2.1   心肌缺血再灌注损伤中炎症损伤与间充质干细移植治疗   当前研究证实了过度的炎性反应是心肌缺血再灌注损伤的主要机制之一[2-3]，如心肌组织中大量白细胞浸润、心肌细胞水肿、大量炎性细胞因子的释放，造成心肌细胞凋亡及组织坏死。已有报道指出炎症反应是缺血性心脏疾病、体外循环术后心功能障碍和死亡的重要原因之一[4]。近年来多项研究证实，心肌缺血再灌注损伤与炎症反应密切相关，炎症反应程度直接关系着损伤心肌的恢复情况，并且在早期治疗干预炎症反应，效果会更为理想[5-7]。HONG等[8]研究中发现，在大鼠心脏缺血再灌注损伤模型中，物质P可介导骨髓间充质干细胞更有效减轻心肌缺血再灌注损伤的早期炎症反应，并且物质P可促进骨髓间充质干细胞动员归巢，有效改善了心肌缺血再灌注损伤及急性心肌梗死。
目前研究指出炎症因子及免疫细胞水平的高低直接与心脏缺血再灌注后心脏功能及心肌细胞凋亡程度相关，因此调控炎症因子及免疫细胞对减轻炎症损伤起到了非常重要的作用[9]。WANG等[10]研究发现在猪心肌缺血再灌注损伤模型中，注射间充质干细胞可通过减少白细胞介素1β、白细胞介素6、C-反应蛋白等炎症因子水平及心肌中自然杀伤细胞数量，减轻炎症损伤及炎症后期纤维化形成的微血管阻塞。近年来大量研究证实了不同源性间充质干细胞对心肌缺血再灌注损伤炎症因子及免疫细胞的作用也略有差异。KORKMAZ-IC?Z等[11]研究发现在骨髓来源间充质干细胞条件培养基中保存的供心移植后收缩功能及舒张功能明显改善，其炎症细胞因子水平下调。张泽宇等[12]研究发现脂肪间充质干细胞移植后炎症因子、中性粒细胞降低，大鼠心肌缺血再灌注后炎症损伤减轻，心肌梗死面积减小，延缓心室重构，改善心脏功能。陈士金等[13]研究发现脐带间充质干细胞可降低单核细胞趋化因子1表达，提高组织中血管内皮生长因子表达，说明其能够抑制炎症反应发生并促进损伤组织血管重建。梁贵友等[14]在人羊膜间充质干细胞移植治疗犬心肌缺血再灌注损伤研究中，发现人羊膜间充质干细胞移植可有效保护心肌细胞，改善心脏功能，降低心肌损伤特异性蛋白水平，降低血浆炎症因子白细胞介素8和肿瘤坏死因子α水平，提高血浆抗炎因子白细胞介素10水平。作者前期研究中发现，将TIPE2基因修饰的人羊膜间充质干细胞与缺血再灌注损伤的心肌细胞共培养，在免疫调节及抑制炎症方面具有更好的作用[15]，这也为后期深入研究基因修饰的间充质干细胞作用机制提供一种思路。
在间充质干细胞干预心肌缺血再灌注损伤炎症免疫反应的研究中，ZHANG等[16]研究发现，胞葬作用是缓解中性粒细胞介导的心肌缺血再灌注损伤早期免疫反应的关键。间充质干细胞输注可增强M2型巨噬细胞诱导的中性粒细胞胞葬作用，有效减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤，改善大鼠心功能。SHIN等[7]研究发现，间充质干细胞可有效减少心肌组织中免疫细胞浸润，并通过激活CD73活性增加心肌缺血再灌注损伤后心肌腺苷的有效性，通过超声心动图发现CD73活性对心肌缺血再灌注损伤后心功能保护至关重要，表明间充质干细胞介导CD73将磷酸腺苷转化为腺苷，对心肌缺血再灌注损伤具有重要的抗炎作用。这两项研究都是间充质干细胞通过减少免疫细胞减轻心肌缺血再灌注损伤，但机制却不相同，间充质干细胞增强、极化巨噬细胞诱导免疫调节作用目前也是学界研究热点，包括深入研究间充质干细胞外泌体及其基因修饰在免疫诱导、免疫耐受等方面的影响。
