67的表达相较于野生型小鼠没有显著差异，而长期有氧运动能够显著提高AD小鼠海马Ki67的表达。 







2.4   小鼠海马NeuN的表达   图7A为小鼠海马NeuN mRNA表达。野生运动组NeuN mRNA表达显著高于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组NeuN mRNA表达显著高于AD对照组(P=0.001)；AD对照组NeuN mRNA表达显著低于野生对照组(P=0.025)，AD运动组NeuN mRNA表达显著低于野生运动组(P=0.008)。图7B为小鼠海马NeuN蛋白表达。野生运动组NeuN 蛋白表达与野生对照组相比无显著差异(P=0.072)，AD运动组NeuN蛋白表达显著高于AD对照组(P < 0.000 5)；AD对照组NeuN蛋白表达显著低于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组NeuN蛋白表达显著低于野生运动组(P < 0.000 5)。




图8为小鼠海马NeuN免疫荧光染色，图中蓝色代表DAPI标记的细胞核，红色代表NeuN免疫阳性产物表达。图9A为每个视野下小鼠海马齿状回区NeuN+细胞数量。野生运动组NeuN+细胞数量与野生对照组相比无显著差异(P=0.748)，AD运动组NeuN+细胞数量显著高于AD对照组(P=0.002)；AD对照组NeuN+细胞数量显著低于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组NeuN+细胞数量显著低于野生运动组(P=0.001)。图9B为小鼠海马齿状回区NeuN荧光强度。野生运动组NeuN荧光强度与野生对照组相比无显著差异(P=0.504)，AD运动组NeuN荧光强度显著高于AD对照组(P=0.032)；AD对照组NeuN荧光强度显著低于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组NeuN荧光强度显著低于野生运动组(P=0.007)。这表明长期有氧运动并未影响到野生型小鼠海马NeuN的表达，AD转基因小鼠海马NeuN的表达相较于野生型小鼠显著降低，而长期有氧运动能够显著提高其海马齿状回区NeuN的表达。  







2.5   小鼠海马βⅢ-tubulin的表达   图10A为小鼠海马βⅢ-tubulin mRNA表达。野生运动组βⅢ-tubulin mRNA表达显著高于野生对照组(P=0.006)，AD运动组βⅢ-tubulin mRNA表达显著高于AD对照组(P=0.02)；AD对照组βⅢ-tubulin mRNA表达显著低于野生对照组(P=0.025)，AD运动组βⅢ-tubulin mRNA表达显著低于野生运动组(P=0.008)。图10B为小鼠海马βⅢ-tubulin蛋白表达。野生运动组βⅢ-tubulin蛋白表达显著高于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组βⅢ-tubulin蛋白表达显著高于AD对照组(P < 0.000 5)；AD对照组βⅢ-tubulin蛋白表达显著低于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组βⅢ-tubulin蛋白表达显著低于野生运动组(P < 0.000 5)。  



图11为小鼠海马βⅢ-tubulin免疫荧光染色，图中蓝色代表DAPI标记的细胞核，红色代表βⅢ-tubulin免疫阳性产物表达。图12A为每个视野下小鼠海马齿状回区βⅢ-tubulin+细胞数量。野生运动组βⅢ-tubulin+细胞数量显著高于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组βⅢ-tubulin+细胞数量显著高于AD对照组(P=0.025)；AD对照组βⅢ-tubulin+细胞数量显著低于野生对照组(P=0.002)，AD运动组βⅢ-tubulin+细胞数量显著低于野生运动组(P < 0.000 5)。



