钴合金椎弓根螺钉植入修复脊柱结核重度后凸畸形：自身对照临床试验方案

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.44.018

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

腰椎结核：俗称“龟背炎”，发病率较高，为全身骨关节结核的第一位，其中绝大多数为椎体结核，椎板、棘突、关节突和横突结核极少见。该病发病率高的原因：其一，脊柱为躯干的支柱，而腰椎负荷大，在日常生活中发生劳损的机会多；其二，结核多侵犯松质骨，腰椎结核多发于成年人。

脊柱结核：占全身关节结核的首位，其中以椎体结核占大多数，附件结核现在十分罕见。椎体以松质骨为主，它的滋养动脉为终末动脉，结核杆菌容易停留在椎体部位，在整个脊柱中腰椎活动度最大，腰椎结核发生率也最高，胸椎次之，颈椎更次之。

摘要

背景：有研究表明，对脊柱结核重度后凸畸形采用前路或后路病灶内固定治疗均有良好疗效，但缺乏前瞻性、长期随访的病例对照研究的客观数据支持。

目的：观察钴合金椎弓根螺钉植入修复脊柱结核重度后凸畸形的疗效及安全性。

方法/设计：研究为前瞻性、单中心、自身对照、开放性试验方案，在中国河北省保定市，河北大学附属医院完成。纳入试验的脊柱结核重度后凸畸形患者84例均进行钴合金椎弓根螺钉植入修复的诊断治疗标准，其中胸椎结核52例实施后入路28例，前入路24例，根据Frankel法分级：C级8例、D级31例和E级13例；腰椎结核32例实施后入路16例，前入路16例，根据Frankel法分级：C级7例、D级14例和E级11例。试验的主要观察指标为植入前、植入后2年脊柱胸段Cobb角，评价胸段侧弯的角度变化；次要观察指标为植入前、植入后2年患者X射线平片或者MRI检查，评估患者内固定治疗后的椎体融合情况，植入前、植入后2年患者Frankel分级结果评价植入后脊髓损伤神经功能恢复情况；其他观察指标为影响患者疗效相关因素的多元Logistic回归分析，植入后2年患者不良反应的发生率。试验经中国河北省保定市河北大学附属医院伦理委员会批准。研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求。参与者对治疗方案和过程均知情同意，并签署知情同意书。

讨论：①此次试验试图证实钴合金椎弓根螺钉植入内固定修复脊柱结核重度后凸畸形有确切疗效；②同时分析前或后路入路哪种内固定入路方式更有利于治疗方法的选择；③为临床脊柱结核重度后凸畸形的内固定治疗提供长期随访的客观数据证据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

ORCID: 0000-0002-5610-5034(王林杰)

关键词: 骨科植入物, 脊柱植入物, 临床试验, 脊柱, 脊柱结核, 重度后凸畸形, X射线, MRI检查, Cobb角, Frankel分级, 多元Logistic回归分析, 影响因素, 不良反应, 自身对照试验

Abstract:

BACKGROUND: There is evidence that internal fixation through an anterior or posterior approach for treatment of severe kyphotic deformity in spinal tuberculosis exhibits good curative effects. However, few prospective, long-term follow-up case control studies are reported.

OBJECTIVE: To investigate the efficacy and safety of cobalt alloy pedicle screw implantation for treatment of severe kyphotic deformity in spinal tuberculosis.

METHODS/DESIGN: This is a prospective, single-center, self-control, open-label trial, which will be performed at the Affiliated Hospital of Hebei University, China. Eighty-four patients with severe kyphotic deformity in spinal tuberculosis will be included according to the diagnosis criteria. Among 52 patients with tuberculosis of the thoracic spine, 28 will undergo surgery through a posterior approach, and 24 through an anterior approach. According to the Frankel Grade classification, grade C, D and E spinal cord function will be assessed in 8, 31 and 13 patients, respectively. Surgery through a posterior and anterior approach will be respectively performed in half of 32 patients with tuberculosis of the lumbar spine. Grade C, D and E spinal cord function will be assessed in 7, 14 and 11 patients, respectively. The primary outcome measure of this study will be the Cobb angle at the thoracic spine segments before and 2 years after surgery, which will be used to evaluate the angle of the spine curvature at the thoracic segments. The secondary outcome measures will be X-ray scan or MRI findings before and 2 years after surgery, which will be used to evaluate vertebral fusion after internal fixation; and Frankel Grade before and 2 years after surgery, which will be used to evaluate recovery of spinal cord function after injury. Other outcome measures will include multiple logistic regression analysis results of the factors that influence patient's curative effects and the incidence of adverse events 2 years after surgery. The trial protocol has been approved by the Ethics Committee, Affiliated Hospital of Hebei University, China and will be performed in strict accordance with the Declaration of Helsinki, formulated by the World Medical Association. Signed informed consent regarding the trial protocol will be obtained from each participant.

