4组患者的性别构成、年龄、骨折时间等基线资料比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性。
2.4   药物不良反应   利塞膦酸钠组有9例患者出现不良反应，其中4例为眩晕，2例为关节痛，2例为头痛，1例为心悸；特立帕肽组有7例患者出现不良反应，其中4例为眩晕，2例为头痛，1例为心悸；联合用药组有6例患者出现不良反应，其中3例为眩晕，2例为头痛，1例为心悸。所有入组患者治疗期间的肝肾功能均未出现明显异常。
2.5   各组患者疗效评价与骨密度、血清骨代谢检测结果   
2.5.1   治疗前后4组间比较   见表2。

治疗前，4组患者的目测类比评分、Oswestry功能障碍指数值、骨密度与血清骨代谢各指标值比较，差异均无显著性意义(P > 0.05)。治疗6个月后，4组患者的目测类比评分、Oswestry功能障碍指数值、骨密度与血清骨代谢各指标值均较治疗前明显改善(P < 0.05)。治疗6个月后，与对照组比较，特立帕肽组、利塞膦酸钠组、联合治疗组患者的各指标检测结果均有改善(P < 0.05)，其中联合治疗组的改善效果优于特立帕肽组、利塞膦酸钠组(P < 0.05)，见图2。



2.5.2   不同年龄段4组间比较   见表3。

相同年龄段下，与对照组相比，特立帕肽组、利塞膦酸钠组、联合治疗组患者均有更好的治疗效果(P < 0.05)，并且联合治疗组的治疗效果好于利塞膦酸钠组、特立帕肽组(P < 0.05)。联合治疗组不同年龄段的患者治疗效果无明显差异。
2.5.3   各组男女患者间的比较   见表4。

4组组内，男性与女性患者各指标检测值比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。
2.5.4   各组不同骨折时间患者间的比较   见表5。 

4组组内，急性(骨折2周内)与亚急性(骨折2-8周)患者间的各指标检测值比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；相同骨折时间下，对照组与特立帕肽组、利塞膦酸钠组、联合治疗组患者各指标检测值比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。
2.6   各组患者椎体再次骨折发生率比较   药物治疗6个月的随访期间，对照组有2例椎体再次骨折患者，再次骨折发生率7.14%；特立帕肽组有3例椎体再次骨折患者，再次骨折发生率7.32%；利塞膦酸钠组有3例患者椎体发生再次骨折，再次骨折发生率7.32%；联合治疗组有2例患者椎体发生再次骨折，再次骨折发生率4.88%。4组患者椎体再骨折发率比较差异无显著性意义(χ2=4.267，P=0.118)。

骨质疏松症是一种主要影响老年人和绝经后妇女的骨骼疾病，其中骨质疏松性椎体压缩骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF)是一种常见且严重的并发症[1-2]。自经皮椎体成形在临床上被广泛用于治疗无神经功能损伤的急性OVCF患者以来，因其具有显著且迅速的止痛效果，已成为治疗OVCF的常用方法之一。但最近的研究表明，椎体成形术后邻近椎体再发骨折率较高，而骨质疏松是导致椎体再发骨折的一种独立危险因素[3-5]。特立帕肽为一种用于治疗骨质疏松症的重组人甲状旁腺激素(1-34)，能够诱导成骨细胞的产生、抑制成骨细胞发生凋亡[6]，使骨微结构和强度迅速增加。利塞膦酸钠是一种新型双膦酸盐类药物，能够抑制破骨细胞活性、减少骨吸收，维持骨吸收与形成的平衡[7-8]。目前国内外有关OVCF患者椎体成形术后联合应用特立帕肽与利塞膦酸钠治疗骨质疏松、减少邻近椎体再发骨折的相关研究较少。此次研究分别选取单一和联合用药的治疗方式对具有不同临床特性的患者用药效果进行观察，以期为不同情况的患者提供个体化治疗。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   设计   随机对照试验，双盲评估，组间比较进行卡方检验、t检验及Fisher’s LSD单因素方差分析。
1.2   时间及地点   试验于2018年9月至2020年10月在华北医疗健康集团峰峰总医院邯郸院区脊柱骨科完成。
1.3   对象   纳入华北医疗健康集团峰峰总医院邯郸院区2018年9月至2020年10月收治的OVCF患者151例，均接受椎体成形治疗。椎体成形治疗后，按照随机数字表法随机分为对照组(n=28)、利塞膦酸钠组(n=41)、特立帕肽组(n=41)与联合治疗组(n=41)。所有入组患者均在告知试验内容后签署知情同意书，该研究通过华北医疗健康集团峰峰总医院邯郸院区伦理委员会批准。
1.3.1   纳入标准   ①患者年龄≥50岁，由骨折导致剧烈疼痛的OVCF患者，通过双能X射线吸测定法、CT或MRI检查明确诊断为OVCF，并进行椎体成形手术治疗；②检测患者股骨颈、腰椎或髋部的骨密度值与同性别、同种族健康成人的骨峰值进行比较，T值≤-2.5；③6个月内未使用糖皮质激素进行治疗；④治疗后相关临床资料完整，随访时间均≥6个月者。
1.3.2   排除标准   ①既往连续应用特立帕肽或利塞膦酸钠治疗超过3个月；②术前3个月内曾使用过锶盐、雌激素、雌激素替代物或降钙素类药物治疗；③既往长期应用糖皮质激素进行替代治疗；④血清肌酐清除率< 35 mL/min；⑤血清总钙浓度> 2.75 mmol/L或< 2.0 mmol/L；⑥正在接受透析治疗的慢性肾衰竭患者；⑦除骨质疏松外的其他椎体病理骨折，如转移性肿瘤、结核等引起；⑧老年痴呆、认知功能障碍或其他颅脑疾病；⑨治疗期间出现严重的药物不良反应或并发症。

