2.1   人脐带间充质干细胞的生物学功能  



2.1.1   人脐带间充质干细胞的发现及应用价值   脐带为胎儿与胎盘连接的纽带，外层为羊膜，内有2条管腔较小、管壁较厚的脐动脉和1条管腔较大、管壁较薄的脐静脉，脐血管周围有起保护作用的胚胎结缔组织称为华通胶。1991年，MCELREAVEY等[6]首次从人脐带的华通胶组织中分离并培养到了一种成纤维样细胞，具有较高的分化潜能。2003年，ROMANOV等[12]和COVAS等[13]分别从脐静脉内皮和脐带血管内皮下层分离出一种形态学和免疫表型类似于骨髓间充质干细胞的细胞，且能够向成骨和成脂方向分化。随后，多位研究者从脐带华通胶组织中分离培养出类成纤维样细胞[14-15]。2005年，SARUGASER等[16]从人脐带血管外周大约3 mm的华通胶区域分离出人脐带血管外周细胞，具有较高的成纤维样集落形成能力，成骨诱导后可快速分化形成钙结节。上述这些研究显示，脐带中分离培养出类成纤维样细胞具有间充质干细胞的特性，并命名为人脐带间充质干细胞，脐带间充质干细胞发展历程，见图2。



目前主要从细胞表面标记和多向分化潜能2个方面进行鉴定[17-21]，见图3。



2.1.2   人脐带间充质干细胞的多向分化潜能   人脐带间充质干细胞的多向分化潜能使得其具有促进组织修复、调节免疫反应的特性，间充质干细胞具有黏附、克隆和表达细胞表面独特表型的能力，具有高度的可扩展性，能够向不同的细胞系进行分化，作为一种原始干细胞，可以通过定向诱导分化形成神经元样细胞、胰岛样细胞、上皮细胞、血管内皮细胞等具有特定功能的成体细胞，参与受损组织的修复，从而恢复机体的正常功能，达到治疗疾病的效果[22-25]，因此间充质干细胞被认为是某些临床疾病的潜在治疗方案，迅速成为干细胞再生医学领域的一个很有前途的研究对象。CHEN等[26]诱导人脐带间充质干细胞分化为神经干细胞，诱导后细胞表现为神经元细胞分化，神经元特异性烯醇化酶和神经源性分化蛋白1阳性细胞分别达到87.3%和72.6%(在评估神经分化时，因为缺少神经特异性细胞内标记，因此常依赖于在神经谱系细胞的发育和生理过程中起重要作用的细胞表面标记)。LI等[27]对人脐带间充质干细胞进行诱导分化培养实验，在4代人脐带间充质干细胞中加入含有B27、碱性成纤维细胞生长因子和神经生长因子的无血清诱导分化培养基，成功在体外分化生成神经元样细胞。MAJIDI等[28]将人脐带间充质干细胞与小鼠睾丸细胞进行共培养从而定向诱导其分化为生殖样细胞，揭示了特定的组织微环境对于人脐带间充质干细胞定向诱导分化的潜能。金诚[29]将人脐带间充质干细胞以睾丸支持细胞作为共培养细胞，加入视黄酸可以诱导分化为视网膜色素上皮细胞，方法简便可行。SHI等[30]研究表明1 μmol/L的17β-雌二醇是促进人脐带华通胶间充质干细胞向子宫内膜上皮细胞样细胞分化的良好诱导剂，而8-Br-cAMP联合雌激素和生长因子可诱导人脐带华通胶间充质干细胞向子宫内膜间质细胞样细胞分化，这些发现为治疗子宫内膜损伤和其他子宫内膜疾病提供了一种有前途的方法。研究还发现人脐带间充质干细胞可分化为心肌细胞、胰岛样细胞，对治疗心肌梗死和糖尿病等多发性疾病具有重大的临床意义[31-32]，见表1。



2.1.3   人脐带间充质干细胞的免疫调节能力   除了较强的自我更新和分化能力外，人脐带间充质干细胞还具有较强的免疫调节能力，在对细胞治疗的研究中，通过将年轻小鼠的血液移植到老年小鼠，发现血液中的年轻干细胞可以帮助老年小鼠恢复肌肉和神经元的功能[33]。许多研究表明间充质干细胞具有免疫调节作用，从细胞中分泌许多生物分子和介质，如细胞因子，在免疫过程中起着重要作用[34]，此外，间充质干细胞还抑制促炎细胞因子的分泌，增加受损细胞的存活，可以调节树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞的细胞因子分泌，分泌的细胞因子可以诱导巨噬细胞向抗炎细胞的转变，由于缺乏细胞表面HLA-DR和共同刺激分子，如CD40，CD80和CD86，间充质干细胞具有较低的免疫原性，因此，间充质干细胞可以影响细胞的免疫功能，发挥免疫抑制作用，这些特性可以赋予发挥间充质干细胞移植治疗疾病的优势[35]。