目前关于间充质干细胞外泌体的研究不计其数。研究发现，间充质干细胞来源外泌体miRNA-181a对小鼠心肌缺血再灌注损伤有较强的治疗作用，展示了miRNA-181a在炎症损伤方面的调控潜力[17]。不同间充质干细胞对心肌缺血再灌注损伤炎症反应的影响，见表1。




心肌缺血再灌注损伤的炎症反应对于清除坏死心肌组织是必要的，但再灌注本身却加重了心肌炎症反应，导致心肌组织血运重建后炎症反应过度激活，过度的心肌炎症则会造成心肌细胞凋亡及组织间质的纤维化，使得心室重构，并最终引发心力衰竭。因此调控心肌缺血再灌注损伤后炎症损伤，减轻心肌组织中炎症反应，是延缓心肌缺血再灌注损伤后心室重构、心功能恶化的关键因素之一[18]。上述国内外研究表明了间充质干细胞对于心肌缺血再灌注损伤炎症反应具有多重且不同的作用，在此基础上进一步拓展间充质干细胞的预处理、外泌体、基因修饰或联合药物运用。
2.2   间充质干细胞外泌体治疗心肌缺血再灌注损伤的相关研究   间充质干细胞外泌体是一类特殊的胞外囊泡，直径为30-150 nm，密度为1.09-1.18 g/mL，成分含有DNA、mRNA、miRNA、蛋白质、脂质等，因强大的信息传递潜力而备受关注，其可通过吞噬、胞膜融合、受体接触等方式，将内容物释放进其他细胞内参与调控，见图1[19]。



近年来诸多研究将间充质干细胞外泌体用于心肌梗死、心肌缺血再灌注等缺血性心脏疾病的治疗，证实了间充质干细胞外泌体具有心肌保护能力，且发现人源性间充质干细胞外泌体可缩小血栓，增强NADH、ATP水平，降低氧化应激水平，减轻炎症损伤并可增加Akt和GSK-3β的磷酸化(抗凋亡通路)，降低c-JNK的磷酸化(促凋亡通路)[20]。LIU等[21]发现间充质干细胞通过外泌体降低大鼠心肌缺血再灌注损伤氧化应激反应，并减轻组织炎症损伤及减少心肌细胞凋亡，其机制可能与通过AMPK/mTOR和Akt/mTOR途径减轻心肌细胞自噬有关。然而，外泌体只是间充质干细胞胞外囊泡的一类，在间充质干细胞胞外囊泡研究中，ZHANG等[22]发现间充质干细胞胞外囊泡可促进内皮细胞成熟，调节心肌缺血再灌注损伤循环中巨噬细胞亚群，这一功能与间充质干细胞外泌体生物功能一致，二者最终均可改善心肌缺血再灌注损伤小鼠的心功能及心肌病理组织学变化。间充质干细胞胞外囊泡中包含成分复杂，GONG等[23]研究发现间充质干细胞胞外囊泡中基质衍生因子1可抑制心肌缺血再灌注损伤后心肌细胞自噬，并促进血管内皮细胞增殖及微血管再生。除外泌体外，间充质干细胞胞外囊泡还有更多方面值得深入研究。
不同源性间充质干细胞外泌体在心肌缺血再灌注损伤中的作用机制也大不相同，见表2。
在心肌组织修复及血管再生方面，JU等[24]研究发现心脏间充质干细胞外泌体是一种新颖的无细胞方式治疗心肌缺血再灌注损伤，心脏间充质干细胞可向心肌内传递外泌体促进新生血管生成及心肌细胞增殖，并修复损伤心脏组织，有效改善心功能。而LU等[25]研究发现抑制miRNA-23可诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化，从而达到修复心肌缺血再灌注损伤的效果。
在抑制炎症及减少心肌细胞凋亡等方面，孙理华等[26]研究发现大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，间充质干细胞外泌体miRNA-21-5p组的心肌细胞凋亡显著减少，左室短轴缩短率和左心室射血分数均显著提高，并指出其机制可能与通过调节心肌细胞自噬有关。CHENG等[27]研究发现间充质干细胞外泌体miRNA-let-7b可通过caspase-3通路调控心肌细胞凋亡及自噬，在心肌内注射miRNA-let-7b可保护移植物免受心肌缺血再灌注损伤的影响，增强心室功能，并促进心肌修复。
