骨髓间充质干细胞移植可提高骨质疏松大鼠骨代谢水平

doi:10.12307/2022.989

中国组织工程研究 ›› 2023, Vol. 27 ›› Issue (1): 72-75.doi: 10.12307/2022.989

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骨髓间充质干细胞移植可提高骨质疏松大鼠骨代谢水平

冯皓1，张斌2，王建平1

1鹰潭市人民医院，江西省鹰潭市 335000；2南昌大学第一附属医院，江西省南昌市 330000

收稿日期:2020-12-08 接受日期:2021-01-16 出版日期:2023-01-08 发布日期:2022-06-06
通讯作者: 张斌，博士，主任医师，南昌大学第一附属医院，江西省南昌市 330000
作者简介:冯皓，男，1981年生，江西省鹰潭市人，汉族，2009年南昌大学医学院毕业，硕士，副主任医师，主要从事创伤骨科方面的研究。
基金资助:
江西省卫生健康委科技计划(20204545)，项目负责人：冯皓

Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation can improve bone metabolism in osteoporotic rats

Feng Hao1, Zhang Bin2, Wang Jianping1

1Yingtan City People’s Hospital, Yingtan 335000, Jiangxi Province, China; 2First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330000, Jiangxi Province, China

Received:2020-12-08 Accepted:2021-01-16 Online:2023-01-08 Published:2022-06-06
Contact: Zhang Bin, MD, Chief physician, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330000, Jiangxi Province, China
About author:Feng Hao, Master, Associate chief physician, Yingtan City People’s Hospital, Yingtan 335000, Jiangxi Province, China
Supported by:
Science and Technology Plan of Jiangxi Provincial Health Commission, No. 20204545 (to FH)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
骨髓间充质干细胞：是在动物的骨髓基质中发现的一种具有分化形成骨、软骨、脂肪、神经及成肌细胞多种分化潜能的细胞亚群，对骨髓中的造血干细胞具有机械支持作用，还可分泌多种生长因子来支持造血，骨髓间充质干细胞还具有修复骨、软骨、关节损伤、心脏损伤、肝脏损伤、脊髓损伤和神经系统疾病的作用。
骨代谢：人体正常的骨代谢过程是骨组织不断进行改建活动的一个复杂过程，包括骨吸收和骨形成2个方面。在骨代谢过程中，每天都有一定量的骨组织被吸收，又有相当数量的骨组织合成，两者保持着动态的平衡，当骨吸收大于骨形成时，可出现骨丢失，发生骨质疏松、骨软化等；当骨形成而无相应的骨吸收时，则可出现骨质硬化。

背景：研究证实骨髓间充质干细胞具有增加骨保护素水平、促进骨代谢的作用。
目的：探讨骨髓间充质干细胞对骨质疏松大鼠骨代谢的影响。
方法：实验所用健康SD大鼠42只，随机分为假手术组、骨质疏松组、干细胞移植组，每组14只，后2组采用去卵巢法制备大鼠骨质疏松症模型，造模成功后干细胞移植组经尾静脉移植骨髓间充质干细胞，移植28 d后采用ELISA法检测各组大鼠血清骨保护素、碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶、骨钙素、胰岛素样生长因子1水平；Western blot检测各组大鼠骨组织中FoxO1的表达；AG-IX生物力学万能试验机检测股骨最大载荷和断开裂载荷；苏木精-伊红染色观察大鼠骨形态学改变。
结果与结论：①骨质疏松组骨保护素、碱性磷酸酶、胰岛素样生长因子1水平低于假手术组(P < 0.05)，抗酒石酸酸性磷酸酶、骨钙素水平高于假手术组(P < 0.05)；干细胞移植组骨保护素、碱性磷酸酶、胰岛素样生长因子1水平高于骨质疏松组(P < 0.05)，抗酒石酸酸性磷酸酶、骨钙素的表达水平低于骨质疏松组(P < 0.05)；②骨质疏松组最大载荷、断裂载荷值均低于假手术组(P < 0.05)；干细胞移植组最大载荷、断裂载荷值高于骨质疏松组(P < 0.05)；③干细胞移植组骨小梁明显增粗，排列较为有序，局部间隙较均匀，较骨质疏松组明显改善；④骨质疏松组大鼠骨髓组织中FoxO1蛋白表达水平低于假手术组(P < 0.05)；干细胞移植组大鼠骨髓组织中FoxO1蛋白表达水平高于骨质疏松组(P < 0.05)；⑤结果表明，骨髓间充质干细胞移植可提高骨质疏松大鼠骨代谢水平，其作用机制与促进骨保护素、碱性磷酸酶、FoxO1的表达有关。

https://orcid.org/0000-0001-8571-1183 (冯皓)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 骨髓间充质干细胞, 骨质疏松, 骨保护素, FoxO1, 碱性磷酸酶, 大鼠