图12B为小鼠海马齿状回区βⅢ-tubulin荧光强度。野生运动组βⅢ-tubulin荧光强度与野生对照组相比无显著差异(P=0.409)，AD运动组βⅢ-tubulin荧光强度显著高于AD对照组(P=0.045)；AD对照组βⅢ-tubulin荧光强度显著低于野生对照组(P < 0.000 5)，AD运动组βⅢ-tubulin荧光强度显著低于野生运动组(P < 0.000 5)。这表明长期有氧运动可以显著提高AD小鼠海马齿状回区βⅢ-tubulin的表达，AD转基因小鼠海马βⅢ-tubulin的表达相较于野生型小鼠显著降低，而长期有氧运动能够显著提高其海马βⅢ-tubulin的表达式。

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运动在延年益寿和增强体质方面有着巨大的潜力。另外，它还被越来越多地用于预防和治疗各种身体疾病，如心血管疾病和糖尿病等。事实上，运动对情绪、空间学习记忆和语言记忆以及相关认知有许多益处。自从发现海马齿状回神经发生以来，成年海马神经发生与正常生理条件下海马相关的认知功能有关，如学习、记忆和模式分离等。成年海马神经发生是指成年神经干细胞通过中间祖细胞和成神经细胞的扩增，以及这些新生神经元与现有神经回路的整合，产生新的功能性成熟齿状颗粒细胞的过程。神经干细胞既存在于哺乳动物发育的神经系统中，也存在于成年哺乳动物的特定脑区，如海马等。由神经干细胞分化而来的神经元、星形胶质细胞与少突胶质细胞是脊椎动物神经中枢内的3种主要细胞[1]。神经干细胞能够复制出完全一样的神经干细胞以维持其多能性，或者通过各种分化途径成为神经元、星形胶质细胞与少突胶质细胞等，而失去一定程度的多能性，这称之为神经干细胞的命运决定。人们普遍认为神经发生存在于成年哺乳动物的海马体中[2]，如果抑制海马的神经发生，啮齿类动物的海马依赖性记忆，如Morris水迷宫的学习记忆能力、情境恐惧条件反射、空间和物体识别及模式分离等认知功能将会下降[3-4]。此外，在海马新生成的神经细胞中，突触可塑性也会得到增强，同时这些新细胞具有长时程增强效应的潜力[5]。
尽管阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)发生的确切神经生物学机制仍不清楚，但大脑中与学习和记忆有关的区域出现了严重的神经元丢失，如海马和前额叶皮质。成年海马神经发生对学习和记忆功能的影响表明它参与了AD的发病，因为在AD确诊前15年即出现不良的记忆功能。转基因AD小鼠模型显示，海马依赖的学习和记忆任务(如空间学习、物体识别和情境恐惧条件反射)存在缺陷。然而，对其中几种模型的成年海马神经发生进行研究，却得到了相互矛盾的结果。对于携带有淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因的AD小鼠，如PDAPP小鼠、APP23小鼠及APP/PS1小鼠，其成年海马神经发生显著下降，其中APP/PS1小鼠成年海马神经发生下降表现为齿状回区神经干细胞/祖细胞和成神经细胞减少[6]。
自从有学者首次证明了跑步可以刺激小鼠齿状回的神经发生和可塑性之后，神经科学领域发生了巨大的变化，这一结果的出现，使得人们之前认为大脑中神经元数量在出生后保持不变的假设受到了冲击。研究表明，在经历增殖、分化和迁移之后，这些由运动引起的齿状回新生神经元被整合到海马体的神经回路中[7]。
目前，运动是治疗重度抑郁症的一种有效方式，它还有助于预防和减缓AD、痴呆症和与年龄相关的认知能力下降[8]。在运动和这些健康益处之间的一个潜在的中介可能是成年海马神经发生。该研究探索运动对AD小鼠成年海马神经发生过程的影响。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1    设计   随机对照动物实验，对计量资料进行2(基因型)×2(干预方式)的两因素被试间方差分析，事后比较采用Bonferroni 检验。
1.2   时间及地点   实验于2019年6月至2020年5月在成都体育学院完成。
1.3   材料   健康3月龄雄性野生型小鼠(C57BL/6Jnju)及3月龄APP/PS1双转基因AD小鼠各40只，体质量25-30 g，购于南京大学-南京生物医药研究院，许可证号：苏ICP备10073918号-3。动物的饲养条件：环境清洁，安静，室温20-28 ℃，相对湿度为40%-60%，模拟自然光照条件，每日光照12 h，自由摄取动物饲料和饮用纯净水，每周换经过紫外线严格消毒的垫料、食物及饮用水。
动物实验经过成都体育学院伦理委员会批准，审批号为[2021]21号。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。实验动物在麻醉下进行所有的手术，并最大限度地减少其疼痛、痛苦和死亡。
1.4   方法   
1.4.1   实验动物及运动方案   将小鼠适应性喂养1周后随机分为4组：野生对照组(WTC)、野生运动组(WTE)、AD对照组(ADC)、AD运动组(ADE)，每组20只。对照组不进行运动，运动组进行为期5个月的有氧运动干预。
1.4.2   有氧运动方案   在运动训练开始前，所有的运动组小鼠适应跑步机环境10 min，连续2 d(第1天5 m/min，第2天8 m/min)。适应结束后，各运动组进行跑台运动，每周5 d，每天30 min，持续5个月。在每次训练过程中，以10 m/min的速度开始跑5 min，然后以15 m/min的速度跑20 min，最后以10 m/min的速度跑5 min结束。在这种强度下，当小鼠停止不运动时，不对小鼠进行电刺激，只轻柔地触摸尾巴让小鼠继续运动[9]。
1.4.3   脑组织取材和相关指标检测   运动干预结束后24-48 h内，进行大脑及海马组织取材。经心脏快速灌注生理盐水及慢速灌注预冷至4 ℃的40 g/L多聚甲醛之后，用眼科剪、镊子迅速剥开颅骨取出脑组织。每组随机取6只小鼠大脑用于制作冰冻切片以备免疫荧光染色及尼氏染色观察分析， 6只小鼠海马用于提取mRNA及蛋白进行Real-time PCR及Western blot检测。
1.4.4   切片制备   将大脑组织放入40 g/L多聚甲醛溶液中固定24 h，然后依次放入10%，20%，30%的蔗糖溶液中进行梯度脱水5-7 d，在冰冻切片机中制作厚度为5 μm的切片，置于-20 ℃冰箱中保存备用。