2.1.4   人脐带间充质干细胞的旁分泌功能   近年来，外泌体被认为是一种新的旁分泌因子，由包括间充质干细胞在内的各种细胞通过出芽方式释放，对各种细胞功能具有重要意义。外泌体是一种膜囊泡，直径40-150 nm，被磷脂双层包围[36]。它们是细胞间通信的重要介质，保护其携带的生物活性物质免受高温、各种pH值环境、反复冻融和其他不利条件的影响。近年来，越来越多研究观察到间充质干细胞可以通过外泌体的细胞外囊泡，进行细胞间信号传递并发挥生物学功能，外泌体可通过一定的机制调节免疫，其有望代替间充质干细胞成为临床上治疗免疫相关疾病的新工具，并且通过体外的外泌体功能测定筛选合适的外泌体进行治疗[37-38]。
研究发现，同一浓度不同间充质干细胞来源外泌体对脐血单个核细胞的增殖抑制能力不同，其中人脐带间充质干细胞来源外泌体抑制脐血单个核细胞的增殖能力最强，分泌细胞因子的不同可能是作用差异的重要原因[39]。郭礼妍等[40]研究人脐带间充质干细胞来源外泌体对Treg和Th17细胞的调节作用，发现外泌体能影响外周血单个核细胞的T细胞亚群分布，且具有增加Treg细胞和降低Th17细胞的作用，提示人脐带间充质干细胞来源外泌体具有免疫调节功能。
2.2   人脐带间充质干细胞在子宫内膜损伤疾病中的应用   
2.2.1   子宫内膜异位症   是一种慢性妇科疾病，其特征是子宫内膜组织生长在子宫腔以外的部位。异位子宫内膜组织见于卵巢、子宫骶骨韧带、阔韧带以及盆腔腹膜。子宫内膜异位症的患病率为6%-10%，是一种多因素疾病[41-42]。近年来越来越多的研究证明，凋亡通过清除异位子宫内膜细胞并维持月经周期中细胞内环境的稳定中起着重要作用[43]。脐带间充质干细胞可以通过旁分泌作用分泌一些细胞因子，包括抗凋亡分子、免疫调节分子、血管生成分子、趋化作用分子等，进而调控细胞的生物学活性，参与组织修复等过程。通过研究发现，PTEN基因表达的改变与多种子宫内膜相关病变之间存在一定的关系，并认为是子宫内膜组织中的“管家基因”。王春梅等[44]研究结果表明人脐带间充质干细胞可以通过上调PTEN基因表达，抑制异位子宫内膜细胞增殖，并促进其凋亡。在动物模型中，ZHANG等[45]在大鼠子宫内注射体积分数为95%乙醇建立子宫内膜损伤模型，经尾静脉注射人脐带间充质干细胞，分为1，2，3次给药，结果显示移植后第8天子宫内膜形态和胚胎着床率明显改善。此外，人脐带间充质干细胞可以减轻纤维化，降低纤维化标志物的表达，子宫内膜中细胞增殖标志物Ki-67有阳性表达，子宫内膜间质标志物波形蛋白和上皮标志物细胞角蛋白19表达明显增加，血管标志物CD31、血管内皮生长因子A和基质金属蛋白9的表达上调；第2次和第3次给予人脐带间充质干细胞后，促炎因子肿瘤坏死因子α及白细胞介素2水平均显著下调。结果表明，人脐带间充质干细胞移植可能通过抑制过度纤维化和炎症，增强子宫内膜细胞增殖和血管重塑，下调促炎症因子和上调血管因子修复受损的子宫内膜，从而提高生育能力。