DISCUSSION: This study is to validate that cobalt alloy pedicle screw implantation shows precise curative effects in the treatment of severe kyphotic deformity in spinal tuberculosis and to analyze through what approach, posterior or anterior, internal fixation will be more beneficial to surgery performance. The outcomes of this study will provide objective long-term follow-up evidence for internal fixation treatment of severe kyphotic deformity in spinal tuberculosis in the clinic.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Tuberculosis, Spinal, Kyphosis

中图分类号:

R318

侯煜，杨雯，杨帆，卜宏建，王林杰，梁志兴，孙博，申志坤. 钴合金椎弓根螺钉植入修复脊柱结核重度后凸畸形：自身对照临床试验方案[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(44): 6661-6666.

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引言

材料方法

1.1 试验设计 前瞻性、单中心、自身前后对照、开放性试验。

1.2 试验完成地点 在中国河北保定，河北大学附属医院完成。

1.3 试验设计执行流程 选取在河北大学附属医院进行治疗的脊柱结核重度后凸畸形患者84例，均进行钴合金椎弓根螺钉植入修复，随访2年。植入后随访2年，定期进行X射线或者MRI检查，观察患者内固定治疗后的椎体融合情况，观察患者植入后凸畸形矫正情况以及患者植入后脊柱功能的恢复；采用Frankel分级评价植入后脊髓损伤神经功能恢复^[21]；对影响疗效的相关因素进行分析(图1)。

1.4 受试对象

入选标准：符合如下标准者可被纳入研究：

(1)符合脊柱结核的诊断标准^[22]。

(2)经X射线或MRI检查确诊为脊柱结核；

(3)脊柱Cobb角≥ 90°的胸腰椎结核重度后凸畸形患者，伴有脊髓受压或神经功能障碍，脊柱稳定性破坏，椎旁脓肿。

(4)Frankel分级C级；

(5)年龄24-67岁；

(6)无特殊性别要求；

(7)具有完整的病历资料；

(8)所有患者植入前均接受抗结核药物治疗3周。

排除标准：符合如下条件之一者将被排除研究：

(1)全身情况较差，不耐受手术者；

(2)有其他脊柱疾病者；

(3)受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者。

1.5 基线分析 收集对象基线资料包括人口学资料和一般病史，见表1。

1.6 样本量 结合课题组以往经验，文章假设患者植入后2年脊柱胸段的Cobb角较植入前缩小45%，设β ≤ 0.1，power=90%，显著性水准双侧α =0.05，采用PASS 11.0软件计算后样本量为65例，按20%的脱落率计算，应纳入78例。但最终经入选标准和排除标准筛选后，实际纳入84例患者参加试验。

1.7 招募 试验在河北大学附属医院门诊和住院部收治患者的同时进行招募，感兴趣的患者可直接通过电话或E-mail联系项目负责人。在获得受试知情同意后，根据纳入和排除标准筛选受试。

1.8 盲法 试验为开放性试验，患者、医生及评估者均对分组及治疗方案非盲。

1.9 干预

1.9.1 确定植入位置患者术中采取俯卧位，根据患者植入前的影像学资料分析，确定椎弓根螺钉(中国山东威高骨科材料有限公司，钴合金材质，强度高，组织相容性好，螺钉长度30-50 mm，直径50-60 mm，有较可靠的椎体复位作用)的植入位置。

1.9.2 植入方法

后入路式固定：采用气管插管全身麻醉完毕，患者取俯卧位，以病变椎体为中心做后正中切口，根据椎体破坏程度及累计椎体个数决定伤口长度：充分显露双侧椎板及关节突，在病灶上下正常节段植入椎弓根螺钉，根据植入前后凸畸形情况，利用椎弓根系统的加压撑开作用，矫正脊柱后凸及部分侧弯畸形，恢复脊柱生理弯曲度。然后彻底清除死骨、脓液、干酪样坏死物及肉芽组织等，有脊髓压迫症者，减压至硬膜囊充分隆起。用自体骨或填充自体骨钛网内植物(由美国Sofamor Danek公司提供的Pyramesh钛网融合器及前路Zeplate钢板或TSRH钉棒固定系统，钛网融合器直径为25-30 mm)。紧密嵌入椎体间植骨，创面反复冲洗，按解剖层次关闭切口。

前入路式固定：采用气管插管麻醉，采取病变重侧朝上侧卧位，采用经胸腔入路，结扎胸、腰椎节段性血管，充分显露病变椎体：彻底清除死骨、脓液、干酪样坏死物及肉芽组织等，解除脊髓压迫，然后行内固定矫形及植骨融合。植骨材料为河北国家级骨库提供异体骨，组织相容性好。

1.9.3 X射线透视确定椎弓根位置后，以大量生理盐水冲洗手术区域，椎板去皮质植入异体骨，本组84例患者，有44例植入后未引流，40例植入后放置引流，采用一次性输血器剪成的引流管。自病灶周围之肌肉组织(如颈阔肌、椎旁肌或腹部肌肉内)穿出，置管1-7 d(平均3.5 d)后拔管，放置引流管1根，逐层关闭切口。植入后48 h内将引流管拔除。