1.4.5   免疫荧光染色观察海马DCX、Ki67、βⅢ-tubulin及NeuN蛋白表达   取出事先切好保存于-20 ℃冰箱的冰冻脑组织切片，在4 ℃环境下于40 g/L多聚甲醛中固定10 min，PBS清洗2次，在组织切片上滴加体积分数3%的过氧化氢溶液封闭，避光室温孵育25 min，于4 ℃环境下孵育一抗过夜，PBS清洗，用荧光抗体(1∶100，R&D Systems USA)37 ℃环境下避光孵育1 h，采用DAPI进行核染色，利用OLYMPUS显微镜获得荧光图像，使用Image-Pro+ 6.0软件分析荧光强度(AU/μm2)。一抗名称见表1。

1.4.6   Real-time PCR检测海马神经发生相关基因的mRNA表达   采用RNAzol® RT RNA Isolation Reagent (GeneCopoeiaTM，USA)试剂提取海马组织RNA，实验严格按照试剂说明进行操作。将提取的mRNA于当天反转录为cDNA，PCR引物见表2。在PCR管中配置qPCR反应体系，加入12.5 μL的Maxima SYBR Green qPCR Master Mix试剂，加入上下游引物(≤5 μmol/L)，DNA模板(≈1 000 ng)，用不含核酸酶的ddH2O配至25 μL。完全混合预混液，分配至八联管中，将八联管放入CFX96实时荧光定量仪中，按三步法循环方案进行反应。反应结束后，分析 PCR 产物的熔解曲线，确定反应特异性。数据处理采用2-ΔΔCT(Livak)方法。