2.2.2   Asherman综合征   宫腔粘连也被称为Asherman综合征，由Asherman于1948年首次报道，是由于刮宫时损伤宫颈管黏膜或子宫内膜基底层、肌层，局部创面形成而致粘连。子宫内膜层损伤常伴有瘢痕形成，导致子宫腔部分或完全阻塞，以致不孕或流产。虽然许多方法已被用来治疗严重宫腔粘连，但是因复发率较高和子宫内膜变薄，使其治疗效果有限。艾瑛等[46]研究表明，脐带间充质干细胞可有效预防术后宫腔粘连，促进子宫内膜愈合。江春燕[47]研究表明中药左归丸、脐带间充质干细胞对受损子宫内膜均有一定程度的修复作用，可以增加子宫内膜厚度、腺体个数及抑制子宫内膜纤维化的趋势，其作用机制与激活信号通路PI3K/AKT有关，经宫腔原位注射的脐带间充质干细胞在经过治疗28 d后仍有部分存在于子宫内膜中。WANG等[48]研究表明人脐带间充质干细胞负载自交联透明质酸凝胶可部分修复机械损伤引起的宫腔粘连，具有明显的双重修复作用：可靠的抗粘连性和促进子宫内膜再生。LIU等[49]研究表明，与单纯胶原支架和单纯人脐带间充质干细胞相比，胶原支架联合人脐带间充质干细胞可显著增加子宫内膜腺体数量，减少纤维化面积，可能是治疗宫腔粘连的一种新方法。曹昀[50]采用子宫内膜剥离损伤的小型香猪模型，研究胶原支架复合人脐带间充质干细胞的修复作用，结果显示，胶原支架复合人脐带间充质干细胞能够明显促进小型香猪子宫内膜、血管和腺体的修复，有利于小型香猪损伤后子宫妊娠能力的恢复。研究过程中获得“中国第一株临床使用级脐带间充质干细胞”，进行了临床小样本研究注册方案(NCT02313415)并初步探究了Asherman综合征的分子病理特征[51]，经胶原支架/人脐带间充质干细胞治疗后，宫腔粘连减少，宫腔粘连评分降低，子宫内膜厚度显著增加，月经量较治疗之前增加，月经期延长；子宫内膜活检组织的免疫组织化学检查结果显示，治疗后受试者子宫内膜组织雌激素受体α，波形蛋白，Ki67表达量增加，血管性血友病因子密度升高，结果表明，胶原支架/人脐带间充质干细胞能够明显促进重度宫腔粘连综合征患者子宫内膜再生性修复，促进血管再生，恢复内膜功能。吴林[52]研究发现冻干羊膜联合人脐带间充质干细胞治疗宫腔粘连也是可行的，这一全新的治疗方式为重度官腔粘连综合征的临床治疗带来了新的治疗选择。
2.2.3   薄型子宫内膜   子宫内膜厚度可用于预测子宫内膜容受性[53]。子宫内膜厚度临床定义为子宫肌层与子宫内膜之间的距离，可通过超声测量[54]。正常情况下，在不同的时期子宫内膜的厚度也是不一样的，月经期子宫内膜厚度1-4 mm，增生中期
4-8 mm，卵泡晚期8-14 mm，分泌期7-14 mm[55]。子宫上皮和间质细胞增殖缓慢可导致子宫内膜变薄[56]。据报道，Asherman综合征、既往宫内手术、盆腔放疗等多种病理状况是子宫内膜变薄的原因[57]。理论上，薄的子宫内膜可以通过子宫内膜间质和上皮细胞的再生得到改善，从而改善着床[58]。一些报道表明，厚度超过17 mm的子宫内膜与提高妊娠率有关[59]。由薄子宫内膜引起的不孕症，目前尚没有较好的治疗方法。目前，干细胞作为再生医学的一种新的治疗方法，尤其是对于人类子宫内膜疾病如薄子宫内膜的再生有着广泛的兴趣[60]。已有证据表明，在子宫内膜区移植不同来源干细胞对子宫内膜有影响，如减少纤维化面积，增加腺体数量，刺激血管生成，增加子宫内膜厚度，形成更好的组织结构，保护妊娠，提高怀孕率[61-62]。国内贺桑等[63]研究表明人脐带间充质干细胞可能通过诱导作用和免疫调节特性改善子宫内膜的容受性，两个移植时期对改善薄型子宫内膜均有不同程度的疗效。一项临床研究注册方案(NCT03724617)研究表明胶原支架/人脐带间充质干细胞是治疗Asherman 综合征引起的无反应性薄子宫内膜的一种很有前途和潜力的方法[64]。
近年来，人脐带间充质干细胞在子宫内膜损伤疾病中的基础和临床研究已经取得了很多成果，具体见表2，3和图4。

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[10]	闻丹丹, 李 强, 沈才齐, 纪 哲, 金培生. 外用红色诺卡氏菌细胞壁骨架提高脂肪间充质干细胞活性修复糖尿病创面[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1038-1044.
