纳米淡水珍珠粉对成骨相关基因表达的影响

doi:10.12307/2022.863

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (27): 4325-4329.doi: 10.12307/2022.863

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纳米淡水珍珠粉对成骨相关基因表达的影响

廖军，徐普

中南大学湘雅医学院附属海口医院·海南省口腔医学中心，海南省海口市 570208

收稿日期:2021-06-11 接受日期:2021-08-04 出版日期:2022-09-28 发布日期:2022-03-10
通讯作者: 徐普，主任医师，中南大学湘雅医学院附属海口医院·海南省口腔医学中心，海南省海口市 570208
作者简介:廖军，男，1987年生，湖北省荆州市人，汉族，硕士，主要从事骨组织工程研究。
基金资助:
国家自然科学基金(82060194)，项目负责人：徐普

Effect of nanonized freshwater pearl powder on the expression of osteogenic related genes

Liao Jun, Xu Pu

Affiliated Haikou Hospital of Central South University Xiangya Medical school · Hainan Provincial Stomatology Center, Haikou 570208, Hainan Province, China

Received:2021-06-11 Accepted:2021-08-04 Online:2022-09-28 Published:2022-03-10
Contact: Xu Pu, Chief physician, Affiliated Haikou Hospital of Central South University Xiangya Medical school · Hainan Provincial Stomatology Center, Haikou 570208, Hainan Province, China
About author:Liao Jun, Master, Affiliated Haikou Hospital of Central South University Xiangya Medical school · Hainan Provincial Stomatology Center, Haikou 570208, Hainan Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 82060194 (to XP)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
珍珠粉：由95%-99%的结晶磷酸盐和1%-5%的有机基质组成，高含量的钙离子可以促进钙盐沉积，抑制破骨细胞骨吸收活性；有机质中的水溶性基质可诱导结缔组织中的成纤维细胞合成纤维性基质蛋白，促进骨髓间质细胞的聚集和向成骨细胞分化，也可通过刺激移植区邻近骨组织中成纤维细胞的细胞外基质蛋白合成来促进骨组织再生。同时，水溶性基质中还可通过阻碍NFATc1的上级调控基因和诱导肌动蛋白环的断裂来抑制破骨细胞的成熟和骨组织的吸收。
Runx2：是成骨细胞和软骨细胞分化的关键转录因子，是Runt家族成员之一。Sp7和经典Wnt信号抑制软骨细胞分化，并使骨祖细胞直接向成骨细胞分化。Runx2是Sp7的上游基因，能直接调节Sp7表达，Runx2、Sp7和经典Wnt传导相互调控，使间充质细胞向成骨细胞方向分化，并抑制脂肪细胞和软骨细胞分化。Runx2被磷酸化后能促进骨钙蛋白的转录，进一步促进成骨细胞的分化。

背景：珍珠中高含量的钙离子可以促进钙盐沉积，抑制破骨细胞的骨吸收活性，促进骨再生，且其含有的水溶性蛋白具有骨诱导作用，可促进成骨细胞的分化。
目的：观察纳米淡水珍珠粉对成骨细胞成骨相关基因表达的影响。
方法：取第3代小鼠成骨细胞MC3T3-E1细胞，分别与纳米淡水珍珠粉(实验组)、纳米羟基磷灰石(对照组)共培养，以单独培养的细胞为阴性对照。培养7 d后，采用RT-PCR实验检测各组Runx2、骨桥蛋白、Ⅰ型胶原mRNA的表达。
结果与结论：①实验组、对照组Runx2与骨桥蛋白mRNA表达量高于阴性对照组(P < 0.05)，并且实验组Runx2与骨桥蛋白mRNA表达量高于对照组(P < 0.05)；②实验组Ⅰ型胶原mRNA表达量高于对照组、阴性对照组(P < 0.05)，对照组与阴性对照组Ⅰ型胶原mRNA表达量比较差异无显著性意义(P > 0.05)；③结果表明，纳米淡水珍珠粉较纳米羟基磷灰石更能显著促进成骨相关基因Runx2、骨桥蛋白、Ⅰ型胶原mRNA的表达。

https://orcid.org/0000-0003-3402-5639 (廖军)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 纳米淡水珍珠粉, 纳米羟基磷灰石, 成骨细胞, 成骨相关基因, 骨桥蛋白, Ⅰ型胶原