1.4.7   Western blot检测海马神经发生相关基因的蛋白相对表达水平   将海马组织放入尖头EP管内，按照每1 mg组织加入4 ℃的10 μL RIPA 裂解缓冲液(每1 mL RIPA 裂解液中加入40 μL蛋白酶抑制剂和10 μL PMSF溶液)中匀浆，12 000 r/min、4 ℃离心10 min后取上清；采用BCA法检测各样本上清中的蛋白浓度；每个样本取含定量蛋白的上清经加热变性处理后用SDS-PAGE凝胶(8%-10%分离胶+5%浓缩胶)垂直电泳分离蛋白，用湿转方法将蛋白质转至PVDF膜上(15-20 mA电流转膜30 min)，脱脂牛奶封闭目的蛋白条带1 h，之后用一抗分别将带有相应目的蛋白的PVDF膜在4 ℃环境中孵育过夜，TBST洗涤，然后用二抗(山羊抗鼠IgG，1∶2 000，北京中杉)室温孵育1 h；TBST洗涤后进行化学发光、显影、定影，获得蛋白印迹图像。扫描胶片，利用Gel pro plus软件分析目的蛋白和内参蛋白条带灰度值。一抗名称见表1。
1.5   主要观察指标   各组小鼠海马神经发生相关基因(DCX、Ki67、βⅢ-tubulin及NeuN)的mRNA及蛋白表达。
1.6   统计学分析   所有定量数据以x±s表示，运用SPSS 19.0统计软件进行分析处理。各实验包含2个因素，进行2(基因型)×2(干预方式)的两因素被试间方差分析。整个分析过程中，对不满足球形检验的统计量采用Greenhouse Geisser法矫正，事后比较采用Bonferroni法矫正，显著性水平设定为P < 0.05。使用GraphPad Prism 8及Photoshop软件制作图片。

