基于NHANES数据库分析女性特殊生理期相关数值与绝经后骨密度的关系

doi:10.12307/2023.811

中国组织工程研究 ›› 2023, Vol. 27 ›› Issue (32): 5191-5195.doi: 10.12307/2023.811

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基于NHANES数据库分析女性特殊生理期相关数值与绝经后骨密度的关系

杨云虹1，凡一诺2，章家皓1，张湘琪1，赵小凤3，陈镇秋3，孙晓峰3

1广州中医药大学第一临床医学院，广东省广州市 510405；2 广州中医药大学第三临床医学院，广东省广州市 510405；3 广州中医药大学第一附属医院，广东省广州市 510405

收稿日期:2022-09-19 接受日期:2022-10-28 出版日期:2023-11-18 发布日期:2023-03-23
通讯作者: 孙晓峰，医学博士，主任医师，广州中医药大学第一附属医院，广东省广州市 510405
作者简介:杨云虹，女，1997年生，广西壮族自治区桂林市人，汉族，广州中医药大学在读硕士，医师，主要从事中西医结合妇产科学疾病研究。
基金资助:
广州中医药大学“双一流”与高水平大学学科协同创新团队项目(2021xk46)，项目负责人：陈镇秋；国家自然科学基金项目(81573996)，项目负责人：陈镇秋

The relationship between postmenopausal bone mineral density and specific physiological period values in women based on NHANES database

Yang Yunhong1, Fan Yinuo2, Zhang Jiahao1, Zhang Xiangqi1, Zhao Xiaofeng3, Chen Zhenqiu3, Sun Xiaofeng3

1First School of Clinical Medicine, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 2Third School of Clinical Medicine, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 3First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China

Received:2022-09-19 Accepted:2022-10-28 Online:2023-11-18 Published:2023-03-23
Contact: Sun Xiaofeng, MD, Chief physician, First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
About author:Yang Yunhong, Master candidate, Physician, First School of Clinical Medicine, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
“Double First-class” and High-level University Collaborative Innovation Team Project of Guangzhou University of Chinese Medicine, No. 2021xk46 (to CZQ); National Natural Science Foundation of China, No. 81573996 (to CZQ)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
NHANES数据库：国家健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey ，NHANES)始于20世纪60年代初，是一项持续收集美国家庭人口健康和营养信息的国家健康检查调查，其中的数据描述了美国人群的饮食摄入量和风险因素、特定饮食相关疾病和其他疾病的患病率估计。
女性特殊生理时期：是指女性一生中不同于男性的特殊时期，如月经初潮、绝经、孕期、妊娠期等，这对于雌激素水平的变化有着一定的影响。

背景：明确女性特殊生理时期与绝经后低骨密度发生的确切关系，可作为未来预测女性绝经后低骨密度的关键，并为预防低骨密度的发生提供参考价值。
目的：探究女性不同特殊时期相关数据与绝经后低骨密度之间的关系。
方法：利用2017-2020年NHANES总库收集数据，纳入总样本15 560名，筛选出最终参与者1 563名，获取其骨密度值后，计算出T分数，将诊断为骨质疏松和骨量减少者合为观察组，正常骨量者为对照组。通过建立3个线性回归模型来评估月经初潮年龄、绝经年龄、孕次、产次对绝经后低骨密度的影响。最后，通过多元逻辑回归的结果相互验证不同孕次、产次与低骨密度之间的关系。
结果与结论：①初潮年龄大于13岁参与者绝经后低骨密度的发生率是初潮年龄小于12岁参与者的1.62倍。相对于绝经年龄在45岁以下者，绝经年龄在45-55岁之间者绝经后发生低骨密度的OR值为0.72，55岁以上者绝经后发生低骨密度的OR值为0.51。孕次与股骨部位的T分数呈负相关，与大转子的T分数呈负相关，与腰椎的T分数无相关性。产次与股骨和腰椎的T分数无关，仅有产次和大转子呈负相关。②结果显示，月经初潮年龄越晚，绝经年龄越早，怀孕次数越多，绝经后越容易出现低骨密度；孕次对股骨及大转子骨密度的影响最显著。
https://orcid.org/0000-0002-1629-5179(杨云虹)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 生理时期, 月经初潮年龄, 绝经年龄, 孕次, 产次, 骨密度