Abstract: BACKGROUND: Studies have confirmed that bone marrow mesenchymal stem cells can increase the level of osteoprotegerin and promote bone metabolism.
OBJECTIVE: To analyze the effects of bone marrow mesenchymal stem cells on bone metabolism in osteoporotic rats.
METHODS: Totally 42 healthy SD rats used in the experiment were divided into sham operation group, osteoporosis group, and transplantation group (n=14 per group). Rat osteoporosis model was prepared by ovariectomized method in the osteoporosis and transplantation groups. After successful model establishment, bone marrow mesenchymal stem cells were transplanted through the tail vein. At 28 days after transplantation, the serum levels of osteoprotegerin, alkaline phosphatase, tartrate resistant acid phosphatase, osteocalcin, and insulin-like growth factor 1 were detected by ELISA. Western blot assay was used to detect FoxO1 expression in the bone tissues of rats in each group. The AG-IX biomechanics machine was utilized to detect the maximum and breaking loads of the femur. Hematoxylin-eosin staining was used to observe the bone morphology of rats.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The expression levels of osteoprotegerin, alkaline phosphatase, and insulin-like growth factor 1 were lower in the osteoporosis group than those in the sham operation group (P < 0.05). Tartrate resistant acid phosphatase and osteocalcin expression levels were higher in the osteoporosis group than those in the sham operation group (P < 0.05). Expression levels of osteoprotegerin, alkaline phosphatase, and insulin-like growth factor 1 were higher in the transplantation group than those in the osteoporosis group (P < 0.05). Tartrate resistant acid phosphatase and osteocalcin expression levels were lower in the transplantation group than those in the osteoporosis group (P < 0.05). (2) The maximum and breaking loads were lower in the osteoporosis group than those in the sham operation group (P < 0.05). The maximum and breaking loads were higher in the transplantation group than those in the osteoporosis group (P < 0.05). (3) The trabeculae became thicker, arranged orderly, and local space was even in the transplantation group, which was significantly improved compared with the osteoporosis group. (4) The expression level of FoxO1 protein in bone marrow tissue of rats was lower in the osteoporosis group than that in the sham operation group (P < 0.05). The expression level of FoxO1 protein in bone marrow tissue of rats was higher in the transplantation group than that in the osteoporosis group (P < 0.05). (5) It is concluded that bone marrow mesenchymal stem cell transplantation can improve bone metabolism in osteoporotic rats. Its therapeutic mechanism is related to promoting the expression of osteoprotegerin, alkaline phosphatase, and FoxO1.

Key words: bone marrow mesenchymal stem cell, osteoporosis, osteoprotegerin, FoxO1, alkaline phosphatase, rat

中图分类号:

冯皓, 张斌, 王建平. 骨髓间充质干细胞移植可提高骨质疏松大鼠骨代谢水平[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(1): 72-75.

Feng Hao, Zhang Bin, Wang Jianping. Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation can improve bone metabolism in osteoporotic rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2023, 27(1): 72-75.