Abstract: BACKGROUND: The high content of calcium ions in pearls can promote calcium salt deposition, inhibit the bone resorption activity of osteoclasts, and promote bone regeneration. The water-soluble protein contained in pearls has an osteoinductive effect and can promote the differentiation of osteoblasts.
OBJECTIVE: To observe the effect of nanonized freshwater pearl powder on the expression of osteogenic related genes in osteoblasts.
METHODS: The mouse osteoblast MC3T3-E1 cells at passage 3 were taken and co-cultured with nano freshwater pearl powder (experimental group) and nano-hydroxyapatite (control group). The cells cultured separately were used as negative controls. At 7 days after culture, RT-PCR test was adopted to test the mRNA expression of Runx-related transcription factor II (Runx 2), osteopontin, and collagen type I.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The mRNA expression of Runx2 and osteopontin increased in the experimental group and control group compared with the negative control group (P < 0.05). The mRNA expression of Runx2 and osteopontin was higher in the experimental group than that in the control group (P < 0.05). (2) The mRNA expression of collagen type I was higher in the experimental group than that in the control group and negative control group (P < 0.05). The difference in mRNA expression of collagen type I was not significantly different between the control group and negative control group (P > 0.05). (3) These results suggest that nanonized freshwater pearl powder can significantly promote the expression of Runx2, osteopontin, and collagen type I mRNA better than nano-hydroxyapatite.

Key words: nanonized freshwater pearl powder, nanonized hydroxyapatite, osteoblast, osteogenic related genes, osteopontin, collagen type I

中图分类号:

廖军, 徐普. 纳米淡水珍珠粉对成骨相关基因表达的影响[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(27): 4325-4329.

Liao Jun, Xu Pu. Effect of nanonized freshwater pearl powder on the expression of osteogenic related genes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(27): 4325-4329.