植入手术后对所有患者进行四联抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)及左氧氟沙星治疗6个月。

1.9.4 Cobb角测量选择数字X射线机(北京中西远大科技有限公司)拍摄的脊柱侧凸标准前后位X射线片。两名有经验的医生用传统方法对该组X射线胶片进行Cobb角测量，共测量2次，每次间隔1周，并记录结果。在测量时，每名医生固定使用1套分度器和标记笔。由同样两名医生采用Mimics软件(美国Materialise公司)对扫描后的数字X射线片进行Cobb角测量，共测量2次，每次间隔1周，并记录结果。由于Mimics的角度测量只是两条直线间的角度，角度范围为0-90°，而Cobb角的范围是0-180°，可以采用Mimics软件中的画线角度测量功能来辅助判断，以测得正确的Cobb角。

1.10 结局指标

1.10.1 主要观察指标植入前、植入后2年脊柱胸段Cobb角：评估胸段侧弯的角度；以判断脊柱重度后凸畸形的修复情况，评价选用脊柱胸段Cobb角、颈段、胸腰段以及腰段Cobb角数据，Cobb角越大说明脊柱后凸畸形越严重^[23]。

1.10.2 次要观察指标

(1)植入前、植入后2年脊柱颈段、胸腰段以及腰段Cobb角：全面观察脊柱后凸畸形改善情况。

(2)植入前、植入后2年患者X射线平片或者MRI检查结果：观察患者内固定植入物与椎体融合情况。

(3)植入前、植入后2年患者Frankel分级：评价植入后脊髓损伤神经功能恢复情况；Frankel脊髓损伤分级(脊髓损伤严重程度的评定标准)^[21]：A：损伤平面以下深浅感觉完全消失；B：损伤平面以下深浅感觉完全消失，仅存某些骶区感觉；C：损伤平面以下仅有某些肌肉运动功能，无有用功能存在；D：损伤平面以下肌肉功能不完全，可扶拐行走；E：深浅感觉、肌肉功能及大小便功能良好，可有病理反射。

1.10.3 其他观察指标

(1)影响疗效相关因素的多元Logistic回归分析：总结的影响疗效的回归分析因素，包括抗结核药物、手术时机、手术入路方式、引流方式，进行多元Logistic回归分析。

(2)植入后2年患者不良反应发生率：以评价患者植入后的并发症发生情况。

1.11 试验主要及次要观察指标观察流程 见表2。

1.12 不良事件

(1)对患者训练期间出现的不良反应(包括椎体移位、胸腰背部肌群损伤、非特异性腰背疼痛、螺钉脱落、螺钉松动)做记录。

(2)治疗及随访过程中要详细记录严重不良反应发生的时间、类型及当时的处理方法，并在24 h内详细报知研究负责人和伦理审查委员会。

1.13 数据收集、管理、分析、开放

1.13.1 数据收集以病例报告表(Case Report Form，CRF)的形式收集数据，并经统一表格汇总。具体数据包括人口统计学信息、疾病诊断、伴随疾病情况、过敏史(药物过敏情况)和不良反应发生情况。这些资料将被研究者应用Epidata数据处理软件，以双重录入的形式转化为电子版文件。

1.13.2 数据管理只有项目负责人有权利查询数据库文件，该文件不允许再作变动。所有与本次临床试验有关的研究资料均由河北大学附属医院保存。

1.13.3 数据分析将数据库交给专业统计人员进行统计分析，并由统计分析人员写出统计分析报告，交付试验的主要研究者，写出研究报告。

数据监察委员会(IDMC)对研究数据的监督和管理贯穿临床研究整个环节，以保证研究过程的科学性、严谨性和资料真实性、完整性。

1.13.4 数据开放出版数据将公开发布于www. figshare. com。

1.14 统计学分析 统计学分析由统计分析人员应用SPSS 19.0统计软件包完成，且符合意向分析原则。计量资料符合正态分布用均值(mean)、标准差(SD)、最小值(min)、最大值(max)表示，非正态分布数据用下四分位数(q1)、中位数(median)和上四分位数(q3)表示。

患者植入前及植入后2年的Cobb角比较采用Wilcoxon配对检验，Frankel分级资料的比较采用Wilcoxon秩和检验。对影响疗效相关因素进行多元Logistic回归分析，计算回归系数，OR，95%CI。检验水准α=0.05。

1.15 审核试验实施的频率和措施 每隔3个月向伦理委员会汇报试验进展情况，同时向注册数据库更新试验进展状态。

1.16 保密原则 由2名工作人员负责抄录所需要的试验结果信息，抄录后的文档标注日期上传至指定的电脑备份，结果数据表格由研究者制作、核对并对数据库进行锁定。

锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查，任何非授权内研究者外的人员均不得接触。

所有与此次临床试验有关的研究资料均由河北大学附属医院保存。

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