Abstract: BACKGROUND: Clarifying the exact relationship between specific physiological periods and postmenopausal low bone mineral density in women can be a key to predicting low bone mineral density in postmenopausal women and provide a reference value for preventing the occurrence of low bone mineral density.
OBJECTIVE: To investigate the association between different special periods and postmenopausal low bone mineral density in women.
METHODS: A total of 15 560 samples were collected from the NHANES database (published from 2017 to 2020), and 1 563 participants were screened out. Their bone mineral density values were acquired to calculate the T-score. Those with osteoporosis and osteopenia were enrolled in observation group, while those with normal bone mass acted as controls. Three linear regression models were established to evaluate the effects of age at menarche, age at menopause, gravidity and parity on postmenopausal low bone mineral density. Finally, the results of multivariate logistic regression analyses were used to verify the relationship among gravidity, parity and low bone mineral density.
RESULTS AND CONCLUSION: The incidence of postmenopausal low bone mineral density was 1.62 times higher in participants aged > 13 years at menarche than those aged < 12 years at menarche. Relative to menopausal age under 45, the odds ratio value for postmenopausal low bone mineral density was 0.72 for those between 45-55 years of age at menopause and 0.51 for those over 55 years of age at menopause. Gravidity was negatively correlated with the T scores of the femur and greater trochanter but showed no correlation with the T score of the lumbar spine. Parity was not related to the T scores of the femur and lumbar spine but only negatively related to the T score of the greater trochanter. The later the age of menarche, the earlier the age of menopause, the more pregnancies, the greater the likelihood of postmenopausal lower bone mineral density. Gravidity has the most significant effect on the bone mineral density of the femur and greater trochanter.

Key words: physiological period, age at menarche, age at menopause, gravidity, parity, bone mineral density

中图分类号:

杨云虹, 凡一诺, 章家皓, 张湘琪, 赵小凤, 陈镇秋, 孙晓峰. 基于NHANES数据库分析女性特殊生理期相关数值与绝经后骨密度的关系[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(32): 5191-5195.

Yang Yunhong, Fan Yinuo, Zhang Jiahao, Zhang Xiangqi, Zhao Xiaofeng, Chen Zhenqiu, Sun Xiaofeng. The relationship between postmenopausal bone mineral density and specific physiological period values in women based on NHANES database[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2023, 27(32): 5191-5195.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析 1 563名参与者的相关资料全部进入结果分析。
2.2 参与者的基本特征共有1 563名40岁以上的绝经后女性参与者，正常骨量参与者有1 043人，低骨密度组总人数为520名，占总人数的33.3%。低骨密度组的人口中平均年龄为(65.45±8.47)岁，平均体质量指数为(28.17±6.08) kg/m2。低骨密度组组中有饮酒史的占87.8%，糖尿病病史的占12.06%；在种族中，墨西哥人占3.93%，墨西哥白人占74.6%，墨西哥黑人占6.34%，其他墨西哥人占6.46%，其他种族占8.66%。以上协变量P < 0.05，具有统计学意义。余所有参与者的基本特征如表1所示。
2.3 多元回归分析结果如表2中所示，月经初潮年龄、绝经年龄均与绝经后低骨密度有关，孕次和产次对绝经后骨密度影响不大。月经初潮年龄越大，女性在绝经后发生低骨密度的概率越大，初潮年龄大于13岁参与者在绝经后低骨密度的发生率是初潮年龄小于12岁参与者的1.62倍[OR值为1.62，95%CI(1.16，2.28)]。而绝经年龄越晚，发生低骨密度的概率越小，相对45岁以下的女性，绝经年龄在45-55岁之间者绝经后发生低骨密度的OR值为0.72[95%CI(0.56，0.94)]，绝经年龄在55岁以上者绝经后发生低骨密度的OR值为0.51[95%CI(0.29，0.88)]。