图/表（结果） 5

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引言

材料方法

1.1 设计体外细胞学实验，计量资料行单因素方差分析。
1.2 时间及地点实验于2020年12月至2021年3月在中南大学湘雅医学院附属海口医院中心实验室完成。
1.3 材料
1.3.1 主要实验材料与试剂微米级淡水珍珠粉(海南京润珍珠有限公司，中国)；纳米羟基磷灰石(上海晶纯生化科技股份有限公司，中国)；小鼠成骨细胞MC3T3-E1(江阴齐氏生物科技有限公司，中国)；DMEM/F12、胎牛血清FBS(Gibco，新西兰)；0.25%胰蛋白酶溶液(Sigma，美国)；RNAiso Plus(TaKaRa，日本)；SYBR Green qPCR SuperMix(Invitrogen，美国)；茜素红(Solarbio，北京)。
1.3.2 主要实验仪器与设备立式双轴纳米陶瓷砂磨分散机(深圳市科力纳米工程设备有限公司，中国)；冷冻干燥机(北京博医康实验仪器有限公司，中国)；60Co-γ辐照装置(北京原子高科金辉辐射技术应用有限公司，中国)；CO2细胞培养箱(Sanyo，日本)；倒置相差显微镜(OlympusIX71，日本)；台式高速冷冻离心机(Allegra25R，美国)；酶联免疫检测仪(Thermo MK3，美国)；艾本德核酸蛋白测定仪(BioPhotometer plus，德国)；定量PCR仪(ABI PRISM® 7500 Sequence Detection System，美国)。
1.4 实验方法
1.4.1 无菌纳米淡水珍珠的制备将微米级淡水珍珠粉以立式双轴纳米陶瓷砂磨分散机研磨成纳米级，然后经冷冻干燥及60Co辐照灭菌，制备成无菌纳米淡水珍珠。
1.4.2 成骨细胞的培养在小鼠成骨细胞MC3T3-E1中添加DMEM/F12培养基，置于37 ℃、体积分数5%CO2细胞培养箱中培养，隔天换液，待细胞融合达80%-90%时，0.25%胰蛋白酶消化，传代培养。
1.4.3 实验分组将第3代MC3T3-E1细胞接种于24孔内，细胞浓度为1×107 L-1，每孔1 mL，分3组，实验组加入200 µL的纳米淡水珍珠粉(按体积取样)，对照组加入200 µL的纳米羟基磷灰石，阴性对照组不加入任何材料。置于37 ℃、体积分数5%CO2恒温培养箱中培养，隔天换液。
1.4.4 RT-PCR检测
总RNA的提取：培养7 d后，吸弃24孔板中培养基，PBS冲洗1次，加入300 µL TaKaRa溶液，室温中静置5 min；转入1.5 mL EP管中，加入60 µL的氯仿，混匀后振荡30 s，室温下静置2 min，14 000×g高速离心15 min(4 ℃)；将上层的RNA移至另一高温灭菌后的EP管中，加入等量异丙醇，混合均匀，于室温中静置10 min，再次14 000×g高速离心10 min(4 ℃)；体积分数75%乙醇洗2次，风干，20 µL DEPC水溶解沉淀。
配置反应体系：去除小鼠成骨细胞总RNA提取后中的DNA，确保无基因组DNA的污染。使用RNase-free的DNase Ⅰ，按以下体系配置反应液(100 µL)：RNA 20 µL，DNase Ⅰ 20 µL，10×buffer 10 µL，RNase inhibitor 0.5 µL，H2O(RNase free) 49.5 µL，37 ℃消化30 min，65 ℃灭活10 min。
总RNA完整性与纯度检测：吸取1 µL RNA样品，电泳观察提取的总RNA在5s rRNA、18s rRNA及28s rRNA处的条带，确定完整性。另吸取1 µL RNA样品50倍稀释后测定吸光度值，确定纯度。
反转录：在RNase free的PCR管中配置下列溶液：Total RNA 1 µg，H2O 12 µL；85 ℃保温5 min后立即冰上致冷，防止RNA复性。然后加入以下试剂(8 µL)：Oligo(dT)0.5 µL，Random primer 0.5 µL，10 mmol/L dNTP 2 µL，RNase inhibitor 0.5 µL，5×buffer 4 µL，M-MLV 0.5 µL。反应条件：30 ℃10 min，42 ℃ 60 min，85 ℃ 10 min。

定量PCR反应：以18srRNA为内参基因，设计引物，见表1。按以下反应体系加入反应物(20 µL )∶cDNA(1∶20)5 µL，上游引物0.5 µL，下游引物0.5 µL，2×SYBR Green qPCR SuperMix 10 µL，dH2O 4 µL。反应条件：50℃ 2 min，95 ℃ 2 min，95 ℃ 15 s；60 ℃ 32 s；40个循环。采用2-ΔΔCt计算各目的基因的相对表达量，N≥3 表示基因表达上调，N < 0.33 表示基因表达下调。

1.5 主要观察指标各组Runx2、骨桥蛋白、Ⅰ型胶原mRNA的表达。
1.6 统计学分析所有数据均以x±s表示，采用SPSS 19.0软件行单因素方差分析，以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