在间充质干细胞的研究发展史中，最初是从骨髓中提取并发现间充质干细胞的，因此骨髓间充质干细胞也被认为是间充质干细胞的最好来源，并将骨髓间充质干细胞作为衡量其他源性间充质干细胞的标准[28]，而近年来骨髓间充质干细胞外泌体也引人关注。SUN等[29]研究发现骨髓间充质干细胞外泌体中miRNA-486-5p通过抑制PTEN基因表达，激活PI3K/AKT信号通路，达到抑制心肌细胞凋亡的作用。ZHOU等[30]研究发现骨髓间充质干细胞外泌体中肝癌衍生生长因子(HDGF)可通过激活蛋白激酶C减轻心肌缺血再灌注损伤，植入小鼠体内减小了心肌梗死面积及减少了心肌细胞凋亡，并改善心功能障碍。CHEN等[31]在大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，发现骨髓间充质干细胞外泌体中miRNA-125b可显著提高心肌细胞活力，降低心肌细胞凋亡率，并下调心肌组织中Bax和caspase-3凋亡因子表达，上调Bcl-2表达，并降低了白细胞介素1β、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α等炎症因子水平，并指出去乙酰化转化酶(SIRT7)是miRNA-125b可能作用靶点，miRNA-125b显著下调心肌细胞中去乙酰化转化酶。OU等[32]研究发现骨髓间充质干细胞外泌体中miRNA-150-5p可抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡，促进心肌组织修复。但目前骨髓间充质干细胞在取材、来源、伦理、供源等方面仍面临巨大挑战，哪种间充质干细胞更适合作为细胞组织工程的种子细胞及用于多种疾病的细胞治疗等问题，需要进一步更深入的研究。
近年来间充质干细胞外泌体研究是一大热点，间充质干细胞外泌体具有多种生物活性，其含有的mRNA、miRNA 以及各种抗凋亡、抑炎及促血管生成因子等，对心肌缺血再灌注损伤具有多种作用，包括心肌组织修复、促进血管再生、免疫调节及减轻炎症损伤等作用[33-35]。不同来源间充质干细胞外泌体对不同程度心肌细胞损伤的作用各不相同，但均可减轻心肌细胞损伤，其治疗效果并不亚于单纯使用间充质细胞移植治疗[36]。目前间充质干细胞外泌体还具备以下优势：①体外环境下外泌体可浓缩，因此可根据不同浓度要求输注间充质干细胞外泌体，且在间充质干细胞培养过程中可以反复提取外泌体；②目前对于间充质干细胞的基因修饰是一大热点，通过一些基因修饰过的间充质干细胞可塑造具有不同功能特点、不同作用机制的外泌体；③其较间充质干细胞更易于保存，使用更便捷；④可避免间充质干细胞移植治疗的缺陷，例如致肿瘤性、免疫原性以及人源性间充质干细胞伦理争议等缺点[37]；⑤间充质干细胞外泌体可作为一种载体，运输各种不同类型的分子至靶组织，在药物尤其大分子递送方面具有良好的前景[38]。
2.3   间充质干细胞移植修复心肌缺血再灌注损伤后心肌组织修复与血管再生的变化   不同源性(脂肪、羊水、羊膜、骨髓、脐带等)间充质干细胞在心肌缺血再灌注损伤中可起到心肌组织修复及促进血管内皮细胞增殖、迁移的作用，改善心脏功能，进而促进血管管腔形成及血管再生，并减少心肌细胞及血管内皮细胞凋亡[39-42]。MONTANARI等[43]在大鼠异位心脏移植心肌缺血再灌注损伤模型中注射骨髓间充质干细胞，可早期改善心脏功能、改善心室重构，并减少心脏内膜纤维化，促进组织修复、增强血管新生及减少心肌细胞凋亡，有效延长了移植供体的存活时间。