进一步探索孕次和产次对不同部位骨密度(T分数)的影响，发现怀孕次数对股骨以及大转子有影响，经过精确调整协变量后，孕次与股骨部位的T分数呈负相关，见表3。孕次无论是多少次，相对比未孕来说，均与大转子T分数呈负相关，孕1-2次、3-4次以及≥5次的β值(95%CI)分别为-0.28(-0.54，-0.03)，-0.26(-0.51，-0.01)，-0.31(-0.58，-0.04)，但是与腰椎的T分数无相关性。产次与股骨和腰椎的T分数亦无关，仅有产次和大转子T分数呈负相关，其β值(95%CI)为-0.20(-0.38，-0.02)。

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引言

骨密度是指单位面积骨矿物质的含量，是一项反映人体骨骼发育情况、评估骨钙含量的临床指标[1]。骨密度可以评估人体的骨质情况，是诊断骨质疏松的重要指标。根据WHO的标准，骨密度可用T分数表示，当T分数≥-1.0时表示骨量正常；当-2.5 < T分数<-1.0表示骨量减少；当T分数≤-2.5时表示骨质疏松。T分数<-1.0时也统称为低骨密度。而低骨密度会引起骨脆性增加，其与骨折风险密切相关，可能增加卧床率，严重影响人们的生活质量[2]。
目前的研究发现，骨密度改变在成年早期就开始了，并且每10年加速一次[3]，这与遗传因素、峰值骨量、雌激素等影响因素相关。而女性骨密度受雌激素影响最重。研究发现，雌激素的波动将会影响骨转换率，骨转换率的改变则会影响骨密度。此外，在女性一生中的不同特殊时期(例如月经初潮时期和绝经期等)，雌激素水平有所改变[4-5]。一项美国的研究表明，在50-80岁的中老年人中(此时女性为绝经期，雌激素水平最低)，低骨密度影响了36.9%的女性和7.2%的男性。女性发生低骨密度的风险明显高于男性。除此之外，作为女性特殊生理时期的孕次、产次也会对雌激素产生影响。因此，一些研究认为绝经后低骨密度的发生可能和女性一生中的特殊生理时期有关[6-7]，但仍存在着争议性。
综上，明确女性特殊生理时期与绝经后低骨密度发生的确切关系，可作为未来预测女性绝经后低骨密度的关键，并为预防低骨密度的发生提供参考价值。基于此，研究利用NHANES数据库，探究女性特殊生理时期(月经初潮年龄、绝经年龄、孕次、产次)与绝经后骨密度的关系，明确影响低骨密度的相关原因，为绝经后低骨密度的发生提供预测指标。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性研究。连续变量的数据以x±s和最小-最大值表示，分类变量的数据以百分比表示，连续变量和分类变量分别采用加权线性回归模型和加权卡方检验计算。通过多元逻辑回归的结果进行验证。
1.2 时间及地点试验于2022年在广州中医药大学完成。
1.3 对象利用2017-2020年全国健康和营养调查(NHANES)收集的数据，分析月经初潮年龄、绝经年龄、妊娠次数、分娩次数和妇女绝经后骨密度之间的关系。

NHANES由美国国家卫生统计中心(NCHS)、疾病控制和预防中心开展，旨在评估美国非制度化平民人口的代表性样本的健康和营养状况。所有分析都使用样本权重，并在计算标准误差时考虑了调查的复杂设计。所有数据收集方法均经NCHS研究伦理审查委员会批准，并获得所有参与者的知情同意。该分析的样本仅限于所有相关变量的完整和有效数据的参与者。2017-2020年总样本人数为15 560名，排除男性7 721名，筛选出绝经后2 086名参与者，再排除绝经年龄˂ 40岁者24名以及骨密度信息不全者499名，最终筛选出1 563名参与者进行分析，详见图1。