自1992年法国科学家LOPEZT发现珍珠层具有诱导成骨作用以来[7]，陆续有研究表明珍珠层具有良好的生物相容性、骨诱导及骨传导作用。珍珠层中的水溶性蛋白在促进成骨细胞分化及组织矿化中起着重要作用[8]。珍珠与贝壳珍珠层均由珍珠囊分泌的珍珠质组成，两者成分和结构非常相似，均由高于95%的矿物质和低于5%的有机基质组成，但珍珠中的有机质含量和蛋白质含量均较贝壳珍珠层中的高[9]；同时，珍珠层在从贝壳内层分离时，其纯度会受到一定影响，故近年来越来越多的学者开始研究珍珠的成骨作用。
珍珠粉能促进成骨细胞的增殖、分化及钙化结节的形成，并抑制成骨细胞的凋亡[10]，其促成骨作用优于珍珠层粉[11]。与微米级珍珠粉相比，纳米珍珠粉因可构建更合理的三维结构及孔隙率，更有利于成骨细胞在骨缺损区移植[12-13]，具有更好的生物降解性及促骨组织再生作用[14-15]，但与目前研究较成熟且成骨作用确切的纳米羟基磷灰石相比，纳米珍珠粉的促成骨作用如何尚缺少报道。实验通过对比纳米淡水珍珠粉与纳米羟基磷灰石对成骨细胞成骨相关基因表达的影响，研究其在骨组织工程中的应用价值，结果显示纳米淡水珍珠粉较纳米羟基磷灰石在体外能更好地促进成骨细胞Runx2、骨桥蛋白与Ⅰ型胶原基因的表达，具有更优秀的应用前景。
Runx2为成骨细胞早期分化和骨组织形成所必须的转录因子，属于Runt结构域基因家族，其能与许多靶基因特异性地结合，也可作为许多信号通路的靶基因调控成骨作用。Runx2与成骨分化及基质矿化密切相关[16-18]，促进未分化间充质干细胞向成骨细胞分化。实验组与对照组中Runx2基因表达均上调，且实验组高于对照组(P < 0.05)，表明纳米淡水珍珠粉和纳米羟基磷灰石均能促进成骨细胞的早期分化，但纳米淡水珍珠粉优于纳米羟基磷灰石。
骨桥蛋白是骨组织矿化基质中特异性的粘连糖蛋白，由成骨细胞合成，能促进磷酸钙的沉积及调控羟基磷灰石晶体的大小和形态，在骨组织的矿化中起着重要调控作用[19-24]。同时，骨桥蛋白能与骨组织残片结合从而促进吞噬细胞的吞噬作用，清除坏死骨组织，为骨组织的再生创造良好的生物微环境[25]。实验组与对照组中骨桥蛋白基因表达均上调，且实验组高于对照组(P < 0.05)，表明纳米淡水珍珠粉和纳米羟基磷灰石均能促进细胞外基质的钙盐沉积，促进类骨质矿化，但纳米淡水珍珠粉优于纳米羟基磷灰石。
Ⅰ型胶原是细胞外基质的主要组成成分，能影响成骨干细胞的生长和分化活性，并通过局部黏着斑激酶和细胞外信号调节激酶2个信号通路来促进成骨细胞分化标志物的表达[26]，其结构改变或合成减少可导致骨基质矿化不全[27]。同时，Ⅰ型胶原能促进细胞黏附，并能提供一个有渗透性的细胞外基质支架，为营养物质、氧和具有机械传导作用的分子提供良好的组织通透性[28-29]。实验中仅实验组中Ⅰ型胶原基因表达上调，表明纳米淡水珍珠粉能促进Ⅰ型胶原基因的表达，促进成骨细胞及营养物质在骨缺损区的扩散，进而促进组织矿化。
综上，纳米淡水珍珠粉较纳米羟基磷灰石更能显著促进成骨细胞的早期分化，促进成骨细胞及营养物质在骨缺损区的扩散，促进组织矿化。但人体是一个复杂的有机整体，骨组织再生受到多方面因素的影响，骨移植材料对骨再生的影响不仅仅只通过其对成骨细胞的直接作用来实现，还可能会通过机体的局部环境和宏观网络来调控；且该实验仅RT-PCR层面证明纳米淡水珍珠粉对成骨细胞中3个基因表达的促进作用，对成骨作用的结论需要进一步的实验加以佐证。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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