图/表（结果） 5

参考文献

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引言

骨质疏松表现为骨密度降低、骨结构破坏、骨量减少、机械强度降低等临床特征，使骨折发生率明显上升[1]。女性绝经后骨质疏松是由于雌激素下降及卵巢功能衰退，致使骨量丢失加速及骨微结构发生退变，对载荷承受力降低而易于发生微细骨折或完全骨折，引起了医学界的关注[2]。目前，用于治疗和阻止骨质疏松症发展的药物分为两大类，一类是抑制骨吸收的药物，如雌激素等，另一类是促进骨形成的药物，如甲状旁腺素等。上述药物由于治疗作用单一，且常伴有不良反应产生，难以长期服用，因此需寻找新的治疗方法。骨髓间充质干细胞具有多向分化潜能，正常情况下其成骨分化和成脂分化受到多种细胞因子和激素的调控，表现为一种相互关联和制约的平衡状态，一旦该平衡被打破，便会引起骨质疏松等代谢相关疾病或发育异常[3]。血清中的碱性磷酸酶主要来自肝脏和骨骼，因此其可以用于骨骼疾病的诊断和鉴别诊断[4]。骨保护素是调节骨代谢的重要指标，可调节破骨细胞的产生及凋亡[5]。叉头框蛋白(Fox)在胚胎发育、细胞周期调控、糖类和脂类代谢、生物老化和免疫调节等多种生物学过程中发挥作用，Fox表达异常与代谢性疾病发生有关。FoxO1是Fox家族中FoxO亚家族的重要成员，通过调节细胞氧化应激反应及细胞增殖、细胞凋亡等多种生理过程，参与生物体的生长发育、代谢等[6]，但其在骨质疏松中的作用研究甚少。目前骨髓间充质干细胞治疗骨质疏松的研究较多，但其作用机制尚不明确，为此进行此次研究。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验，3组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验。
1.2 时间及地点实验于2019年3月至2020年3月在鹰潭市人民医院完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物与分组健康雌性SD大鼠42只，6-8周龄，体质量(335±10) g，购自上海凯学生物科技公司，采用随机数字法分为假手术组14只、骨质疏松组14只及干细胞移植组14只。实验方案经鹰潭市人民医院动物实验伦理委员会批准，批准号：Y2019-008-16。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。
1.3.2 实验试剂和仪器戊巴比妥钠(杭州法码化学产品公司)；DMEM培养液(上海杰美基因医药公司)；生物力学万能试验机(山东万辰公司)。
1.4 实验方法
1.4.1 骨质疏松模型建立各组大鼠腹腔注射4%戊巴比妥钠麻醉(40 mg/kg)，大鼠背部正中消毒，沿背部后正中线作一1.0-1.5 cm的切口，切开腹直肌，找到双侧卵巢，骨质疏松组与干细胞移植组结扎双侧输卵管，切除双侧卵巢后缝合切口，假手术组找到双侧卵巢后，在卵巢附近切除与卵巢质量大致相等的脂肪组织，不对卵巢做任何处理。运用双能X射线骨密度仪检测造模前大鼠股骨骨密度为(2.43±0.02) g/cm2，切除卵巢后90 d骨密度为(1.71±0.03) g/cm2，根据骨密度值以确定大鼠模型建立成功。
1.4.2 骨髓间充质干细胞培养骨髓间充质干细胞购自上海弘顺生物公司，调整细胞浓度为1×109 L-1，接种于含体积分数为10%胎牛血清的DMEM培养基，放入37 ℃、体积分数为5%CO2孵箱中，3 d后首次半量换液，以后每3 d全量换液1次，直至细胞融合至80%-90%时，取对数生长期细胞实验。
1.4.3 骨髓间充质干细胞移植建模成功7 d后，干细胞移植组大鼠尾静脉注射骨髓间充质干细胞悬液2 mL(细胞浓度为3×108 L-1)，假手术组与骨质疏松组注射等量生理盐水。
1.5 主要观察指标
1.5.1 各组大鼠血清骨保护素、碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶、骨钙素、胰岛素样生长因子1水平移植28 d，取各组大鼠颈动脉血2 mL，1 250 r/min离心10 min，分离血清，采用ELISA法检测各指标水平。
1.5.2 Western blot检测各组大鼠股骨中FoxO1的表达各组选取3只大鼠，麻醉后处死，分离大鼠股骨，加入600 μL裂解液进行裂解并提取蛋白，采用BCA方法测量蛋白浓度，分装后保存在-20 ℃冰箱中待用。将5×SDS-PAGE蛋白上样缓冲液与蛋白样品按照1∶4的比例混匀，将蛋白样品置于沸水浴中加热3-10 min使其变性，将处理好的样品按照预定的顺序加入分离胶的上样孔中，进行SDS-PAGE电泳，将PAGE胶上的蛋白样品转移至PVDF膜上，加脱脂奶粉封闭1 h，加入FoxO1一抗(稀释比例1∶500)孵育2 h，PBS漂洗3次，每次间隔10 min，加入二抗室温孵育1 h，PBS漂洗3次，每次间隔10 min，加入DAB发光液后显影曝光，拍照后用Quatity One软件扫描各条带灰度值，内参为GAPDH，求出FoxO1与GAPDH灰度值之比，作为FoxO1表达的相对值。
1.5.3 各组大鼠骨生物力学检测各组选取3只大鼠，麻醉后处死，完整取出右侧股骨，用AG-IX生物力学万能试验机检测最大载荷和断裂载荷指标。
1.5.4 苏木精-伊红染色观察各组大鼠骨形态学变化各组选取3只大鼠，麻醉后处死，取左侧股骨脱钙处理并脱蜡至水，蒸馏水冲洗2-5 min，苏木精染色30 min，蒸馏水冲洗，1%伊红复染后蒸馏水冲洗30 s，脱水、封固、镜检。
1.6 统计学分析采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，3组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验，计量结果以x±s表示，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，目前已用于修复骨、软骨以及肝脏、脊髓损伤等[7]。李军等[8]研究表明重组人骨形态发生蛋白2能提高去卵巢骨质疏松大鼠骨髓间充质干细胞的体外成骨能力，可促进血管内皮生长因子的表达。在该研究中，干细胞移植组的骨形态学以及骨载荷程度有所改善均与骨髓间充质干细胞促进骨、软骨组织修复等功能有关。