1.4 方法
1.4.1 获取初潮年龄、绝经年龄、孕次、产次通过NHANES数据库的生殖健康问卷中RHQ010(Age when first menstrual period occurred)获取月经初潮年龄，RHQ060(Age at last menstrual period)获取绝经年龄，RHQ160(How many times have been pregnant) 获取怀孕次数，RHQ171(How many deliveries live birth result)获取分娩次数。在研究分析中，把产次以及孕次分别分为4个组(0次，1-2次，3-4次，≥5次)。绝经状态定义为除怀孕和哺乳外，在过去12个月内没有月经。
1.4.2 确定骨质疏松症和骨量减少研究使用WHO标准定义了骨质疏松症和骨量减少[8]。在专门配备的移动检查中心，使用 Hologic QDR 4500A 扇形束双能X射线吸收仪密度计(Hologic，Inc.，Bedford，Massachusetts)测量前后腰椎和股骨近端的骨密度。NHANES骨密度检查协议的详细信息已在其他地方公布[9-10]。
目前骨质疏松症和低骨量是使用 T分数定义的；具体而言，骨质疏松症和骨量减少分别定义为T分数 ≤-2.5和-2.5≤T分数≤-1.0[8]。在获取问卷中的骨密度值后，通过公式T分数=骨密度数值(患者)-骨密度数值的平均值(参考值)/标准差(参考值)，计算T分数[9]，以明确诊断。此次研究将骨质疏松和骨量减少症合并为一组，称为低骨密度组，对照组即正常骨量组。
1.4.3 选择协变量协变量的选择基于以往文献[11-13]。自我报告获得年龄、受教育程度(高中以下，高中，高中以上)、家庭贫困收入比(PIR < 1.0，1.0-2.0，> 2.0)、种族(墨西哥人，西班牙白人，西班牙黑人，其他西班牙人，其他种族)、婚姻状况(已婚、未婚、信息缺失)、吸烟史(至少抽过100支烟)、饮酒史、女性激素的使用(激素替代治疗)、家族史(父亲或者母亲曾确诊过骨质疏松病)、体质量指数。
1.5 主要观察指标女性不同特殊时期与绝经后低骨密度之间的相关性。
1.6 统计学分析在分析中考虑了NHANES样本权重，以代表美国非医疗机构的平民人口。所有分析均使用EmpowerStats统计软件(X&Y Solutions，Boston，MA)和R软件(版本3.4.3)，P < 0.05被认为差异有显著性意义。连续变量的数据以x±s和最小-最大值表示，分类变量的数据以百分比表示，连续变量和分类变量的P值分别采用加权线性回归模型和加权卡方检验计算，绝经年龄、孕次、产次对绝经后骨质疏松的影响。此外，通过多元逻辑回归的结果相互验证了不同孕次、产次与骨质疏松之间的关系。

建立3个线性回归模型：模型1(未校正)、模型2(校正了年龄、种族、体质量指数、饮酒史、家族史)和模型3(校正了表1中列出的所有协变量)来评估月经初潮年龄、绝经年龄、孕次、产次对绝经后骨质疏松的影响。此外，通过多元逻辑回归的结果相互验证了不同孕次、产次与绝经后骨密度之间的关系。该文献统计学方法已经广州中医药大学生物统计学专家审核。