1.3.3   样本量计算   临床试验样本量计算公式：

(1)对照组人数的计算：α一般设为0.05(双侧)，zα=1.96，β=0.10，zβ=1.282，σ为估计的标准差，估计=1.4；d为对照组与其他病例组均数之差，估计=1.3。
      

考虑到失访，在该基础上增加10%作为实际对照组样本量，即25+25×10%=28例。

(2)特立帕肽组、利塞膦酸钠组、联合治疗组人数的计算：α一般设为0.05(双侧)，zα=1.96；β=0.10，zβ=1.282；σ为估计的标准差，估计=1.4；d为3个试验组均数之差，估计=1.05。

     

考虑到失访，在该计算基础上增加10%作为实际各试验组样本量，即37+37×10%=41例(3个试验组，各41例)。

总人数：N=28+41+41+41=151例。
1.4   材料   椎体成形系统材料由创生医疗器械(中国)有限公司提供，批号：国食药监械(准)字2014第3101746号。丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物骨水泥由Heraeus Medical GmbH公司提供，批号：国械20143655901，骨水泥粉体成分主要包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物、二氧化锆、叶绿素铜等，单体主要由甲基丙烯酸甲酯、N，N-二甲基-对甲苯胺等组成，生物相容性良好，调制完成后使用。 
1.5   方法   
1.5.1   手术方法   所有入组患者均诊断明确，查无手术禁忌证后进行椎体成形治疗。取俯卧位于手术台上，使用C型臂X射线机透视定位骨折椎体位置，确定穿刺点，经局部麻醉后，于进针点处行约为5 mm的切口，沿椎弓根走向进行穿刺，当针尖抵达椎弓根中线时，继续钻入直至到达椎体后壁后停止。在正位透视下，当见针尖到达椎弓根内侧时，继续钻入直至椎体前中的1/3处，即可进行扩孔，移除针芯后，即可建立工作通道，显影丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物骨水泥，在X射线透视监控下，将正处于牙膏期的骨水泥通过工作套管缓慢均匀地灌注到椎体内，使骨水泥沿松质骨间隙弥散至椎体边缘，扩散至上、下终板或者达到椎体前、后缘时即刻停止继续注入。在注射骨水泥时，应密切观察患者的生命体征情况变化。在骨水泥完全硬化后抽出工作套管，结束手术。
1.5.2   药物治疗   所有入组患者均在椎体成形术后口服钙尔奇D咀嚼片(惠氏公司，国药准字H10950030)，600 mg/d；对照组仅口服钙尔奇D咀嚼片治疗，连续治疗6个月；利塞膦酸钠组口服利塞膦酸钠(昆明积大制药有限公司，国药准字H20080119，5 mg)，5 mg/d，连续治疗6个月；特立帕肽组给与皮下注射特立帕肽(法国 Lilly France，注册证号S20170032，20 μg：80 μL) 20 μg/d，注射部位为大腿或腹部，连续治疗6个月；联合治疗组患者口服利塞膦酸钠5 mg/d，同时皮下注射特立帕肽20 μg/d，连续治疗6个月。
1.6   主要观察指标
1.6.1   药物安全性   在使用药物治疗期间，观测4组患者的肝肾功能及血尿相关参数，同时记录药物治疗可能导致的不良反应。
1.6.2   疗效评价   此次试验采用双盲法，观察员在不知道分组和用药的情况下进行，只有资料收集者明确分组和用药情况。