[11]	朱兵兵, 邓江华, 陈晶晶, 慕晓玲. 白细胞介素8受体可提高脐带间充质干细胞迁移和向损伤内皮的黏附[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1045-1050.
[12]	罗小玲, 张 丽, 杨茂桦, 徐 洁, 徐晓梅. 柚皮素干预人牙周膜干细胞的成骨分化能力[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1051-1056.
[13]	熊挺淋, 应梦慧, 张丽莎, 张晓刚, 杨 燕. 诱导多能干细胞分化的心肌细胞电生理特点[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1063-1067.
[14]	王新民, 刘 飞, 许 杰, 白玉玺, 吕 剑. 髓芯减压联合牙髓干细胞治疗兔早期激素性股骨头坏死[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1074-1079.
[15]	房晓磊, 冷 军, 张 晨, 刘会敏, 郭 文. 间充质干细胞不同移植途径治疗缺血性脑卒中疗效差异的系统评价[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1085-1092.

子宫内膜是一种高度再生的组织，在月经周期内会动态、周期性地生长、分化、脱落和再生。女性从青春期开始，在促性腺激素的作用下，卵泡开始发育，同时合成雌激素。随着卵泡和卵巢的变化，子宫内膜也随着发生周期性变化，为受精卵着床做准备。如果卵子排出后成功受精，就会开始妊娠过程。如果未能成功受精，黄体就会萎缩，停止分泌雌激素和孕激素，子宫内膜坏死脱落，就产生了月经。正常子宫内膜随着月经周期会自然修复，没有残留瘢痕或功能丧失，而受到损伤的子宫内膜无法正常修复，易发生纤维化、瘢痕化及粘连，导致胚胎无法在子宫内膜上着床，因此子宫内膜再生及修复至关重要。
间充质干细胞是一类起源于中胚层并具有自我更新与多向分化潜能的成体干细胞，其来源主要包括骨髓、脐带、脐血、胎盘、经血、牙髓和脂肪等。既往研究发现间充质干细胞的治疗潜力在于其能分化为多种谱系细胞，并通过免疫调节达到维持机体内环境稳定的功能，并已被证明可恢复子宫内膜功能和改善妊娠结局[1]。然而，近年研究表明，间充质干细胞并非主要通过直接分化作用参与组织修复及再生，而是通过旁分泌途径促进组织修复[2]。关于间充质干细胞迁移到靶组织后分化为受损组织细胞的争论仍然存在[3]。骨髓间充质干细胞的基础研究工作开展较早并取得了较大的进展，但骨髓来源受限，分离困难且过程痛苦，并且随着年龄增长骨髓间充质干细胞的数量和增殖分化能力呈现显著下降趋势[4]；另有研究显示从羊膜和脐带分离到的单个核细胞中间充质干细胞的含量高达80%-100%，但是从脐血中分离的单个核细胞中间充质干细胞的含量只有8%[5]。因此，人脐带凭借其取材方便、容易进行长期冷冻保存、很少涉及伦理和法律问题等优势，逐渐成为一种很有前途的间充质干细胞来源，自从MCELREAVEY等[6]成功从人脐带华通胶中分离到间充质干细胞并证实其存在多向分化潜能后，许多的研究开始集中到脐带间充质干细胞领域。一些基础实验和临床试验正在研究间充质干细胞治疗子宫内膜疾病[7-11]。
目前已经发表的类似文章主要综合论述各种干细胞在子宫内膜损伤后修复的研究进展，该文的侧重点在于论述单一种类人脐带间充质干细胞在子宫内膜损伤疾病中的应用进展，脐带凭借其取材方便、容易进行长期冷冻保存、很少涉及伦理和法律问题等优势，是一种很有前途的间充质干细胞来源。文章回顾分析了人脐带间充质干细胞治疗子宫内膜相关疾病的研究进展，进而评估其应用于临床治疗的潜力，为临床寻求新的治疗方法提供依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2020年3月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   文献发表时间为1991年1月至2020年3月。
1.1.3   检索数据库   PubMed、中国知网和万方数据库。
1.1.4   检索词   以“人脐带间充质干细胞、子宫内膜、子宫内膜异位症、宫腔粘连、薄型子宫内膜”为中文检索词；以“human umbilical cord mesenchymal stem cells，endometrium，endometriosis，
intrauterine adhesion，thin endometrium”为英文检索词。