随着间充质干细胞研究的不断深入，对间充质干细胞进行药物预处理、联合药物或化学物使用、基因修饰等研究逐步赶超单纯使用间充质干细胞，这些方法不仅增强了间充质干细胞的作用效力，更加强了间充质干细胞的归巢效应及安全性，为今后研究带来一种全新的思路。张红玉[44]研究发现用舒芬太尼预处理的大鼠脐血间充质干细胞，对比单纯干细胞移植能够更有效地减轻大鼠心肌梗死程度及心肌细胞凋亡，保护损伤的心肌。CIUFFREDA等[45]开发了一种酶可降解的肝素聚乙二醇水凝胶(H-HG)，它能够增加间充质干细胞的滞留，并旁分泌可溶性因子，移植到心肌缺血再灌注损伤模型后心功能得到改善。LI等[46]在体外细胞研究中发现骨髓间充质干细胞条件培养基(BMSCs-CM)可以通过调节NOTChH/mTOR信号修复损伤的H9C2细胞(大鼠心肌细胞)，并且延长其存活时间。禹丽等[47]研究发现硫氧还蛋白1基因修饰骨髓间充质干细胞移植组大鼠新生血管密度及心功能均显著恢复。王燕[48]研究发现兔心肌缺血再灌注损伤模型注射Akt基因修饰羊水间充质干细胞，可修复损伤心肌、减少梗死面积、改善心脏功能等，其修复作用机制可能与减少心肌细胞凋亡、促进血管新生、Akt基因转染增强细胞耐缺氧以及旁分泌作用等有关。间充质干细胞对体内环境的适应性及其对多种疾病的潜在治疗能力有待探究。

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随着中国经济社会的发展以及人们生活方式的变化，心脏疾病发病率呈高发趋势，而心肌缺血再灌注损伤是心脏疾病、心脏外科手术中常见的病理生理过程，目前已成为影响心脏疾病整体疗效水平的重要因素之一[1]。目前学界对心肌缺血再灌注损伤的机制未完全阐明，主要认为与再灌注时氧自由基爆发、钙离子超载、炎症反应、能量代谢障碍等因素相关，从而导致心肌内膜受损、心肌细胞线粒体代谢异常，促进了心室重构、增大了心肌缺血面积，并且伴有多种炎症因子释放介导的炎症反应损伤，最终致心功能下降或进一步心肌损伤。
20世纪70年代，FRIEDENSTEIN等[2]首次发现了在部分骨髓标本贴壁细胞培养过程中能分化形成类似骨、软骨的集落，并将其称为骨髓多能间充质干细胞。近年来，随着不断深入研究，发现间充质干细胞在缺血性心脏疾病中具有抑制炎症及细胞凋亡、促进组织修复及血管再生、免疫调节等作用。心肌缺血再灌注损伤是缺血性心脏疾病及体外循环术中常见的病理过程，因此文章从间充质干细胞抑制炎症及心肌细胞凋亡、间充质干细胞外泌体作用、间充质干细胞促进组织修复及血管再生等方面出发，就5年内关于间充质干细胞治疗心肌缺血再灌注损伤的研究进展予以综述。

1.1   资料来源   第一作者于2020年12月应用计算机在PubMed数据库、万方数据库及CNKI中国期刊全文数据库检索2015年1月至2020年12月相关文献，以“mesenchymal stem cell，myocardial ischemia reperfusion injury，myocardiala，
ischemia-reperfusion injury，exosomes，inflammation，
restoration”为英文检索词，以“间充质干细胞，心肌缺血再灌注损伤，炎症，外泌体，组织修复，血管再生”为中文检索词。检索文献类型：综述性论文、研究性论文及著作等。
1.2   纳入与排除标准
1.2.1   纳入标准   根据文章题目、摘要、关键词进行初步筛选，通过文献精读、泛读后筛选出与文章相关的研究原著、综述。