骨保护素具有抑制破骨的作用，可以通过与转录因子结合调控自身的表达。骨保护素在体内调节骨代谢相关激素和细胞因子最终通过调节OPG/RANKL的表达而发挥作用，有望成为改善骨质疏松症的重要指标。该研究发现，骨质疏松组大鼠血清骨保护素为低表达，经过治疗后其表达提高，这与乔松等[9]结果相似，其发现骨保护素下降可能是导致老龄骨质疏松患者发病的重要原因。干细胞移植组骨保护素表达水平增加，其作用机制可能是骨髓间充质干细胞通过促进雌激素与雌激素受体α结合调节骨代谢，使骨保护素水平升高[10]。血清中大部分碱性磷酸酶主要来源于骨组织与肝脏，当肝功能正常时，碱性磷酸酶水平可代表骨代谢的变化(主要是成骨作用)，碱性磷酸酶表达可直接反映成骨细胞的活性，是骨形成的重要指标[11]。抗酒石酸酸性磷酸酶为最近发现的骨吸收和破骨细胞活性的良好标志物，当骨吸收活跃时，抗酒石酸酸性磷酸酶活性明显上升。钙、磷是骨骼和牙齿的主要组成部分，在骨吸收时破骨细胞黏附在其表面，分泌的酸等物质使破骨细胞与骨基质产生间隙，抗酒石酸酸性磷酸酶进入该间隙内与其他酶产生作用，致使骨基质中的钙磷矿物化被降解，使骨组织失去支持保护导致疏松或骨折[12]。该研究显示骨质疏松大鼠血清碱性磷酸酶水平较低、抗酒石酸酸性磷酸酶水平较高，骨髓间充质干细胞治疗后碱性磷酸酶水平上升、抗酒石酸酸性磷酸酶水平下降，这与卢建华等[13]研究结果相似，因此作者认为，骨髓间充质干细胞的作用机制可能是其在修复软骨组织过程中增加碱性磷酸酶水平、降低抗酒石酸酸性磷酸酶水平，从而刺激骨形成，抑制骨吸收以及破骨细胞的活性，促进骨密度的增加。

FoxO1是FoxO家族中成员之一，具有调节骨骼肌生成以及促进脂肪分化的作用，还参与机体的生长发育、血管生成等过程。伴随着年龄的增加，机体骨骼发生退变，主要表现为骨形成缓慢、骨髓中脂肪增加，使得FoxO1被激活，进而发生调控作用[14]。该研究发现，FoxO1在骨质疏松大鼠中为低表达，经骨髓间充质干细胞治疗后表达升高，与谭鹏[15]研究结果相似，骨髓间充质干细胞的作用机制可能是通过增加FoxO1的表达，从而抑制破骨细胞的产生，增加骨形成速度，促进骨骼代谢，对骨骼产生保护作用。

骨钙素是成骨细胞合成并分泌的，比较稳定，不受骨吸收因素的影响，可通过骨钙素水平了解成骨细胞的活性状态。绝经后骨质疏松症患者骨钙素升高较快，而老年骨质疏松症患者骨钙素升高缓慢不明显，因此可根据骨钙素升高的快慢辨别骨质疏松症的病型[16]。该研究显示，骨质疏松组骨钙素水平明显升高，干细胞移植组明显降低。覃裕等[17]研究表明，唑来膦酸治疗骨质疏松的临床疗效较阿仑膦酸钠显著，能有效下调骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素水平，提高患者骨密度。在该实验中，骨髓间充质干细胞移植后骨钙素水平下调，起到较好的治疗效果[18]。胰岛素样生长因子1可促进骨形成及代谢并保持其发挥正常功能，其具有促进软骨细胞分裂及软骨基质合成的作用，还可合成特异性胶原蛋白，增加碱性磷酸酶活性[19]。该研究表明，胰岛素样生长因子1在骨质疏松组为低表达，经骨髓间充质干细胞治疗后其表达升高，这与粟麟等[20]研究结果相似，壮骨方通过上调胰岛素样生长因子1的表达从而使骨质疏松大鼠骨代谢有所改善。

综上所述，骨髓间充质干细胞移植可提高骨质疏松大鼠骨代谢水平，其治疗机制与促进骨保护素、碱性磷酸酶、FoxO1的表达有关。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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