讨论

骨密度是骨质量的一个重要标志，为反映骨质疏松程度、预测骨折危险性的重要依据。骨质疏松症是最常见的慢性代谢性骨骼疾病之一[14]，在世界范围内普遍存在，全球低骨密度患病率呈上升趋势[15]。研究表明，骨质疏松症的发生与进展同年龄、性别等因素密切相关[16]。女性绝经后骨质疏松好发于绝经后5-10年，关于绝经前女性骨质疏松和骨量减少的信息很少，这可能是由于其在年轻女性中的发病率较低。然而，生命早期峰值骨量低是晚年发生骨质疏松的重要促发因素[17]。一项关于初潮年龄与成年后期骨密度之间关系的研究表明，月经初潮时年龄的增加会导致骨密度降低[18-19]。据估计，女性在月经初潮前后期间获得1/3的骨密度峰值[20]。
月经初潮和更年期是女性生殖活动开始和结束的标志。初潮年龄和绝经年龄与性激素水平密切相关，对女性晚年的健康有重要影响[21]。性激素在生殖过程中对矿物质平衡起作用，并维持成人的骨平衡。其中雌激素是维持女性骨骼健康和促进发育的最重要的性激素，它存在于成骨细胞、软骨细胞和破骨细胞中。雌激素对生长板软骨细胞的直接作用可能影响生长板的纵向生长和随后的融合[22]；雌激素暴露的减少对内骨的积累有重要影响，这使得骨皮质变薄，增加了脆弱性。女性月经初潮越晚脆性骨折风险会增加，这可能与激素暴露时间减少有关[23]。此外，绝经被认为是骨质疏松性骨折的危险因素，绝经年龄越早、绝经年限越长，患骨质疏松的风险越高；此亦是同理归咎于激素暴露的原因[24-26]。此次研究发现，月经初潮年龄越晚，绝经年龄越早，绝经后越容易出现骨量减少或者骨质疏松，该结论与既往研究者一致，初潮年龄越晚和绝经年龄越早与骨密度降低，以及随后的骨质疏松或骨质疏松性骨折的风险有关[27-28]。
妇女的骨骼是钙的重要来源，钙在怀孕期间转移给胎儿，在哺乳期间转移给婴儿，怀孕期间钙需求的增加，通常通过增加肠道吸收、减少肾脏排泄以及从骨骼动员矿物质来满足[29-30]。有研究表明，与产次为1的女性相比，2胎以上女性的骨密度下降幅度较小，这表明产次对骨骼有保护作用[31-32]。然而，作者认为产次对绝经后骨量减少影响不大。虽然钙在胎儿发育过程中丢失，骨密度会在怀孕期间降低约3%[33]；但由于妊娠早期胎盘催乳素导致的骨形成增加，以及妊娠后期雌激素对骨吸收的抑制，骨密度也会增加，这些影响可能相互抵消，导致产次对绝经后骨量减少没有显著影响。
关于孕妇妇女的骨密度还没有达成共识，为此，该研究针对不同部位的T分数进行了深入探讨。目前，骨质疏松和低骨量都是用T分数来定义的，其中，骨质疏松和低骨量分别定义为T分数≤-2.5和-1.0至-2.5。据研究发现，孕次与股骨和大转子区的T分数呈负相关，但是与腰椎的T分数无相关性。产次与股骨和腰椎的T分数亦无关性，和大转子的T分数呈负相关。也就是说，即使研究显示产次和孕次与绝经期骨量减少无特别显著的关系，但是与T分数是有明显相关性的，意味着孕次没有导致绝经后骨量减少，但是很可能导致绝经后股骨和大转子骨量减少的发生。研究表明，体质量的增加会增加机械负荷，有益于成骨细胞的分化和增殖；同时脂肪组织会产生少量的雌激素[34]，促进骨量的增长，两者共同作用有益于骨矿物质的沉积，从而增强骨密度。但体质量与腰椎骨密度之间没有相关性，体质量增加并非骨密度增加的主要因素。因为腰椎在体内不是独立存在的，在腰椎周围有丰富而结实的肌肉，它们的存在显著缓解了腰椎本身承受的质量，使得腰椎本身承受的质量显著降低。单独考虑体质量和腰椎骨密度的结论过于笼统，并不准确[35]。另外，孕期体质量增加的大多是胎儿和羊水质量，不一定是脂肪，此类重力的增加加重了骨骼受力，导致下肢骨破坏。
此次研究仍存在有一定的优缺点：由于其横断面设计，无法收集到妇女在妊娠期的补钙和体质量增加情况，无法区分钙和激素对骨量减少的不同影响；其次，在这项观察性研究中，不能完全排除残留和未测量的混杂因素。但是，为深入探讨孕产次与绝经后骨量减少的关系，特意对其不同部位进行了分析。另外，NHANES数据是具有代表性的人口样本。
结论：月经初潮年龄越晚，绝经年龄越早，怀孕次数越多，绝经后越容易出现低骨密度；孕次对其影响最显著的部位是股骨和大转子，但是产次与其无相关性。鉴于女性因生殖因素，绝经后骨量减少或者骨质疏松的发生率比男性高，所以需要提供预防性教育。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

基于NHANES数据库分析女性特殊生理期相关数值与绝经后骨密度的关系

The relationship between postmenopausal bone mineral density and specific physiological period values in women based on NHANES database

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