1.2.2   排除标准   研究目的及内容与文章主题无关的文献；重复性研究。
1.3   数据的提取   共检索到文献109篇，英文文献65篇，中文文献44篇，排除与研究目的相关性差及内容陈旧、质量不高、重复文献，纳入48篇符合标准的文献进行综述。

当前临床应用药物治疗、介入治疗心肌缺血再灌注损伤等方面取得了巨大的进展，但心肌缺血再灌注损伤导致的心律失常、慢性心力衰竭、内膜纤维化及心肌炎症反应仍非常严重，仍需学界进一步研究。大量研究表明间充质干细胞在免疫调控、抑制细胞凋亡、抑制炎症及血管再生等多方面发挥着强大的治疗作用。在间充质干细胞对心肌缺血再灌注损伤研究历程中，早期研究目的是提高间充质干细胞移植成活率，促进其向心肌组织分化及促进血管再生是研究重点，但由于间充质干细胞研究仍不完善，许多限制条件及缺点的存在，制约了间充质干细胞的广泛研究应用。当前研究开始转向于间充质干细胞可塑性、外泌体及基质培养液等。在间充质干细胞可塑性研究方面，基因修饰直接改善了间充质干细胞的生物活性及存活率，并且部分基因修饰直接优化了间充质干细胞的功能，明显增强了间充质干细胞的治疗作用。在外泌体研究方面，目前仍有许多领域有待开拓，因其利于制造、储存、调配等优势，对组织损伤修复、免疫调控、血管再生及抑制炎症等多面极具治疗前景。值得注意的是，目前对间充质干细胞培养液研究已经成为一个新热点，诸多研究发现间充质干细胞培养液具备多种治疗作用，如组织修复、免疫调节、炎症控制及促进转化等方面，这也是一种全新的细胞替代疗法。目前间充质干细胞还需要更多临床实践，相信在现有传统经典治疗方法基础上，间充质干细胞将越来越受到广大科研工作者、临床工作者的青睐，这一全新的理想制剂，将更好地为人类健康服务，减轻心血管疾病及其并发症以及治疗过程带来的痛苦。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：#br# 间充质干细胞：来源于胚胎发育早期的中胚层，是一类异质性的细胞群体，人体几乎所有的组织都含有间充质干细胞，间充质干细胞包含早期胚胎时期及不同发育阶段的干细胞及分化后代，目前发现多种组织和器官中间充质干细胞含量丰富，如骨髓、脂肪、羊膜和胎盘等，普遍具有自我更新、组织修复、多向分化、抑制炎症及免疫调节等多种功能。#br# 心肌缺血再灌注损伤：指心肌组织在血流中断后恢复血供，不仅缺血组织或器官功能未得到有效改善，反而加重了器官或组织的功能障碍甚至造成进一步损伤。目前已知心肌缺血再灌注损伤机制包括自由基损伤、钙离子超载、能量代谢障碍以及炎症反应等。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

心脏移植已是治疗终末期心脏疾病的首选治疗方案，甚至是诸多危重患者得以生存的唯一途径。然而，心脏移植治疗中两大核心问题的仍未得到有效解决，一是移植术后免疫排斥反应及其免疫抑制剂治疗带来的不良反应；二是在手术过程中体外循环及供心再灌注造成的心肌缺血再灌注损伤。目前间充质干细胞作为干细胞移植治疗的热门细胞，关于间充质干细胞诱导心脏移植排斥反应免疫耐受的研究不计其数，并且其诸多相关研究结果引人注目。间充质干细胞移植治疗心肌缺血再灌注损伤的研究也是目前研究热点。间充质干细胞这种“双重作用”使其极具研究前景，随着对间充质干细胞的深入研究，如何摒除间充质干细胞移植治疗的不良反应，放大间充质干细胞这种“双重作用”对间充质干细胞的未来极为重要。

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