治疗前及治疗6个月后，评估4组患者的目测类比评分及Oswestry功能障碍指数。目测类比评分的评分标准：0分为无疼痛的表现；1-2分为轻微的疼痛；3-4分为可以忍受的疼痛；5-9分为疼痛难忍；10分为剧烈疼痛且难以难忍。Oswestry功能障碍指数的评分标准：主要是针对患者的腰疼程度、生活自理能力、社会活动、坐、站立、行走、睡眠和旅行等10项功能的评价，采取5分制，最终得分=实际得分/50×100，分值越高提示功能障碍程度越严重。
1.6.3   骨密度测定   治疗前及治疗6个月后，应用双能X射线骨密度检测仪(美国GE公司，精准度CV < 1%，分析软件：encoRE2010版)检测椎体骨密度。
1.6.4   血清骨代谢指标   治疗前及治疗6个月后，应用电化学发光仪(瑞士Roche公司，型号：Cobase601)检测各组患者血清骨钙素、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽、Ⅰ型胶原羧基端β降解产物水平。3种血清指标检测方法为酶联免疫分析法。
1.6.5   再次骨折发生率   统计4组患者治疗期间椎体再次骨折发生情况，计算其发生率。
1.7   统计学分析   采用SPSS 24.0(美国IBM公司)软件对数据进行处理分析，计数资料采用例数和百分率表示，采用χ2检验；服从或近似服从正态分布的计量资料以x±s表示，两组组间比较应用t检验；多组组间比较应用Fisher’s LSD单因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。该文统计学方法已经河北北方学院统计学专家审核。
1.8   出版规范   该研究遵守《随机对照临床试验研究报告指南》(CONSORT指南)。文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检索系统进行3次查重。文章经同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。

随着中国逐步进入老龄化社会，骨质疏松症的发病率逐渐升高，已经成为影响老年人健康的重要问题之一[9-11]。虽然骨质疏松症不直接危及患者生命，但却是引起老年人发生骨折的一个主要危险因素。老年OVCF患者由于骨量的连续性丢失、椎体骨密度和椎体强度持续降低，椎体成形术后无法有效增强其全身的骨质强度和改善因骨质疏松所导致的慢性疼痛[12-14]，使骨质疏松成为影响患者手术疗效和预后的重要原因，同时也是导致内固定松动、骨折不愈合或手术失败的重要因素之一[15-16]。YUAN等[17]的研究表明，在长期随访中，骨质疏松是椎体成形术后椎体再骨折的一个重要因素。因此，椎体成形术后抗骨质疏松症的药物治疗应当引起足够的重视，但应用何种药物的临床疗效更佳当前尚无明确定论。

特立帕肽是目前唯一能够促进骨合成代谢的药物[18-19]，通过抑制成骨细胞凋亡、激活骨质细胞和促进成骨细胞分化、延长成骨细胞寿命而促进骨代谢，而并非双膦酸盐的抗骨吸收功能[20-23]。HUANG[24]通过动物实验证实，特立帕肽可以通过间接调节细胞因子的水平促进骨的成长，如诱导胰岛素样生长因子1与成骨细胞的结合，促进骨质的形成；通过Wnt信号通路调节骨合成的过程，从而使骨量增加。GENANT等[25]在其研究中发现，长期应用特立帕肽在骨质疏松性转子间骨折中能够显著促进骨形成、改善椎体和髋部骨密度、缩短骨折愈合时间，但并不能替代手术治疗。疼痛和相关功能障碍程度是评价骨折术后患者恢复情况的一项重要指标[26-28]。此次研究结果显示，4组患者在椎体成形术后6个月的抗骨质疏松治疗后，目测类比评分和Oswestry功能障碍指数值明显较术前降低，而骨密度测定值较术前显著增加，特立帕肽组和利塞膦酸钠组的治疗效果优于对照组，且联合治疗组的治疗效果最佳，其原因可能为：人体内钙的流失过多或摄入不足是导致骨质疏松的关键因素之一，及时补充钙剂及维生素D有助于保障人体内钙内的供应，提高患者骨质密度，促使新的骨质形成，有利于缓解其疼痛、改善相关功能障碍程度；但其疗效不及联合治疗组，其原因可能为特立帕肽及利塞膦酸钠均具有助于骨形成、抑制骨吸收的双重作用。KITAGUCHI等[29]研究表明，特立帕肽能够明显减轻老年骨质疏松症患者的骨痛程度，且药物的不良反应少。MERLOTTI等[30]研究指出，特立帕肽和利塞膦酸钠联合应用无明显不良反应，有利于减少患者疼痛程度以及骨转换标志物的表达水平，临床疗效显著。