AD的症状发展具有隐蔽和渐进的特点。早期学习和记忆出现受损是失忆症的典型特征，随后是复杂注意力、执行功能、语言、视觉空间功能、实践、认知、行为和/或社交行为出现损伤。AD的整个病程是不可逆的，一般在出现症状5-12年内则会死亡[10]。目前迫切需要一种能够预防或减缓疾病发展速度的治疗方法，但遗憾的是，迄今为止AD的研究成果在临床上的收效甚微。现有的治疗药物(包括神经介质代替疗法、促神经细胞代谢药、神经细胞保护剂等)只能在一定程度上暂时改善AD的症状，一旦停止用药其疗效便会很快消失[11]。近年来大量研究资料表明，适当的运动可预防AD的发生或延缓其病程进展[12]。流行病学数据表明体力活动数量与AD患病风险之间呈反比关系；长期体育运动可以改善老年人的学习记忆能力，减少其患AD的风险，如TOLPPANEN等[13]通过长达28年的随访对1 511名平均年龄为78.8岁老年人的认知功能进行评估，发现在中年时期开始就有较高体育活动度的人群可以有效减少患有AD的风险；HOFFMANN等[12]通过随机对照试验，对200名患有轻度AD的患者进行16周的有氧运动(每周3次，每次60 min)干预，发现有氧运动能够对轻度AD患者的学习记忆有明显改善作用；SOFI等[14]通过对15篇涉及33 816名研究对象(随访时间1-12年)的前瞻性研究报道进行Meta分析发现，不管运动的强度如何，所有的体育活动均可有效而持续地防止认知功能的下降；PANZA等[15]通过对19篇涉及20余项不同运动干预措施、1 145例平均年龄为77岁且有AD或AD风险受试者的文献进行Meta分析发现，运动训练能够延缓具有痴呆风险或AD人群的认知功能衰退，其中有氧运动是最有效的。在该研究中，作者选用的是APP/PS1双转基因AD小鼠，采用了15 m/min的跑速干预5个月。
AD患者的学习记忆等认知功能受到了严重损害。在学习记忆形成的过程中，神经元活动会发生显著变化，能够诱发突触重建，最终促使神经元网络重新连接。β淀粉样蛋白沉积、突触损失、Tau蛋白磷酸化、胆碱能系统紊乱、炎性反应等都会导致神经元的损伤[16-17]。越来越多的研究表明，大脑尤其是在海马部位的神经突触结构受损甚至消失以及突触活性或突触传递效能降低是AD患者学习记忆进行性受损的最直接原因[18]。在AD病程进展过程中会发生中间神经元的丢失，中间神经元对海马神经网络的兴奋性和同步性起着重要的调节作用。一直以来学者认为，突触的丢失和神经异常结构的重建会在β淀粉样蛋白斑块周围发生。MORENO-JIMENEZ等[19]在神经健康的人类受试者(直到90岁以前)海马齿状回中识别出数千个未成熟的神经元，而与之形成鲜明对比的是，随着AD病情的发展，这些神经元的数量和成熟程度会逐渐下降。TOBIN等[20]观察了老年人中没有认知障碍、轻度认知障碍和阿尔茨海默症患者大脑中海马神经发生的持续状况，发现具有认知障碍的患者其成神经细胞数量相比于没有认知障碍的人群会有所下降，成神经细胞数量越多，认知状态则会越好，突触蛋白的功能相互作用也会越强。 
在成年海马神经发生不同的阶段都有相应的标记物进行标记，主要的标记物包括BrdU(5-溴脱氧尿嘧啶核苷，细胞增殖标记物)、DCX(双皮质素，神经元迁移分化所必需蛋白，标记神经元前体细胞和未成熟的神经元)、Ki67(有丝分裂的标记物，细胞增殖相关蛋白)、βⅢ-tubulin (参与神经元细胞特异性分化的微管蛋白，标记新生神经元)、NeuN(神经元特异核蛋白，标记大多数分化后神经元)等[21]。以往大量研究已经证实运动对海马神经发生的有益影响。1999年，Gage实验室就采用BrdU标记法证明了自主跑步运动可以促进小鼠海马齿状回中新生神经元的增殖和存活[22]。在随后的一项研究中，该研究小组用同样的方法证明了长期自主转轮运动不仅能增强小鼠的海马神经发生，还能增强小鼠的空间学习能力[23]。自此以后，人们普遍发现运动训练可以促进神经发生，并能够提高啮齿类动物在记忆任务中的表现[24-26]。VAN PRAAG等[22-23]对小鼠进行研究发现，无论是游泳还是迷宫训练都不能改善齿状回的细胞增殖和神经生成，然而在跑步轮上进行的自主运动使齿状回的增殖细胞和神经生成网络增加了1倍。运动后齿状回神经发生的增加与空间记忆的增强有关，这表明持续的运动可通过增强神经发生而改善认知功能。为了支持这一观点，通过局部照射抑制神经发生消除了运动刺激对空间学习记忆的改善作用[27]。因此，运动诱导的海马神经发生被证明对改善啮齿动物空间记忆任务是必要条
件[28]。这些研究强调了运动和海马神经发生之间的联系，以及这种联系如何反映在认知功能的改善上。经过基因改造而下调海马细胞增殖的小鼠，在跑步运动后表现出细胞增殖和短期记忆的改善，运动后小鼠海马区BrdU和DCX阳性细胞增多，有趣的是，在跑步后的DCX阳性细胞中发现脑源性神经营养因子受体TrKB出现上调，这可能是海马神经发生增强的信号[29]。通过遗传学和药理学的方式增强AD小鼠成年海马神经发生及过表达脑源性神经营养因子可以模拟运动诱导的认知改善[28]。该研究发现，AD小鼠DCX、Ki67、βⅢ-tubulin及NeuN阳性细胞均显著低于野生型小鼠，表明AD小鼠成年海马神经发生过程遭到了损害。而无论是野生型小鼠还是AD小鼠，在经过长期有氧运动干预后，其海马齿状回区DCX、Ki67、βⅢ-tubulin阳性细胞都有显著提高，表明长期有氧运动可以促进小鼠成年海马神经发生过程中神经元增殖、迁移分化，神经元前体细胞、新生神经元数量显著增加。但是运动虽然提高了AD小鼠NeuN阳性细胞，但对于野生型小鼠并没有显著影响，这可能与AD小鼠分化成熟后的神经元凋亡增加有关。
虽然在人体上还无法检测到运动对神经发生的影响，但是有研究报道，运动会改善人的记忆等认知功能。例如，有研究发现年轻人(21-45岁)参加了12周有氧运动训练方案后，齿状回脑血容量增加，而这与陈述性记忆呈正相关[30]。类似地研究发现，年轻人(平均年龄22岁)进行急性和慢性高强度运动能够改善海马依赖性记忆(面孔名称匹配任务)的表现，并增加了血清脑源性神经营养因子水平[31]。还有研究表明，运动对患有或有罹患帕金森病和AD等神经退行性疾病风险的患者具有有益的认知效果，对抑郁症患者也有一定的益处[32]。在一项研究中，对平均年龄67岁的老年人进行为期1年的有氧运动训练干预，研究发现这些受试者空间记忆力显著提高，海马区显著增大，血清中脑源性神经营养因子水平也显著升高[33]。同样有研究表明，3个月的锻炼可以有效地增加大脑血流量，改善年龄在57-75岁人群的即时和延迟记忆能力[34]。此外，一些研究也发现参与多种训练方式的老年人在认知功能方面得到了改善[35]。这些研究强调了运动在促进认知健康方面的重要性，并证明了运动有可能改变大脑结构。虽然有证据表明老年人海马的神经发生有所减少，但由于研究人脑组织的技术和伦理限制，目前还没有证据能够直接表明锻炼能增加海马的神经发生，只有相关的证据能够支持这一假设。
结论：长期有氧运动可以促进AD小鼠成年海马神经发生过程中神经元增殖、迁移分化，神经元前体细胞、新生神经元数量显著增加。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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文题释义：