1.1.5   检索文献类型   研究原著和综述。
1.1.6   检索策略   见图1。

1.1.7   检索文献量   中文文献33篇，英文文献309篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①文章内容与人脐带间充质干细胞生物学特性相关的文献，包括人脐带间充质干细胞的分离培养方法、人脐带间充质干细胞的鉴定、人脐带间充质干细胞的多向分化潜能、旁分泌能力及免疫调节能力；②人脐带间充质干细胞治疗子宫内膜疾病相关的文献，包括子宫内膜异位症、宫腔粘连和薄型子宫内膜等；③实验方法和数据可信，结果及结论可靠。同一领域选择近期发表或在权威杂志上发表的文章。
1.2.2   排除标准   ①重复性研究；②研究内容不相符及未正式发表的文献。
1.3   数据提取   共检索到文献342篇，其中中文文献33篇，英文文献309篇，排除与研究目的相关性差及内容重复的文献239篇，根据纳入排除标准筛选文献103篇，精读后筛选出64篇文献进行综述，中文12篇，英文60篇，见图1。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   临床上的常规方法并不能解决重症患者的子宫内膜再生问题。近年来，干细胞凭借其高度自我更新能力及多向分化潜能成为生命科学研究热点。随着干细胞技术发展，干细胞移植已成为干预许多疾病的有效手段。研究表明，干细胞具有分化为子宫内膜细胞及血管细胞的能力，还能分泌多种生物活性分子，且具有低免疫原性和免疫调节功能，对于不同子宫内膜损伤的动物模型，如薄型子宫内膜、宫腔粘连等，通过移植外源性干细胞，可促进子宫内膜的上皮、间质成分增加，具有广阔的临床应前景，但是，大多数研究应用的是小动物模型，尚缺乏大型动物模型进行有价值研究。另外，人脐带间充质干细胞在临床应用中还存在着其他一些问题：①最佳移植方法；②移植后能否在体内的微环境持续作用下，展现出定向组织的生物学特性；③传代扩增和诱导分化的不良反应是否会造成基因突变或产生其他安全隐患，在其应用到临床之前，应对患者的整体情况进行充分的评估，认识其可能的安全性问题，并尽可能避免或减少其不良反应的发生。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   目前已经发表的类似文章主要综合论述各种干细胞在子宫内膜损伤后修复的研究进展，该文的侧重点在于论述单一种类人脐带间充质干细胞在子宫内膜损伤疾病中的应用进展，脐带凭借其取材方便、容易进行长期冷冻保存、很少涉及伦理和法律问题等优势，成为一种很有前途的间充质干细胞来源，文章详细叙述人脐带间充质干细胞的生物学特性、优化培养方式，以及在子宫内膜相关疾病中的应用效果。
3.3   综述的局限性   人脐带间充质干细胞在体外是一种很好的移植候选细胞。文章仅针对人脐带间充质干细胞应用于子宫内膜损伤疾病的效果进行讨论，未能全面深入其作用机制及涉及的信号通路，具有一定局限性。
3.4   综述的重要意义   以脐带间充质干细胞为基础的治疗方法在子宫内膜损伤的治疗中取得了一些有希望的成果，以人脐带间充质干细胞为中心的再生治疗或替代治疗将为重度子宫内膜损伤带来广阔的应用前景。  
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：
子宫内膜：子宫内膜位于子宫的最内层，可分为2个亚层，即与子宫肌层相连的基底层和面向子宫腔的功能层，基底层不受体内雌、孕激素变化的影响，不会随月经周期的到来而脱落；功能层是由基底层再生而来，受体内雌、孕激素变化的调节，具有周期性增殖、分泌和脱落性变化，从而形成月经周期。
人脐带间充质干细胞：是一类具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，具有来源广泛、可塑性强、对供者无不利影响、无异体免疫排斥反应、避免伦理争议等诸多优点，表达多种间充质干细胞特异标记，具有良好的增殖和分化潜能，可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等，已成为组织工程、基因治疗等研究领域的理想种子细胞。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

人脐带间充质干细胞具有分化能力强、免疫调节作用强等特点，在细胞治疗方面受到广泛关注。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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