血清总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽是衡量骨形成强度的一个重要指标，若其表达水平减少可导致骨量减少[31-32]。血清骨钙素为一种非胶原蛋白分子，主要广泛分布于骨基质中，在成熟的骨细胞中具有较高的含量[33-35]，在促进成骨细胞的活性以及骨质形成过程中发挥关键作用。Ⅰ型胶原羧基端β降解产物为一种Ⅰ型胶原蛋白降解产物，其表达水平可以较为准确地反映机体骨吸收的水平，体现患者体内骨破坏的程度[36]。此次研究结果发现，与对照组相比，利塞膦酸钠组、特立帕肽组和联合治疗组能够显著升高骨密度值、血清骨钙素和Ⅰ型前胶原氨基端延长肽的表达水平，明显降低 Ⅰ型胶原羧基端β降解产物的表达水平，且联合治疗组改善骨代谢指标效果更加明显。特立帕肽是一种重组人甲状腺素，能够通过活化成骨细胞表面受体促进多种生长因子的表达，强化成骨细胞的活性等，进而强化松质骨的硬度，增化骨密度。此外，YANG等[37]研究指出特立帕肽有助于延缓病椎进一步塌陷，减少骨愈合时间，提高骨密度，改善骨合成指标Ⅰ型前胶原氨基端延长肽和血清骨钙素、骨吸收指标Ⅰ型胶原羧基端β降解产物水平，进而改善骨痛等症状，发挥治疗骨质疏松效果。目前，第三代二膦酸盐类药物利塞膦酸钠具有良好的抑制骨质吸收作用，可增加骨密度，且不良反应小，是临床治疗骨质疏松症的常用药物之一。GEUSENS等[38]研究表明利塞膦酸钠能够进入破骨细胞内，与法尼基焦磷酸合成酶结合可减少破骨细胞的微骨架形成，促进破骨细胞的凋亡，使骨质吸收减少，从而使OVCF患者椎体骨折的发生率降低。SAAG等[39]的研究显示，利塞膦酸钠能够有效减少OVCF和髋部骨折患者再骨折的发生率。ABOUREHAB等[40]的研究表明，长期使用利塞膦酸钠与不全骨折相关。此次研究结果提示，特立帕肽联合利塞膦酸钠能够增强骨细胞和成骨细胞的骨合成能力，发挥较好的协同或叠加抗骨质疏松治疗作用，且药物不良反应和椎体再骨折发生率较低；同时表明，OVCF患者椎体成形术后使用抗骨质疏松药的必要性，特立帕肽联合利塞膦酸钠可作为椎体成形术后抗骨质疏松的治疗方案，临床应用较为安全。

综上所述，特立帕肽联合利塞膦酸钠能够有效改善OVCF患者椎体成形术后骨代谢相关指标，增加骨密度，促进骨吸收，治疗效果显著且安全性较高。但由于此次研究入组患者数量较少、随访时间较短，有关指标参数不全面，特立帕肽联合利塞膦酸钠的长期疗效尚需进一步探讨。在后续的研究中，继续完善椎体成形术后相关的实验室检测指标，同时对两种药物的共同信号传导通路做进一步探讨。
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文题释义：
特立帕肽：为一种能够促进骨合成代谢的药物，可以直接刺激新骨的成骨细胞形成，实现有效的合成代谢，最终增加骨的强度和骨的韧性。在骨质疏松椎体压缩性骨折的患者中，应用特立帕肽治疗能够显著降低椎体再发骨折的风险。
利塞膦酸钠：是第三代双膦酸盐类药物，不仅能够与骨骼中羟磷灰石等成分相互结合，还可抑制破骨细胞的合成与分化，维持骨吸收与形成的平衡，刺激成骨细胞分化，减少骨细胞和成骨细胞发生凋亡，临床中主要用于治疗骨质疏松症。

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随着中国逐步进入老龄化社会，骨质疏松性椎体压缩性骨折患者越来越多，椎体成形是治疗骨质疏松性椎体压缩性骨折的一个重要治疗方法，但椎体成形术后能够导致邻近椎体再发骨折率升高，其中骨质疏松症是导致椎体再发骨折的一种独立危险因素，因而椎体成形术后选择高效的个体化药物治疗方案有利于骨质疏松症改善患者生活质量、降低椎体再发生率。此次研究分别选取单一和联合用药的治疗方式对具有不同临床特性的患者用药效果进行观察，以期为不同情况的患者提供个体化的治疗方案。

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