阿尔茨海默症：是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。阿尔茨海默症是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果，部分是由特定的基因变化引起的。处于阿尔茨海默症痴呆前阶段的患者，宜饮食调整(地中海饮食)、体力锻炼和认知训练结合起来以延缓认知功能下降。
成年海马神经发生：是指成年神经干细胞通过成神经细胞和中间祖细胞的扩增，以及将新生神经元与固有的神经回路进行整合，产生新的功能性成熟齿状颗粒细胞的过程。成年海马神经发生是海马三突触回路结构和功能可塑性的基础。而成年海马神经发生受损可能与阿尔茨海默症记忆缺陷密切相关，这或许能够作为新的治疗靶点用于阿尔茨海默症的治疗。Notch1的激活与抑制分别影响着不同类型基因的转录活性，因此Notch 1信号通路是影响成年海马神经发生的重要通路之一。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

海马是阿尔茨海默症受影响最大的区域之一，会出现明显的β淀粉样蛋白沉积、突触损失、Tau蛋白磷酸化等病理现象。此外，在海马体中存在着成年哺乳动物大脑中最独特的现象之一，即在整个生命中都会有新神经元的发生，这个过程被称为成年海马神经发生，海马回路的可塑性要依赖于成年海马神经发生。研究人员观察了老年人中没有认知障碍、轻度认知障碍和阿尔茨海默症患者大脑中海马神经发生的持续状况，发现具有认知障碍的患者其成神经细胞数量相比于没有认知障碍的人群会有所下降，成神经细胞数量越多，人的认知状态则会越好，突触蛋白的功能相互作用也会越强。成年海马神经发生可能为阿尔茨海默症记忆缺陷的潜在相关机制，这种机制或许能够作为新的治疗靶点用于阿尔茨海默症的治疗。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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